抗癲癎藥物的合理應(yīng)用

抗癲癎藥物的合理應(yīng)用第1頁(yè)/共47頁(yè)一、概念抗癲癎藥物治療的目的達(dá)到最大限度地控制發(fā)作、不良反應(yīng)最小和同時(shí)獲得最理想的生活質(zhì)量?？拱d癎藥物治療成功的關(guān)鍵醫(yī)生應(yīng)當(dāng)合理用藥?；純杭捌浼议L(zhǎng)的密切配合。重視合理安排癲癎患兒的日常生活與學(xué)習(xí)，注意心里健康問(wèn)題。第2頁(yè)/共47頁(yè)二、治療時(shí)機(jī)的選擇

癲癎一旦確診，除發(fā)作甚少如每年發(fā)作一次或數(shù)年發(fā)作一次外，均應(yīng)及時(shí)用抗癲癎藥物控制發(fā)作。第3頁(yè)/共47頁(yè)

1、首次發(fā)作開(kāi)始治療的指針主要包括：發(fā)病年齡小，于嬰兒起病，尤其伴神經(jīng)系統(tǒng)殘疾者，如腦癱、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。患各種先天性遺傳代謝疾病或神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，如苯丙酮尿癥、結(jié)節(jié)性硬化癥等。首次發(fā)作呈驚厥持續(xù)狀態(tài)或成簇狀發(fā)作者。第4頁(yè)/共47頁(yè)某些癲癎綜合癥，如大田原綜合癥、west綜合癥、Lennox-Gastaut綜合癥、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作等。在睡眠中出現(xiàn)的發(fā)作。伴頭顱CT/MRI等神經(jīng)影像學(xué)異常，尤其是局灶性異常者。腦電圖明顯異常，如背景活動(dòng)異常、頻繁出現(xiàn)癎樣放電。第5頁(yè)/共47頁(yè)

首次出現(xiàn)發(fā)作伴以上一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患兒，以后反復(fù)發(fā)作的可能性極大，應(yīng)當(dāng)盡早給予抗癲癎藥物治療。第6頁(yè)/共47頁(yè)2、病因如可以確定癲癎的病因?yàn)槿砥渌到y(tǒng)疾病，而且原發(fā)病可以治療，首先應(yīng)積極治療原發(fā)病，可不用抗癲癎藥。但有些發(fā)作的病因雖然明確但難以治療，仍需用抗癲癎藥控制發(fā)作，如先天代謝性疾病，線粒體腦病。第7頁(yè)/共47頁(yè)

大腦本身病變引起的發(fā)作應(yīng)考慮其危險(xiǎn)性，如代謝中毒性腦病等，可在急性期短期應(yīng)用抗癲癎藥。腦損傷后癲癎應(yīng)正規(guī)應(yīng)用抗癲癎藥治療。兒童良性癲癎是否抗癲癎藥物也存在爭(zhēng)議，也應(yīng)視發(fā)作頻率、白天是否有發(fā)作以及家長(zhǎng)的意愿而定。第8頁(yè)/共47頁(yè)3、誘因誘因明確的發(fā)作，如誘因可以去除，完全可以不用抗癲癎藥，如電視或游戲機(jī)誘發(fā)的發(fā)作，熱水性癲癎以及睡眠少引起的發(fā)作等。但有誘因雖然明確而不能去除仍應(yīng)正規(guī)用抗癲癎藥治療，如月經(jīng)期癲癎及睡眠中發(fā)作。無(wú)誘因的一次以上發(fā)作，或雖然首次發(fā)作，但腦電圖有明確癲癎樣發(fā)放者仍應(yīng)正規(guī)藥物治療。第9頁(yè)/共47頁(yè)4、發(fā)作頻率如發(fā)作間期隔在一年以上，即發(fā)作頻率不到一年一次，應(yīng)權(quán)衡少數(shù)發(fā)作與抗癲癎藥物兩者對(duì)病人不利影響的大小。第10頁(yè)/共47頁(yè)5、復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)了解不同發(fā)作類型，不同病因復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，對(duì)估計(jì)預(yù)后制定治療計(jì)劃有意義。首次發(fā)作的原發(fā)性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，腦電圖有癲癎樣發(fā)放者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)為60％，腦電圖癲癎樣發(fā)放是廣泛的還是局限的并無(wú)差別。第11頁(yè)/共47頁(yè)無(wú)誘因的發(fā)作及發(fā)作間腦電圖正常者，首次發(fā)作后3年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)為30－60％，多數(shù)在1年內(nèi)。無(wú)癲癎發(fā)作的學(xué)齡兒童，2－3％有限局性或廣泛性棘波，其發(fā)作的危險(xiǎn)僅為10％，不需用抗癲癎藥。治療可減少?gòu)?fù)發(fā)的危險(xiǎn)，治療組24月復(fù)發(fā)危險(xiǎn)為25％；未治療組為51％。第12頁(yè)/共47頁(yè)睡眠與癲癎復(fù)發(fā)的關(guān)系多年來(lái)受到重視，不少臨床觀察發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作出現(xiàn)在睡眠狀態(tài)者，以后的復(fù)發(fā)率要高于日間發(fā)作者。第13頁(yè)/共47頁(yè)三、抗癲癎藥物的選擇

各型癲癎發(fā)作的選藥

癲癎發(fā)作類型和綜合癥傳統(tǒng)藥物選擇部分性發(fā)作卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英納、撲癇酮部分性發(fā)作卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥繼發(fā)全身性發(fā)作、苯妥英納、氯硝基安定原發(fā)性全身性發(fā)作丙戊酸鈉、苯巴比妥、卡馬西平失神發(fā)作乙虎胺、丙戊酸納、氯硝西泮強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作丙戊酸鈉、苯妥英納、卡馬西平、苯巴比妥第14頁(yè)/共47頁(yè)

各型癲癎發(fā)作的選藥（續(xù)）癲癎發(fā)作類型和綜合癥傳統(tǒng)藥物選擇強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉苯妥英納、硝西泮肌陣攣、失張力發(fā)作丙戊酸鈉、氯硝西泮、硝西泮、乙虎胺嬰兒痙攣癥ACTH、潑尼松、硝西泮、氯硝西泮、丙戊酸鈉Lennox-Gastaut綜合癥生酮飲食、丙戊酸鈉、氯硝西泮、硝西泮癲癎持續(xù)狀態(tài)咪唑安定、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮第15頁(yè)/共47頁(yè)

各型癲癎發(fā)作的選藥癲癎發(fā)作類型和綜合癥新型藥物選擇部分性發(fā)作左乙拉西坦、托吡脂、氨乙烯酸、（簡(jiǎn)單和復(fù)雜型）夏加平、奧卡西平、尼唑沙胺、加巴噴丁強(qiáng)直陣攣發(fā)作左乙拉西坦、托吡脂、奧卡西平、加巴噴丁、夏加平、氨乙烯酸、失神發(fā)作拉莫三嗪、托吡脂肌陣攣、失張力發(fā)作左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡脂、非爾氨酯強(qiáng)直發(fā)作左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡脂West綜合癥托吡脂、左乙拉西坦、拉莫三嗪、氨乙烯酸、Lennox-Gastaut綜合癥左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡脂、氨乙烯酸第16頁(yè)/共47頁(yè)具體選藥時(shí)還要注意：1、按患兒年齡及抗癲癎藥物不良反應(yīng)選藥。2、按藥源及家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)狀況選藥。3、癲癎伴智力缺陷患兒的選藥。4、按腦電圖選藥。第17頁(yè)/共47頁(yè)四、單藥治療單藥治療的優(yōu)點(diǎn)：容易判斷所用藥物劑量與血藥濃度其療效的相關(guān)性。避免聯(lián)合用藥時(shí)藥物之間可能發(fā)生的藥動(dòng)學(xué)或及藥效學(xué)相互作用，以及由此導(dǎo)致的療效變化或不良反應(yīng)增多。減少用藥種類及監(jiān)測(cè)血藥濃度的次數(shù)，可減輕患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。第18頁(yè)/共47頁(yè)五、聯(lián)合用藥

近年來(lái)由于對(duì)發(fā)作機(jī)制的深入了解以及多重抗癲癎機(jī)制的新藥出現(xiàn)，產(chǎn)生了合理多藥治療的概念?？梢詮亩鄠€(gè)機(jī)制控制發(fā)作，提高治療指數(shù)。第19頁(yè)/共47頁(yè)1、抗癲癎藥加用非抗癲癎藥可以減少不良反應(yīng)：丙戊酸加用心得安可以減少震顫提高治療指數(shù)；以發(fā)熱為誘因的發(fā)作可加用解熱藥減少誘因；月經(jīng)期發(fā)作者可以在月經(jīng)期加用黃體酮、乙烯唑胺、氯硝西泮或氯巴占。第20頁(yè)/共47頁(yè)2、不同機(jī)制的抗癲癎藥物合用可以提高療效。1994年以前用于治療部分性發(fā)作的藥物主要機(jī)理為阻滯電壓依賴性鈉通道；1994年以后有了增強(qiáng)GABA的新抗癲癎藥如托吡脂、氨乙烯酸，這兩類藥合用可以提高療效。相反，兩種機(jī)制相同的藥合用不能提高療效。第21頁(yè)/共47頁(yè)3、藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)：在藥代動(dòng)力學(xué)方面卡馬西平可以提高氯巴占的血濃度，丙戊酸可以提高卡馬西平活性代謝產(chǎn)物環(huán)氧化合物的濃度。在藥效學(xué)方面氨乙烯酸與拉莫三嗪合用優(yōu)于苯妥英與卡馬西平合用。丙戊酸納與乙虎胺合用可以提高青少年肌陣攣癲癎的療效。第22頁(yè)/共47頁(yè)4、減少不良反應(yīng)：丙戊酸納可以增加體重，而托吡脂可以降低體重，兩者合用有利于減少這方面的不良反應(yīng)。第23頁(yè)/共47頁(yè)

藥物配伍應(yīng)用時(shí)往往存在著藥物之間的相互作用，抗癲癎之間的相互作用以藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互影響為多，一種藥物可使其他藥物血藥濃度升高或降低，同時(shí)出現(xiàn)臨床療效與不良反應(yīng)的變化。第24頁(yè)/共47頁(yè)少數(shù)藥物之間還存在藥物學(xué)方面的相互影響，即在血藥濃度無(wú)變化的情況下發(fā)生某種藥物療效改變或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)?？拱d癎藥物聯(lián)合應(yīng)用要達(dá)到安全和有效的目的，需要了解所用藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)，包括其抗癲癎作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)與不良反應(yīng)特點(diǎn)以及與其他藥物相互作用的性質(zhì)和機(jī)制。第25頁(yè)/共47頁(yè)對(duì)抗癲癎藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)隨著分子藥理學(xué)的發(fā)展有了很大程度提高。傳統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性興奮性不平衡第26頁(yè)/共47頁(yè)新近研究認(rèn)為決定神經(jīng)元內(nèi)在興奮性的因素

：

離子通道、離子泵和其他膜成分基因第27頁(yè)/共47頁(yè)離子通道第28頁(yè)/共47頁(yè)離子通道非門控性通道門控性通道基因第29頁(yè)/共47頁(yè)門控性通道電壓門控性通道化學(xué)門控性通道鈉鈣氯鈉鈣鉀興奮性突觸抑制性突觸第30頁(yè)/共47頁(yè)興奮性遞質(zhì)谷氨酸、天門冬氨酸、乙烯膽堿抑制性遞質(zhì)Γ－氨基丁酸鈣氯鈉化學(xué)門控性通道第31頁(yè)/共47頁(yè)GABA-能類具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗躁狂的作用抗谷氨酸能類具有激活、抗焦慮和抗抑郁的作用巴比妥類苯二氮卓類丙戊酸氨已烯酸噻加賓加巴噴丁

非氨酯拉莫三嗪尼唑沙胺

托吡酯

左乙拉西坦

？抗癲癇藥物的分類第32頁(yè)/共47頁(yè)唯一選擇性結(jié)合突觸

小泡蛋白SV2A的AED調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，發(fā)揮抗癲癇作用全新機(jī)制，添加治療更合理中樞選擇性，避免不必要的副作用左乙拉西坦第33頁(yè)/共47頁(yè)

抗癲癎藥物具有不同的作用機(jī)制，有些藥物僅作用于一種離子通道，有些則具有多種作用機(jī)制。聯(lián)合用藥時(shí)理解各種藥物可能的作用機(jī)制對(duì)于合理配伍用藥甚為重要，一般不應(yīng)有相同的作用機(jī)制的藥聯(lián)合應(yīng)用。第34頁(yè)/共47頁(yè)聯(lián)合用藥的種類越少越好。聯(lián)合用藥時(shí)藥物之間藥效學(xué)相互作用也是應(yīng)當(dāng)考慮的因素，兩藥合用或多藥合用后往往出現(xiàn)協(xié)同作用，藥物抗驚厥作用增強(qiáng)的同時(shí)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性反應(yīng)也相應(yīng)增強(qiáng)。第35頁(yè)/共47頁(yè)

聯(lián)合用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥，只有那些屬于真正難治性癲癎或具有混合性發(fā)作特征的患兒才需要聯(lián)合用藥。對(duì)于抗癲癎藥物治療不順利者必要時(shí)重新考慮診斷問(wèn)題。在理解癲癎發(fā)病機(jī)制和抗癲癎藥物作用的基礎(chǔ)上，盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用。盡可能選擇不良反應(yīng)小的藥物合用，避免將有嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物聯(lián)合應(yīng)用。第36頁(yè)/共47頁(yè)熟悉所用藥物之間的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)之間的相互作用，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及/或臨床反應(yīng)情況調(diào)整藥物劑量，避免發(fā)生不良反應(yīng)。合理配伍用藥應(yīng)當(dāng)以臨床效果最好、患兒經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)。第37頁(yè)/共47頁(yè)六、藥物劑量個(gè)體化抗癲癎藥物劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化的原因主要有：第一、藥物在體內(nèi)代謝速率不同，因而服用相同劑量藥物后達(dá)到的血藥濃度也有差別。第二、癲癎患兒病情嚴(yán)重程度不同，所需要的有效血藥濃度也有差別。

第38頁(yè)/共47頁(yè)具體用藥時(shí)可以參考以下幾點(diǎn)意見(jiàn)：任何藥物均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，靈活掌握每次增量的幅度。不要頻繁換藥

第39頁(yè)/共47頁(yè)七、堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)律服藥規(guī)律服藥是指按照所服藥物半衰期的長(zhǎng)短，將每日劑量分成2次或3次口服。足量服用抗癲癎藥物的時(shí)間與發(fā)作類型、病因、發(fā)作嚴(yán)重程度、有效血藥濃度高低、所用藥物數(shù)量、EEG特征等因素有關(guān)。

第40頁(yè)/共47頁(yè)決定每個(gè)患兒具體服藥時(shí)間時(shí)，可以參考以下幾方面因素:接受正規(guī)抗癲癎藥物治療前的病程及發(fā)作次數(shù)，病程越長(zhǎng)、發(fā)作次數(shù)越多，停藥以后復(fù)發(fā)的機(jī)