抗菌藥和抗真菌藥

抗菌藥和抗真菌藥第1頁/共35頁第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥（AntimicrobialQuinolones）喹諾酮類(quinolones)抗菌藥物是一大類具有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。也稱吡酮酸類（PyridonecarboxylicAcids）藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:可分為①萘啶酸類、②噌啉羧酸類、③吡啶并嘧啶羧酸和④喹啉羧酸類四類。

第2頁/共35頁一、喹諾酮類藥物的發(fā)展1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸，開始該類藥物的研究。該類藥物具有兩個顯著特點：1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用可與第三、四代頭孢菌素相比；2、化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價格低廉。該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過十萬個，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種，已上市約20個。萘啶酸第3頁/共35頁1.第一代喹諾酮類藥物特點：抗菌譜窄（抗G-），對G+和綠膿桿菌無效，作用時間短，毒性大，易產(chǎn)生耐藥第4頁/共35頁2.第二代喹諾酮類藥物—氟喹諾酮類諾氟沙星:

對G+菌活性和G-菌均有效，但組織分布濃度低，只用于尿路感染環(huán)丙沙星:

1987年在美國作為可用于除泌尿道外包括呼吸道等各種組織感染的藥物上市氧氟沙星:廣泛用于各種感染的第二個藥物特點：母核-喹啉酮-3-羧酸,

6-氟,7-哌嗪基第5頁/共35頁第二代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物的顯著特征是具有良好的抗革蘭陽性菌的活性，特別是具有較寬的抗菌譜。第6頁/共35頁藥效學(xué)特征：具抗G+與G-菌活性，對支原體、軍團(tuán)菌及分技菌有效，藥代動力學(xué)特征有明顯的改善。結(jié)構(gòu)特征：6位氟，1、5、8位上取代基改變，7位哌嗪基被其電子等排體替代3.第三代和第四代喹諾酮類藥物第7頁/共35頁第四代喹諾酮類藥物第8頁/共35頁二、作用機(jī)理(MechanismofAction)

喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，起到抗菌作用。

A)DNA螺旋酶四聚體與DNA扭曲鏈結(jié)合，A亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這時在DNA中存在一個暫時雙鏈切斷(C)DNA片斷通過此切口(D)DNA通過后，切口被封上

DNA螺旋酶催化機(jī)制

第9頁/共35頁三、構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityRelationships)1.結(jié)構(gòu)與活性①A環(huán)是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時活性減弱或消失；②B環(huán)可改變；③1位:N-取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大。烷基:乙基或氟乙基等取代時活性最強(qiáng)；脂環(huán)烴:環(huán)丙基取代為最佳，其活性大于N-乙基物；芳烴:2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對革蘭氏陰性菌的作用增強(qiáng)；④2位:引入取代基，其活性減弱或消失；第10頁/共35頁⑤5位:以氨基取代活性最好，活性約增強(qiáng)2-16倍；⑥6位:F的引入使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大2~17倍;對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力增加1~70倍,其抗菌活性增加約30倍。⑦7位:引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；⑧8位:以F取代為好，其口服吸收良好；若甲基、甲氧基和乙基取代時，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。第11頁/共35頁喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間的一般規(guī)律性7位取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加；將8位以氮取代時，使生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布體積增加。藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其pKa6~8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內(nèi)的分配系數(shù)在2.9~7.6。第12頁/共35頁喹諾酮類藥物的常見毒性①3，4-位易和金屬離子形成螯合物——降低活性，使金屬離子流失，副作用：缺鈣、貧血、缺鋅；

②8-位光毒性；③藥物相互作用少數(shù)藥物有中樞滲透性、增加毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。第13頁/共35頁典型藥物抗菌活性比右旋體強(qiáng)8-128倍，比消旋體強(qiáng)2倍；水溶性好，是消旋體的8倍，更易制成注射劑；毒副作用?。ǜ弊饔冒l(fā)生率2.77%）。第14頁/共35頁Synthesisoflevofloxacin第15頁/共35頁第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑（AntibacterialSulfonamidesandAntibacterialSynerists）第16頁/共35頁一、發(fā)展概述(DevelopmentHistory)磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。其主要作用是通過抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。是第一類人工合成的可用于局部和全身細(xì)菌感染的治療藥物，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元。第17頁/共35頁1932年發(fā)現(xiàn)Prontosil生色基團(tuán)、生效基團(tuán)Domagk體外實驗無效1935年發(fā)現(xiàn)Sulfanilamide（SN）,確定了其是這類化合物有效的基本結(jié)構(gòu)。到1946年共合成了5500余種磺胺類化合物，其中有20余種在臨床上應(yīng)用?；前返?8頁/共35頁第一個時期：

1945年以前，這個時期的研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對抗菌活性影響的研究。第二個時期：開始在20世紀(jì)50年代，目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對腎臟的損害和降低副作用；發(fā)現(xiàn)一些口服吸收快、中效乃至長效的磺胺藥物。第19頁/共35頁抗菌增效劑--二氫葉酸還原酶（DHFR）抑制劑

第20頁/共35頁二氫葉酸還原酶抑制劑兩性化合物典型藥物第21頁/共35頁三、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制Wood-Field學(xué)說葉酸的成分第22頁/共35頁磺胺類及TMP對細(xì)菌葉酸生物合成的干擾第23頁/共35頁第三節(jié)抗真菌藥物

（AntifungalDrugs）現(xiàn)狀——深部的真菌感染發(fā)病率上升抗生素的濫用皮質(zhì)激素的大量使用繼發(fā)感染第24頁/共35頁目前臨床上使用的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；②麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物；③麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；④不影響膜上麥角甾醇的藥物。第25頁/共35頁多烯類抗生素一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物兩性霉素B大環(huán)內(nèi)酯；共軛七烯；C19氨基糖苷；毒性大制霉菌素A1大環(huán)內(nèi)酯；六烯；C19氨基糖苷；毒性大第26頁/共35頁二、麥角甾醇生物合成抑制劑——唑類作用靶點甾醇14α-脫甲基酶第27頁/共35頁1、咪唑類結(jié)構(gòu)特點：1）乙醇取代物；2）OH醚化；3）C-1手性，與芳環(huán)直接連接；4）C-2與咪唑環(huán)連接。第28頁/共35頁2、三氮唑類口服，廣譜，副作用?。坏鞍捉Y(jié)合率低，生物利用度高；透過中樞。1980年合成，廣譜，作用強(qiáng)第29頁/共35頁唑類藥物的構(gòu)效關(guān)系

1、分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時，活性喪失。三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。2、氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。3、苯環(huán)4位取代基有一定的體積和電負(fù)性，2位有電負(fù)性取代基對抗真菌活性有利。4、R1、R2上取代基活性最好的有兩大類：R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但體內(nèi)治療時肝毒性較大，為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基，如氟康唑，體外無活性，體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。5、氮唑類抗真菌藥對立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇類化合物中，（1R,2R）立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。第30頁/共35頁三、麥角甾醇生物合成抑制劑——烯丙胺類和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑硫代氨基甲酸酯——淺表烯丙胺第31頁/共35頁氟唑康的合成第32頁/共35頁重點提示掌握喹諾酮類藥物的基本結(jié)構(gòu)特征；熟