抗結(jié)核藥及抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核藥及抗麻風(fēng)病藥第1頁/共28頁第一節(jié)抗結(jié)核病藥結(jié)核分枝桿菌的繁殖態(tài)勢：快速繁殖菌

空洞損害組織間斷緩慢繁殖菌

干酪樣病灶組織緩慢繁殖菌

巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞包裹結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各個器官和組織如肺、腎、腦等，其中肺結(jié)核最常見。第2頁/共28頁抗結(jié)核病藥的分類一線抗結(jié)核病藥療效高，毒性小：異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、鏈霉素（S)、吡嗪酰胺(Z)二線抗結(jié)核病藥抗菌作用弱，毒性大，對一線藥耐藥時的替換治療：對氨基水楊酸、卡那霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺新型抗結(jié)核病藥四代喹諾酮類（司帕沙星等），利福定、利福噴汀第3頁/共28頁抗結(jié)核作用機(jī)制抑制RNA：利福平干擾結(jié)核桿菌代謝：對乙酰水楊酸抑制細(xì)胞壁合成：乙硫異煙胺抑制蛋白合成：鏈霉素、阿米卡星多重機(jī)制：異煙肼、乙胺丁醇第4頁/共28頁異煙肼isoniazid（雷米封）首選[藥動學(xué)]吸收:

口服吸收快而完全，分布:

廣泛分布于各種體液及細(xì)胞內(nèi)，穿透力強(qiáng)腦脊液中濃度與血漿中相似，容易滲入纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。代謝:

肝中乙?；x，乙?；悷熾潞彤悷熕岽x型（黃種人）/慢代謝型（白種人）排泄:

代謝物及原形由腎排泄一、常用抗結(jié)核病藥第5頁/共28頁[抗菌作用]抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，對活動期結(jié)核桿菌有很強(qiáng)的殺滅作用異煙肼是前體藥，被分枝桿菌的過氧化氫-過氧化酶激活后，通過共價鍵與細(xì)菌的β-酮脂酰載體蛋白合成酶形成復(fù)合體，抑制細(xì)菌分枝菌酸的合成。第6頁/共28頁[特點及應(yīng)用]特點：有高度選擇性；首選藥抗菌力強(qiáng)，對快速繁殖菌效果更好、對間斷緩慢繁殖菌、緩慢繁殖菌也有殺菌作用易穿透入吞噬細(xì)胞內(nèi)，是全效殺菌藥

單用易耐藥

應(yīng)用:最好的一線藥，與其它一線藥聯(lián)合用于各型結(jié)核病第7頁/共28頁[不良反應(yīng)]

口服安全性高，副作用少1．神經(jīng)系統(tǒng)毒性：1）周圍神經(jīng)炎：多見于劑量大、VB6缺乏者及慢乙?；突颊弑憩F(xiàn)：四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，肌肉萎縮。機(jī)制：異煙肼與VB6結(jié)構(gòu)相似，競爭同一酶系；或兩者結(jié)合成異煙腙，從尿排泄增多，VB6缺乏。2）其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)興奮、中毒性腦病、中毒性精神病或驚厥等預(yù)防：同時給予VB6第8頁/共28頁2.過敏反應(yīng)

發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等3.肝毒性老年人或快代謝型者服用異煙肼易致肝損害,可能與異煙肼的毒性乙酰化代謝產(chǎn)物有關(guān)。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，肝病患者慎用。4.其他

肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉羥化代謝而中毒。第9頁/共28頁利福平rifampicin（甲哌力復(fù)霉素）為利福霉素的半合成衍生物，橘紅色粉末。[藥動學(xué)]吸收：po吸收好，空腹服用吸收快而完全分布：廣泛，可進(jìn)入巨噬細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)；腦膜炎時，腦脊液可達(dá)治療濃度代謝：肝代謝為脫乙酰基的利福平，仍有抗菌活性排泄：主要經(jīng)膽汁排泄，可形成肝腸循環(huán)，還可從糞便和尿中排出特點：

肝藥酶誘導(dǎo)劑，加快自身及其他藥物的代謝.服藥期間，糞、尿、痰、唾液等被染成桔紅色第10頁/共28頁[抗菌作用]廣譜抗生素對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌，大多數(shù)G+菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈瑟菌均有強(qiáng)大抗菌作用對某些G—菌（包括桿菌、腸菌）、沙眼衣原體、沙眼病毒亦有抑菌作用。殺菌劑易透入細(xì)胞內(nèi)，對快速繁殖菌、間斷緩慢繁殖菌均有殺滅作用。第11頁/共28頁[作用機(jī)制]與敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶的β-亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA合成的起始階段，阻礙mRNA合成。對動物細(xì)胞的RNA多聚酶無影響，故毒性較小。第12頁/共28頁[耐藥性]

單用易產(chǎn)生耐藥

合用既可增強(qiáng)療效，又可延緩耐藥性產(chǎn)生與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性第13頁/共28頁[臨床應(yīng)用]各種結(jié)核病合用預(yù)防腦膜炎腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌治療麻風(fēng)病及耐藥性金葡菌感染，尤適用于

膽道感染(在膽汁中濃度高)治療沙眼局部應(yīng)用第14頁/共28頁[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道刺激癥狀2.肝損害

較為嚴(yán)重，少致病人可出現(xiàn)黃疸、肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)。原有慢性肝病者、酒精成癮者或與肝毒性藥物合用，如異煙肼，肝損害率增加。3.過敏反應(yīng)

皮疹，藥熱等4.流感樣綜合征（大劑量間歇給藥時）第15頁/共28頁藥物相互作用利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑加速其他藥物的代謝如與抗凝血藥、避孕藥、地高辛、普萘洛爾、酮康唑、維拉帕米、磺酰脲、皮質(zhì)激素等合用，可使其半衰期縮短，藥效明顯減弱加速自身代謝第16頁/共28頁對人型、牛型等各型結(jié)核分枝桿菌具高度抑菌作用；對大多數(shù)耐異煙肼、鏈霉素的結(jié)核分枝桿菌仍有效；耐藥性產(chǎn)生緩慢，與其它藥物間無交叉耐藥性。乙胺丁醇ethambutol抗菌作用抑制分枝桿菌菌體內(nèi)的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，抑制了

細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁的屏障功能，增強(qiáng)親脂性藥物如

利福平的作用。機(jī)制第17頁/共28頁不良反應(yīng)視神經(jīng)炎

視力下降，視野縮小，紅綠色盲，具有劑量依賴性及可逆性改變的特點，及時停藥后可恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)高尿酸血癥臨床應(yīng)用與異煙肼或利福平合用治療各型結(jié)核病第18頁/共28頁第一個用于臨床的抗結(jié)核藥；極性高，穿透力差，作用弱；單用易耐藥，耳毒性發(fā)生率高，常與其它藥合用治療重癥結(jié)核病，如播散性

結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎。鏈霉素streptomycin第19頁/共28頁酸性環(huán)境中對緩慢繁殖菌具抑菌作用

被巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞攝取后，在細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境中被吡嗪酰胺酶代謝為活性形式吡嗪酸單用細(xì)菌易耐藥，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性為結(jié)核病多種藥物短期聯(lián)合治療的重要藥物可引起肝損害和痛風(fēng)吡嗪酰胺pyrazinamide第20頁/共28頁二、其他抗結(jié)核藥對氨基水楊酸（PAS）葉酸合成抑制劑抗結(jié)核作用弱，單用無意義，但細(xì)菌不易耐藥，

合用時延緩細(xì)菌對其它藥物的耐藥性在肝內(nèi)乙酰化，代謝物由腎排泄常與異煙肼、鏈霉素等合用治療各種結(jié)核病，

增強(qiáng)療效，延緩耐藥性常見消化道反應(yīng)，大劑量抑制凝血酶原生成第21頁/共28頁三、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則1.早期用藥

早期病灶部位血液循環(huán)無明顯障礙，有利于藥物滲入病灶內(nèi)，達(dá)到高濃度；且細(xì)菌處于繁殖期，對藥物敏感。2.聯(lián)合用藥

提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率、降低毒性、防止耐藥性發(fā)生。3.足量、規(guī)律和全程用藥

需長期治療，據(jù)情況選用適當(dāng)聯(lián)合用藥和用藥時間標(biāo)準(zhǔn)6個月方案（適于單純性肺結(jié)核的初治）：強(qiáng)化期2個月使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺治療繼續(xù)期4個月使用異煙肼、利福平治療第22頁/共28頁第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥麻風(fēng)病是由麻風(fēng)分枝桿菌印起的慢性傳染性疾病，其病變主要損害皮膚、黏膜和周圍神經(jīng)。中晚期病變可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。第23頁/共28頁抗麻風(fēng)病藥氨苯砜、利福平和氯法齊明等。多采用多種藥物合并治療，以減少耐藥

性的發(fā)展和縮短療程。第24頁/共28頁氨苯砜（DDS）口服吸收完全，病變部位高濃度作用強(qiáng)，療效可靠，是治療麻風(fēng)病的首選藥。抗菌機(jī)制與磺胺藥相似，抑制二氫葉酸合成酶，

阻止敏感菌利用對氨苯甲酸合成葉酸。對麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用，用于各型

麻風(fēng)病的治療。丙磺舒減少本藥從腎小管分泌，利福平則促進(jìn)

其代謝。第25頁/共28頁不良反應(yīng)氨苯砜綜合癥麻疹樣或猩紅熱樣皮疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱，剝脫性皮炎、肝壞死性黃疸、淋巴結(jié)腫大、蛋白尿等，應(yīng)立即停藥溶血、紫紺和高鐵血紅蛋白癥G-6-PD缺乏者尤易發(fā)生其它胃腸癥狀、頭痛、失眠、中毒性精神病及過敏反應(yīng)第26頁/共28