藥品質(zhì)量體系檢查與評(píng)估基礎(chǔ)理論版海南

什么是？怎么查？如何評(píng)？第一頁(yè)，共76頁(yè)。

Part1藥品質(zhì)量管理體系簡(jiǎn)介什么是？01第二頁(yè)，共76頁(yè)。質(zhì)量檢驗(yàn)階段“事后把關(guān)”統(tǒng)計(jì)質(zhì)量階段“過(guò)程控制”全面質(zhì)量管理階段“生命周期控制”132反饋率100%藥品質(zhì)量管理發(fā)展達(dá)到產(chǎn)品的預(yù)期用途質(zhì)量檢驗(yàn)階段“事后把關(guān)”統(tǒng)計(jì)質(zhì)量階段“過(guò)程控制”全面質(zhì)量管理階段“生命周期控制”132反饋率100%藥品質(zhì)量管理發(fā)展第三頁(yè)，共76頁(yè)。ISO9000：-FDA2006年發(fā)布指南第四版ISO9001：2008ICHQ10質(zhì)量管理體系發(fā)展PIC/s歐盟GMP2010年修訂GMPICHQ12第四頁(yè)，共76頁(yè)。ISO9000系列質(zhì)量管理體系是結(jié)合PDCA循環(huán)與基于風(fēng)險(xiǎn)的思維建立的質(zhì)量體系架構(gòu)。ISO9001：2015增加了知識(shí)管理、變更控制、風(fēng)險(xiǎn)管理等內(nèi)容。第五頁(yè)，共76頁(yè)。FDA——2006年發(fā)布的質(zhì)量體系指南基于ISO9000系列標(biāo)準(zhǔn)的架構(gòu),編制了指南旨在與cGMP相關(guān)要求形成有效的銜接其主要內(nèi)容包括：管理職責(zé)、資源管理、生產(chǎn)運(yùn)行、過(guò)程評(píng)估等第六頁(yè)，共76頁(yè)。FDA——2006年發(fā)布的質(zhì)量體系指南（GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations）第七頁(yè)，共76頁(yè)。第八頁(yè)，共76頁(yè)。藥品GMP要求——質(zhì)量體系第九頁(yè)，共76頁(yè)。ICHQ9GMPICHQ8ICHQ10PharmaceuticalQualitySystem第十頁(yè)，共76頁(yè)。實(shí)施ICHQ10目標(biāo)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市建立并維護(hù)受控狀態(tài)促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)

010203保證產(chǎn)品工藝性能和質(zhì)量始終符合預(yù)期用途以始為終監(jiān)控體系工藝改進(jìn)在企業(yè)質(zhì)量管理體系已運(yùn)行的情況下，生產(chǎn)場(chǎng)所現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)對(duì)藥品質(zhì)量體系的有效性進(jìn)行評(píng)估第十一頁(yè)，共76頁(yè)。GMP產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品退市研究用產(chǎn)品管理責(zé)任工藝表現(xiàn)和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)糾正措施/預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)管理回顧藥品質(zhì)量管理體系要素驅(qū)動(dòng)手段知識(shí)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ10藥品質(zhì)量體系模型示意圖第十二頁(yè)，共76頁(yè)。管理承諾質(zhì)量計(jì)劃

內(nèi)部溝通外包活動(dòng)質(zhì)量體系的管理責(zé)任高層管理者掌握資源，通過(guò)其領(lǐng)導(dǎo)力和措施為質(zhì)量管理體系提供發(fā)展方向和必要的資源——是形成企業(yè)質(zhì)量文化的關(guān)鍵；管理層參與企業(yè)質(zhì)量管理體系的設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)控和維護(hù)——是形成企業(yè)質(zhì)量文化的內(nèi)生動(dòng)力。第十三頁(yè)，共76頁(yè)。第十四頁(yè)，共76頁(yè)。外包活動(dòng)的管理范圍：物料供應(yīng)商、委托合作項(xiàng)目等要求：企業(yè)質(zhì)量管理體系延伸至所有外包活動(dòng)或物料質(zhì)量的控制和回顧，并應(yīng)包含在企業(yè)職責(zé)范圍內(nèi)外包業(yè)務(wù)、供應(yīng)鏈、供應(yīng)商選擇以具有法律效力的合同或質(zhì)量保證協(xié)議的形式落實(shí)相關(guān)方職責(zé)及溝通程序監(jiān)控、回顧、審計(jì)合同承兌方表現(xiàn)，以確定并執(zhí)行必要的改進(jìn)監(jiān)控進(jìn)廠(chǎng)物料，確保來(lái)源合法，且供應(yīng)鏈經(jīng)過(guò)認(rèn)可第十五頁(yè)，共76頁(yè)。工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)確保產(chǎn)品工藝和質(zhì)量處于控制狀態(tài)利用風(fēng)險(xiǎn)管理建立控制策略必要的分析、衡量確定的參數(shù)和特性的工具持續(xù)分析在控制策略中確定的參數(shù)，評(píng)價(jià)受控狀態(tài)查找對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量有影響因素，并采取改進(jìn)或控制措施，持續(xù)改進(jìn)，從而減少和控制變異分析內(nèi)外部對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的反饋，如投訴、拒收、召回、審計(jì)增加對(duì)產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝認(rèn)識(shí)，產(chǎn)品工藝在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的改進(jìn)第十六頁(yè)，共76頁(yè)。對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的管理風(fēng)險(xiǎn)管理驅(qū)動(dòng)手段知識(shí)管理是一個(gè)系統(tǒng)化的方法檢查過(guò)程很大程度上評(píng)估企業(yè)人員對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝知識(shí)理解基礎(chǔ)上，風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量管理體系有效性的匹配性。第十七頁(yè)，共76頁(yè)。藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)——管理回顧藥品質(zhì)量體系管理回顧（歷史）評(píng)價(jià)質(zhì)量目標(biāo)完成情況對(duì)監(jiān)控體系過(guò)程的績(jī)效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估投訴、偏差、變更、CAPA等對(duì)外包活動(dòng)審計(jì)的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、趨勢(shì)分析和自檢等自我評(píng)估管理部門(mén)檢查、客戶(hù)審計(jì)等外部評(píng)估監(jiān)控影響藥品質(zhì)量體系的內(nèi)在和外在因素（當(dāng)下）可能影響藥品質(zhì)量體系的新法規(guī)，指南和質(zhì)量問(wèn)題增強(qiáng)藥品質(zhì)量體系的創(chuàng)新的內(nèi)容行業(yè)環(huán)境和目標(biāo)的改變第十八頁(yè)，共76頁(yè)。藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)——管理評(píng)審結(jié)果（未來(lái)）對(duì)藥品質(zhì)量管理體系及相關(guān)工藝的改進(jìn)資源的分配或再分配，人員的培訓(xùn)對(duì)質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)的修訂對(duì)管理評(píng)審的結(jié)果進(jìn)行充分的溝通并形成文件。藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)第十九頁(yè)，共76頁(yè)。藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系各要素用來(lái)監(jiān)控體系有效性各要素之間相互關(guān)聯(lián)，交錯(cuò)存在，通過(guò)不斷地采取糾正、預(yù)防措施，降低風(fēng)險(xiǎn)，提升管理效率。衡量質(zhì)量體系有效性的最終落腳點(diǎn)？工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的改進(jìn)質(zhì)量體系的改進(jìn)第二十頁(yè)，共76頁(yè)。質(zhì)量管理體系（QualityManagementSystem,QM）是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)。藥品質(zhì)量體系（PharmaceuticalQualitySystem，PQS）是為實(shí)現(xiàn)藥品預(yù)期用途，建立的所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)。第二十一頁(yè)，共76頁(yè)。

Part2藥品質(zhì)量體系檢查案例分析怎么查？02第二十二頁(yè)，共76頁(yè)。藥品GMP要求——質(zhì)量體系第二十三頁(yè)，共76頁(yè)。藥品GMP要求——產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)的要素01InputsX02Processf（x）03OutputsP第二十四頁(yè)，共76頁(yè)。藥品GMP要求——產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)的要素第二十五頁(yè)，共76頁(yè)。

藥品GMP要求——質(zhì)量保證的要素QualityAssurancePQR變更控制偏差管理（OOS等）投訴、召回、外審、檢查自檢、內(nèi)審CAPA第二十六頁(yè)，共76頁(yè)。企業(yè)通過(guò)匯總所有與產(chǎn)品工藝和質(zhì)量相關(guān)的數(shù)據(jù),以達(dá)到

確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠；

確認(rèn)原輔料、中間產(chǎn)品、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性；

及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)；

確定產(chǎn)品和工藝改進(jìn)的方向；

確保產(chǎn)品與其注冊(cè)信息的合規(guī)；

質(zhì)量保證的要素——PQR目的第二十七頁(yè)，共76頁(yè)。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析可以幫助企業(yè)更好的了解產(chǎn)品的質(zhì)量狀況和工藝水平為企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息促進(jìn)企業(yè)各部門(mén)信息共享、溝通、提高質(zhì)量意識(shí)有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和提高產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析便于藥監(jiān)管理部門(mén)掌握產(chǎn)品質(zhì)量狀況了解生產(chǎn)過(guò)程是否可控判斷企業(yè)的質(zhì)量管理水平

質(zhì)量保證的要素——PQR作用第二十八頁(yè)，共76頁(yè)。第二十九頁(yè)，共76頁(yè)。產(chǎn)品質(zhì)量回顧基本要求回顧范圍回顧方式回顧周期回顧內(nèi)容工作程序統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用第三十頁(yè)，共76頁(yè)?；仡櫡秶幸炎?cè)的藥品、原料藥和中間產(chǎn)品在回顧周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次，包括委托生產(chǎn)的產(chǎn)品批次、暫存和拒收的批次。生產(chǎn)于上一個(gè)回顧周期，但在上次的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告中沒(méi)有結(jié)論的所有批次。第三十一頁(yè)，共76頁(yè)?；仡櫡绞綄?duì)每個(gè)產(chǎn)品逐一進(jìn)行質(zhì)量回顧推薦使用此回顧方式。按照產(chǎn)品的劑型分類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量回顧當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量回顧不推薦使用此回顧方式，因?yàn)榇嬖谝韵聝煞矫娴膯?wèn)題：按產(chǎn)品劑型分類(lèi)回顧必須要有合理的科學(xué)依據(jù)，而科學(xué)依據(jù)是否充分合理不容易把握多個(gè)產(chǎn)品一起進(jìn)行質(zhì)量回顧，每個(gè)項(xiàng)目都分別按不同產(chǎn)品描述，容易造成內(nèi)容凌亂的印象第三十二頁(yè)，共76頁(yè)?；仡欀芷诖_定回顧周期的兩種方式按年度：如2011年1月1日－2011年12月31日。按時(shí)間段：如2010年7月31日－2011年7月30日。如每年少于3批，可適當(dāng)延長(zhǎng)回顧周期。但是，有下列情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧：法規(guī)有特殊要求，例如中國(guó)GMP2010穩(wěn)定性失敗嚴(yán)重的客戶(hù)投訴等回顧周期的采用方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定若企業(yè)采用時(shí)間段方式，具體各產(chǎn)品的回顧周期需在產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度計(jì)劃中明確規(guī)定第三十三頁(yè)，共76頁(yè)。第三十四頁(yè)，共76頁(yè)。QA負(fù)責(zé)制定年度回顧計(jì)劃，并分配任務(wù)至相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人，并規(guī)定時(shí)限制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計(jì)劃各部門(mén)負(fù)責(zé)人在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成數(shù)據(jù)匯總，并交給QA各部門(mén)數(shù)據(jù)匯總QA對(duì)年度數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，必要時(shí)邀請(qǐng)相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人共同進(jìn)行趨勢(shì)分析統(tǒng)計(jì)工具QA同相關(guān)部門(mén)共同對(duì)產(chǎn)品年度回顧結(jié)論結(jié)果進(jìn)行討論，并形成最終總結(jié)報(bào)告形成報(bào)告針對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和不良趨勢(shì)制定相關(guān)改進(jìn)和預(yù)防行動(dòng)計(jì)劃改進(jìn)和預(yù)防性計(jì)劃各部門(mén)負(fù)責(zé)人對(duì)報(bào)告進(jìn)行審閱批準(zhǔn)，質(zhì)量負(fù)責(zé)人、受權(quán)人審批報(bào)告審批分發(fā)相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人共同對(duì)指定的CAPA措施及其有效性進(jìn)行追蹤改進(jìn)和預(yù)防措施追蹤第三十五頁(yè)，共76頁(yè)。統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用原因：標(biāo)志質(zhì)量屬性的特征值在不同批次之間不會(huì)絕對(duì)相同，具有一定的波動(dòng)性，而且這種波動(dòng)性具有一定的規(guī)律性。目的：通過(guò)運(yùn)用質(zhì)量管理統(tǒng)計(jì)技術(shù)和方法，識(shí)別出異常波動(dòng)并確定引起這種異常波動(dòng)的原因，從而能采取有針對(duì)性的措施，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的目的正常波動(dòng)是由隨機(jī)原因引起的產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)。如原輔料的微小差異、機(jī)器設(shè)備的輕微震動(dòng)、溫度、濕度的微小變化等。異常波動(dòng)是由系統(tǒng)原因引起的質(zhì)量波動(dòng)。如原輔料質(zhì)量、機(jī)器設(shè)備運(yùn)行參數(shù)不在驗(yàn)證控制范圍內(nèi)、操作人員違反操作規(guī)程等。統(tǒng)計(jì)推斷的觀(guān)點(diǎn)就是要從檢查樣本質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)特征來(lái)推斷總體質(zhì)量統(tǒng)計(jì)特征。從抽取樣品的測(cè)試結(jié)果反映該批產(chǎn)品質(zhì)量第三十六頁(yè)，共76頁(yè)。統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用第三十七頁(yè)，共76頁(yè)。平均值：標(biāo)準(zhǔn)偏差：3倍標(biāo)準(zhǔn)差上／下限:(UCL-LCL)通常用來(lái)作為糾偏限2倍標(biāo)準(zhǔn)差上／下限:通常用來(lái)作為警戒限±σ68.2%±2σ95.4%±3σ99.7%σ=第三十八頁(yè)，共76頁(yè)。過(guò)程穩(wěn)定性——過(guò)程控制圖X+3σUCLX-3σLCLX-3σLCL第三十九頁(yè)，共76頁(yè)。過(guò)程穩(wěn)定性——識(shí)別過(guò)程控制圖中的異常波動(dòng)異常值震蕩趨勢(shì)偏移40第四十頁(yè)，共76頁(yè)。過(guò)程穩(wěn)定性——識(shí)別過(guò)程控制圖中的異常波動(dòng)過(guò)程穩(wěn)定波動(dòng)不穩(wěn)定,平均值穩(wěn)定波動(dòng)穩(wěn)定,平均值不穩(wěn)定波動(dòng)不穩(wěn)定,平均值不穩(wěn)定第四十一頁(yè)，共76頁(yè)。過(guò)程能力目標(biāo)值目標(biāo)值過(guò)程能力指數(shù)Cp過(guò)程能力指數(shù)CpkCp=2T/6σ表示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍與正態(tài)分布的關(guān)系Cp值越高，說(shuō)明產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍距離平均值越遠(yuǎn)，不合格比例越低Cpk=Min[（上限T-X）/3σ或（X-下限T）/3σ當(dāng)過(guò)程平均值與目標(biāo)值不完全相同時(shí)，產(chǎn)品不合格比例主要由偏向一側(cè)的限度值與平均值的距離所決定第四十二頁(yè)，共76頁(yè)。-TT過(guò)程能力非常好過(guò)程能力差LCLUCL出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的可能性非常高43過(guò)程能力過(guò)程能力分析反映過(guò)程是否有能力滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn)限度要求，也就是過(guò)程數(shù)據(jù)的分布與標(biāo)準(zhǔn)范圍的寬度比較。出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的可能性非常低-TT出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的可能性非常高第四十三頁(yè)，共76頁(yè)。CpkLCLUCLCpk44第四十四頁(yè)，共76頁(yè)。過(guò)程穩(wěn)定但不是好的過(guò)程過(guò)程是沒(méi)有能力的，因?yàn)槟繕?biāo)值偶爾才能達(dá)到。第四十五頁(yè)，共76頁(yè)。檢查的關(guān)注點(diǎn)

檢查產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的操作規(guī)程確認(rèn)其要求是否符合法規(guī)要求;確認(rèn)是否有清晰的流程；確認(rèn)各部門(mén)在PQR報(bào)告中的責(zé)任是否明確。檢查年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計(jì)劃確認(rèn)所有產(chǎn)品均在產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍內(nèi)。若企業(yè)按產(chǎn)品的劑型分類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量回顧，確認(rèn)分類(lèi)的科學(xué)依據(jù)合理。46第四十六頁(yè)，共76頁(yè)。檢查一個(gè)產(chǎn)品近2-3年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告確認(rèn)法規(guī)規(guī)定的相關(guān)內(nèi)容，著重于：否決批次、返工和重新加工批次、所有超標(biāo)結(jié)果批次及其偏差或調(diào)查關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性考察所有重大偏差、變更所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查與注冊(cè)信息的合規(guī)性評(píng)估和結(jié)論確認(rèn)報(bào)告符合企業(yè)操作規(guī)程的要求。確認(rèn)報(bào)告內(nèi)容與偏差管理、變更控制、投訴、召回等信息的符合性47第四十七頁(yè)，共76頁(yè)。案例背景某品種的產(chǎn)品年度回顧中對(duì)某個(gè)指標(biāo)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，發(fā)現(xiàn)有兩批次在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)（36個(gè)月）出現(xiàn)超標(biāo)情況。回顧發(fā)現(xiàn)這兩批產(chǎn)品在12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)已經(jīng)表現(xiàn)為超趨勢(shì)（OOT）48產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析第四十八頁(yè)，共76頁(yè)。持續(xù)穩(wěn)定性考察批次有限，數(shù)據(jù)較少，公司對(duì)留樣產(chǎn)品進(jìn)行了檢測(cè)，并按照留樣時(shí)間進(jìn)行了趨勢(shì)分析（天數(shù)-雜質(zhì)），見(jiàn)下圖。識(shí)別出了在12個(gè)月就有異常趨勢(shì)的產(chǎn)品批次點(diǎn)。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析第四十九頁(yè)，共76頁(yè)。通過(guò)對(duì)這些批次生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行調(diào)查和差異分析，發(fā)現(xiàn)了這些批次都使用了同一個(gè)廠(chǎng)家的活性炭，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)與金屬離子催化降解有關(guān)，對(duì)該廠(chǎng)家活性炭進(jìn)行ICP-MS分析，發(fā)現(xiàn)含有鋅離子，進(jìn)一步供應(yīng)商審計(jì)發(fā)現(xiàn)該廠(chǎng)家使用的活性炭生產(chǎn)工藝為化學(xué)法，在生產(chǎn)過(guò)程中添加氯化鋅作為活化劑，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有針對(duì)鋅離子等進(jìn)行控制。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析第五十頁(yè)，共76頁(yè)。企業(yè)應(yīng)充分運(yùn)用產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，充分理解產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間，從技術(shù)轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程控制中不斷完善增加產(chǎn)品知識(shí)，發(fā)現(xiàn)并識(shí)別異常波動(dòng)，平衡風(fēng)險(xiǎn)與利益，采取必要的糾正預(yù)防措施，保證產(chǎn)品安全、有效、可控、一致。檢查員利用產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)分析，了解放行產(chǎn)品質(zhì)量，了解產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)要素設(shè)計(jì)、維護(hù)，質(zhì)量保證要素運(yùn)行情況。在企業(yè)誠(chéng)實(shí)守信的基礎(chǔ)上，檢查員與企業(yè)間建立良好的溝通，鼓勵(lì)主動(dòng)反饋、糾正、采取預(yù)防措施的行為，利用科學(xué)手段實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)提升。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析第五十一頁(yè)，共76頁(yè)。變更控制案例分析變更控制過(guò)程中包含偏差調(diào)查分析內(nèi)容第五十二頁(yè)，共76頁(yè)。變更控制案例分析案例背景：某口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)計(jì)劃將膠囊產(chǎn)品A由生產(chǎn)一車(chē)間變更至生產(chǎn)二車(chē)間，并計(jì)劃進(jìn)行工藝驗(yàn)證。企業(yè)按照變更控制要求申請(qǐng)膠囊產(chǎn)品A生產(chǎn)車(chē)間變更，并在工藝驗(yàn)證前對(duì)在新車(chē)間和新設(shè)備上先試制一批。膠囊A生產(chǎn)工藝為：原輔料稱(chēng)量、配制粘合劑、制粒、整粒、干燥、總混、膠囊充填。原輔料供應(yīng)商未變更；制粒生產(chǎn)設(shè)備由槽式混合和搖擺制粒機(jī)變更為高剪切制粒機(jī)。試制批的檢驗(yàn)結(jié)果顯示：性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量、裝量差異均符合成品標(biāo)準(zhǔn)，但溶出度不合格。第五十三頁(yè)，共76頁(yè)。調(diào)查分析溶出度測(cè)定方法：中國(guó)藥典方法：醋酸鹽緩沖溶液（pH5.0）900ml，轉(zhuǎn)速為50rpm，漿法，溫度37±0.5℃，取樣時(shí)間為30min。溶出度結(jié)果：不合格產(chǎn)品處方：變更控制案例分析第五十四頁(yè)，共76頁(yè)。調(diào)查分析：針對(duì)溶出結(jié)果不合格，企業(yè)對(duì)生產(chǎn)二車(chē)間、設(shè)備、工藝、檢驗(yàn)和原輔料等進(jìn)行了分析變更控制案例分析第五十五頁(yè)，共76頁(yè)。變更控制案例分析第五十六頁(yè)，共76頁(yè)。原因分析：原制粒方式（槽式混合+搖擺制粒）變?yōu)楦呒羟兄屏＃洳僮髟聿煌?。設(shè)備原理變更后，顆粒的密度增加（孔隙率減?。?，高剪切制粒顆粒較硬，溶出速率減小。原制粒方式（搖擺制粒機(jī)）制出的顆粒松軟。變更控制案例分析第五十七頁(yè)，共76頁(yè)。采取措施：通過(guò)改變高剪切制粒的工藝參數(shù)（降低攪拌速度和切刀速度）制備出的顆粒，溶出度略有提升，但依然不合格API在水中及pH1-7的水溶液中溶解度小，通過(guò)減小API粒徑，增大其表面積幫助溶出增加，于是企業(yè)對(duì)API粒度對(duì)成品溶出度影響進(jìn)行了研究對(duì)API進(jìn)行了氣流粉碎，并測(cè)量了氣流粉碎前后的粒徑企業(yè)內(nèi)部無(wú)氣流粉碎設(shè)備，由原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行加工變更控制案例分析第五十八頁(yè)，共76頁(yè)。包括但不限于以下內(nèi)容：企業(yè)變更控制規(guī)程內(nèi)容是否符合法規(guī)要求變更分類(lèi)是否合理變更過(guò)程研究資料是否納入變更檔案變更效果是否進(jìn)行確認(rèn)變更控制、偏差調(diào)查記錄以及相關(guān)附帶生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄的準(zhǔn)確、可追溯性變更控制案例分析第五十九頁(yè)，共76頁(yè)。變更控制案例分析包括但不限于以下內(nèi)容：粉碎操作對(duì)原料質(zhì)量影響的研究原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)、設(shè)定原料藥粉碎后對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝參數(shù)控制帶來(lái)影響評(píng)估外包合作質(zhì)量保證協(xié)議相互職責(zé)對(duì)外包企業(yè)的評(píng)估、審計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察第六十頁(yè)，共76頁(yè)。該案例為變更控制、偏差調(diào)查在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中的應(yīng)用

在制劑研發(fā)時(shí)，產(chǎn)品處方工藝設(shè)計(jì)階段并未考慮難溶性原料的粒徑、晶型等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，未建立API的粒徑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)階段上市的產(chǎn)品，受行業(yè)認(rèn)識(shí)、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)等要求的局限，產(chǎn)品研發(fā)未能為產(chǎn)品轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生產(chǎn)提供明確的設(shè)計(jì)空間。加之不同階段品種權(quán)限轉(zhuǎn)移等交接不全原因，導(dǎo)致產(chǎn)品研發(fā)階段知識(shí)管理缺失，或尚未建立，為檢查及企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)增加了難度。分組討論案例2第六十一頁(yè)，共76頁(yè)。變更控制的檢查方式及思路

檢查過(guò)程中了解企業(yè)對(duì)產(chǎn)品知識(shí)理解和管理情況。通過(guò)企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量等技術(shù)人員溝通，了解企業(yè)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵工藝屬性、質(zhì)量屬性的理解程度；尤其可對(duì)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中企業(yè)所做的變更研究信息進(jìn)行關(guān)注，有利于更準(zhǔn)確了解變更帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。GMP附錄，確認(rèn)和驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證:第二十條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新變更控制案例分析第六十二頁(yè)，共76頁(yè)。

Part3藥品質(zhì)量體系評(píng)估（GMP）0363第六十三頁(yè)，共76頁(yè)。第六十四頁(yè)，共76頁(yè)。

案例背景：

假設(shè)你做為一名檢查員去某注射劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。在對(duì)質(zhì)量控制部分檢查時(shí)重點(diǎn)對(duì)注射劑A成品檢驗(yàn)情況進(jìn)行了檢查。

已知注射劑A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下：

有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)采用高效液相色譜法測(cè)定，雜質(zhì)I校正峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.5倍（0.3%），雜質(zhì)II的校正峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.2%），雜質(zhì)III的校正峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.2%），其他單個(gè)雜質(zhì)校正峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），雜質(zhì)總量不得過(guò)1.0%。供試品溶液中主峰面積小于0.05倍的峰忽略不計(jì)。各雜質(zhì)峰的相對(duì)保留時(shí)間和校正因子見(jiàn)下表：藥品質(zhì)量體系評(píng)估第六十五頁(yè)，共76頁(yè)。檢查員在檢查實(shí)驗(yàn)室記錄時(shí)發(fā)現(xiàn)20170803批注射劑A成品（已放行銷(xiāo)售產(chǎn)品）有關(guān)物質(zhì)中單雜計(jì)算、判定有誤，檢驗(yàn)員誤將雜質(zhì)II當(dāng)作雜質(zhì)I進(jìn)行計(jì)算和判定（校正因子和判定標(biāo)準(zhǔn)均用錯(cuò)）。藥品質(zhì)量體系評(píng)估第六十六頁(yè)，共76頁(yè)。檢查中發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)場(chǎng)如何開(kāi)展后續(xù)檢查？缺陷等級(jí)判定？報(bào)告中對(duì)此缺陷應(yīng)如何表述？

藥品質(zhì)量體系評(píng)估第六十七頁(yè)，共76頁(yè)。檢查思路要點(diǎn)：對(duì)該批產(chǎn)品質(zhì)量是否產(chǎn)生影響？其他批次情況？其他產(chǎn)品是否有類(lèi)似情況？（實(shí)質(zhì)性的影響）確認(rèn)此事件為偶發(fā)還是多發(fā)？（批、人）產(chǎn)生問(wèn)題的原因？人員培訓(xùn)？產(chǎn)品放行前審核運(yùn)行？質(zhì)量體系運(yùn)行？分組討論案例1第六十八頁(yè)，共76頁(yè)。判定為嚴(yán)重缺陷的情形：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有實(shí)質(zhì)性影響；（不合格產(chǎn)品被放行）此事件并非偶發(fā)，其他多名人員也存在類(lèi)似情況；（未影響放行結(jié)論）此事件并非偶發(fā)，其他產(chǎn)品存在類(lèi)似問(wèn)題；（未影響放行結(jié)論）判定為主要缺陷的情形（對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的情況下）該產(chǎn)品多批次檢驗(yàn)記錄存在類(lèi)似問(wèn)題，產(chǎn)品放行審核環(huán)節(jié)職責(zé)不清或存在漏洞，導(dǎo)致審核放行存在較高風(fēng)險(xiǎn)人員培訓(xùn)效果評(píng)估存在欠缺判定為一般缺陷的情形對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量未產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響，偶發(fā)現(xiàn)象，檢驗(yàn)人員個(gè)人工作不認(rèn)真分組討論案例