藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

概述腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones):是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物第一頁(yè)，共34頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外第二頁(yè)，共34頁(yè)。下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素第三頁(yè)，共34頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系18第四頁(yè)，共34頁(yè)。1.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點(diǎn)2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第五頁(yè)，共34頁(yè)。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid氫化可的松、曲安西龍、地塞米松【藥理作用】廣泛而復(fù)雜生理劑量影響正常物質(zhì)代謝超生理劑量影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用第六頁(yè)，共34頁(yè)。短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長(zhǎng)效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強(qiáng)）臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物第七頁(yè)，共34頁(yè)?！舅幚碜饔谩?/p>

1、對(duì)物質(zhì)代謝的影響（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質(zhì)代謝促分解，抑合成，負(fù)氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成（4）水和電解質(zhì)代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝第八頁(yè)，共34頁(yè)。脂肪重新分布，形成向心性肥胖第九頁(yè)，共34頁(yè)。2、允許作用定義：對(duì)組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激第十頁(yè)，共34頁(yè)。藥理作用3、抗炎作用：強(qiáng)大特點(diǎn)：1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合第十一頁(yè)，共34頁(yè)?？寡鬃饔脵C(jī)制基因效應(yīng)

GC+胞漿內(nèi)GR固醇類-受體復(fù)合物細(xì)胞核復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(＋GRE)或負(fù)性GRE（-GRE）

基因轉(zhuǎn)錄mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少第十二頁(yè)，共34頁(yè)。

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1細(xì)胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥第十三頁(yè)，共34頁(yè)。抗炎機(jī)制1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá)第十四頁(yè)，共34頁(yè)。2.對(duì)細(xì)胞因子的作用①抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達(dá)③影響效應(yīng)的發(fā)揮3.對(duì)炎性細(xì)胞凋亡的影響第十五頁(yè)，共34頁(yè)。4.免疫抑制和抗過敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用

對(duì)免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì)第十六頁(yè)，共34頁(yè)。①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴(kuò)張痙攣血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克第十七頁(yè)，共34頁(yè)。6、其他作用1.退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體內(nèi)致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放2.血液與造血系統(tǒng)①紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞②淋巴細(xì)胞第十八頁(yè)，共34頁(yè)。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4.骨骼骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞活力減少骨中膠原蛋白含合成第十九頁(yè)，共34頁(yè)。1.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合10%＋白蛋白結(jié)合肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長(zhǎng)【體內(nèi)過程】第二十頁(yè)，共34頁(yè)。1.嚴(yán)重感染或炎癥A.嚴(yán)重急性感染有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用B.防止某些炎癥后遺癥早期應(yīng)用小劑量【臨床應(yīng)用】第二十一頁(yè)，共34頁(yè)。2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用第二十二頁(yè)，共34頁(yè)。3.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量臨床應(yīng)用第二十三頁(yè)，共34頁(yè)。4.血液病急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等5.局部應(yīng)用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松臨床應(yīng)用第二十四頁(yè)，共34頁(yè)。6.替代療法：小劑量急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后第二十五頁(yè)，共34頁(yè)。1.大劑量沖擊療法

用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長(zhǎng)期療法

結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程6－12個(gè)月用法與療程第二十六頁(yè)，共34頁(yè)。用法與療程

3.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d第二十七頁(yè)，共34頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征

脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用（3）誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥第二十八頁(yè)，共34頁(yè)。（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長(zhǎng)發(fā)育等

促Pr分解，抑合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常

不良反應(yīng)第二十九頁(yè)，共34頁(yè)。2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象機(jī)制：長(zhǎng)期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天第三十頁(yè)，共34頁(yè)。輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)第三十一頁(yè)，共34頁(yè)。禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病孕婦等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量第三十二頁(yè)，共34頁(yè)。GS藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣第三十三頁(yè)，共34頁(yè)。GS藥理作用與不良反應(yīng)物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗