藥物化學(xué)抗寄生蟲(chóng)藥

概述★寄生蟲(chóng)病是動(dòng)物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見(jiàn)病★抗寄生蟲(chóng)藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲(chóng),在防治疾病的綜合治理措置中必不可少★常見(jiàn)寄生蟲(chóng):腸蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)、阿米巴、滴蟲(chóng)等,其中血吸蟲(chóng)病、瘧疾、鉤蟲(chóng)病最常見(jiàn)★理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲(chóng),又對(duì)宿主體作用小,安全

第一頁(yè)，共32頁(yè)?？寡庲?qū)腸蟲(chóng)藥抗瘧原蟲(chóng)藥分類(lèi)第二頁(yè)，共32頁(yè)?！锍Ｒ?jiàn)腸道寄生蟲(chóng)：蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、滌蟲(chóng)及鞭蟲(chóng)★作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲(chóng)的神經(jīng)肌肉,使蟲(chóng)體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外★理想的驅(qū)腸蟲(chóng)藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對(duì)腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲(chóng)藥第三頁(yè)，共32頁(yè)。

咪唑類(lèi)——左旋咪唑、阿苯達(dá)唑哌嗪類(lèi)——枸櫞酸哌嗪萜類(lèi)——川柬素嘧啶類(lèi)——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類(lèi)第四頁(yè)，共32頁(yè)。單環(huán)編號(hào)(含2個(gè)雜原子):O-S-NH-N順序稠雜環(huán):

母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S順序含多雜原子---雜原子種類(lèi)多稠邊編號(hào):母環(huán)各邊以a、b、c標(biāo)記取代環(huán)各邊以1、2、3、4標(biāo)記命名：取代環(huán)名稱(chēng)并[數(shù)字-字母]母環(huán)名稱(chēng)雜環(huán)命名規(guī)則第五頁(yè)，共32頁(yè)。取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大順序相返，數(shù)字由大到小舉例第六頁(yè)，共32頁(yè)。鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)第七頁(yè)，共32頁(yè)。阿苯達(dá)唑名稱(chēng)N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)第八頁(yè)，共32頁(yè)。二、抗血吸蟲(chóng)病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類(lèi)健康的重要疾病血吸蟲(chóng)分為曼氏、埃及、日本血吸蟲(chóng)，中國(guó)多見(jiàn)后者。第九頁(yè)，共32頁(yè)。血吸蟲(chóng)的成蟲(chóng)寄生在人體門(mén)靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進(jìn)入水中人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲(chóng)疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑第十頁(yè)，共32頁(yè)。銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；后開(kāi)發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒(méi)石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國(guó)合成的呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲(chóng)病德國(guó)研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)日本血吸蟲(chóng)作用最強(qiáng)（二）分類(lèi)：第十一頁(yè)，共32頁(yè)。呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)第十二頁(yè)，共32頁(yè)。4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名第十三頁(yè)，共32頁(yè)。3.名稱(chēng)2-環(huán)己烷甲?；鶜?4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮第十四頁(yè)，共32頁(yè)。4.合成1、Reissert反應(yīng)反應(yīng)歷程

親電1,2加成第十五頁(yè)，共32頁(yè)。還原、重排反應(yīng)一步三反應(yīng)：一個(gè)雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2第十六頁(yè)，共32頁(yè)。發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng),R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解第十七頁(yè)，共32頁(yè)。為什么Reissert反應(yīng)用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應(yīng),后者的親電性差第六步:酰化反應(yīng)第十八頁(yè)，共32頁(yè)。三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲(chóng)傳播開(kāi)的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹(shù)皮中提取的奎寧,其產(chǎn)于美洲,其的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了抗瘧藥的化學(xué)研究.第十九頁(yè)，共32頁(yè)。喹啉類(lèi)：奎寧(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素類(lèi)：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類(lèi)：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類(lèi)按結(jié)構(gòu)分類(lèi)第二十頁(yè)，共32頁(yè)。（二）喹啉類(lèi)抗瘧藥物4-喹啉甲醇類(lèi)：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類(lèi)：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類(lèi)：伯氨喹(Primaquine)喹啉類(lèi)抗瘧藥物歷史悠久,種類(lèi)較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為第二十一頁(yè)，共32頁(yè)。新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧第二十二頁(yè)，共32頁(yè)。

★以氯喹為先導(dǎo)物,保留7-氯喹啉部分,改造發(fā)現(xiàn)咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343

具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥★因瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)所需葉酸靠自身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶設(shè)計(jì)合成的一類(lèi)阻斷瘧原蟲(chóng)合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)第二十三頁(yè)，共32頁(yè)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國(guó)自創(chuàng)藥P3421971年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開(kāi)辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,并簡(jiǎn)化C-4位喹核堿環(huán)開(kāi)發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認(rèn)為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥P342第二十四頁(yè)，共32頁(yè)。(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學(xué)活性，左旋體活性強(qiáng)

3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性＞喹啉的臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)第二十五頁(yè)，共32頁(yè)。3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱(chēng)無(wú)味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹(shù)皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)第二十六頁(yè)，共32頁(yè)。

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)第二十七頁(yè)，共32頁(yè)。結(jié)構(gòu)三個(gè)堿性中心，a、b、c。堿性：a＞c＞b臨床用H3PO4對(duì)三日瘧原蟲(chóng)效果好(五)磷酸氯喹

化學(xué)名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸鹽第二十八頁(yè)，共32頁(yè)。開(kāi)發(fā)：青蒿素(Artemisinin)是我國(guó)科學(xué)家1971年發(fā)現(xiàn)來(lái)源：從菊科植物黃花蒿中分離提取得到結(jié)構(gòu)：具有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥作用：對(duì)瘧原蟲(chóng)有高度的殺滅作用對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲(chóng)引起的感染同具高效是目前治療各種抗瘧藥中起效最快的一種缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短（六）青蒿素類(lèi)抗瘧藥物1.青蒿素結(jié)構(gòu)O第二十九頁(yè)，共32頁(yè)。青蒿素結(jié)構(gòu)改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O還原成-OH:二氫青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚

-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,鈉鹽粉針,為前藥第三十頁(yè)，共32頁(yè)。雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其構(gòu)型均為β-構(gòu)型。Artemether與Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無(wú)交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲(chóng)株的作用比Artemisinin高。為解決Artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯稱(chēng)為青蒿琥酯(Artesunat)，為β-構(gòu)型，作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫