第三講消化系統(tǒng)的細胞保護

細胞保護概念的由來及其發(fā)展

18世紀法國哲學家若穆（ReneAntoineFerchaultdeReaumur）指出胃液能消化肉。為什么胃不能消化它自己？現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期四①胃液中的氫離子濃度比血液高300~400萬倍。②胃液中含有強烈的分解蛋白質的胃蛋白酶。說法：①胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮細胞和細胞間的緊密連接以及外面的黏液層所構成），可阻止胃腔內的鹽酸逆向地向黏膜內彌散。②胃黏膜上皮細胞處在一個脫落和生長的動態(tài)平衡中，正常人的胃黏膜細胞以每分鐘50萬個的速度脫落，但很快產生新的細胞來補充，胃黏膜表面每3天可以重新改換一次?，F(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期四細胞保護概念的提出：1975年美國密西根州Upjohn藥廠研究室的AndreRobert，利用該廠的產品前列腺素觀察到，由非固醇類抗炎藥（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的實驗動物的腸損傷，可由分別注射數(shù)種前列腺素（prosta-glandin,PG）所阻止，且具有量效關系。

引起他注意的是：不影響胃酸分泌的PGF類，也能阻止消炎痛引起的胃糜爛；而且，完全阻止大鼠胃損傷的PGE2的劑量，可以小至0.5μg/kg，僅是其抗分泌劑量的1/100。Robert將這些結果展示給當時正在他實驗室訪問的美國德克薩斯大學生理學家杰考森（EugeneDJacobson），Jacobson建議把這個現(xiàn)象稱作“細胞保護”（cytoprotection）?，F(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期四

近年研究發(fā)現(xiàn)，胃黏膜上皮細胞不斷地合成和釋放的大量內源性前列腺素具有強烈的細胞保護作用。腦腸肽（生長抑素、上皮生長因子、胰多肽等）一氧化氮（NO）熱休克蛋白現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（一）前列腺素的理化特性和代謝現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期四現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（一）前列腺素的理化特性和代謝磷脂花生四烯酸

磷脂酶A

脂氧化酶

氫過氧花生四烯酸

血小板、肺和白細胞

環(huán)氧化酶

環(huán)內過氧化物（PGG2）

內過氧化物PGH2

PGE2、PGF2和PGD2

肺臟PG滅活

數(shù)分或數(shù)秒

皮質類固醇抗炎藥阿司匹林、消炎痛等非類固醇抗炎藥

現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期四現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期四現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（二）前列腺素對胃腸黏膜的細胞保護

PG的防止胃潰瘍形成和加速潰瘍愈合的作用是由于它的抑制胃酸分泌特性。

但進一步研究發(fā)現(xiàn)：①產生對黏膜細胞保護的PG劑量，遠遠小于其抗分泌劑量，通常為抗分泌劑量的1％；②一些不具有抗胃分泌活性的PG，也具有細胞保護作用；③一些其他藥物如抗膽堿藥和H2受體阻斷劑，雖有抗胃分泌作用，但對胃并無細胞保護作用；④在堿性環(huán)境的小腸，PG對由消炎痛等非類固醇抗炎藥所引起的腸黏膜損傷同樣具有細胞保護作用。這些事實說明，PG的細胞保護作用是它的一個特有的獨特的活性。

現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（三）前列腺素對胰腺的細胞保護

近年來研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠以不含膽堿的乙硫氨酸（choline-deficientethionine-supplemented）飲食，造成實驗性胰腺炎，如在給予此種飲食前1h及其后4h給予PGE2，則可降低病鼠的死亡率。若用消炎痛阻斷內源性PG的生物合成，可使其死亡率增加。說明PG對胰腺組織具有細胞保護作用。還有實驗發(fā)現(xiàn)，皮下注射四氧嘧啶，造成大鼠糖尿病模型。如在制備前15min由腹腔注射PGE2，則可使糖尿病發(fā)病率由對照的75％下降到12.5％；血漿葡萄糖濃度在3天后由對照的498mg/dl下降到142mg/dl。PGE2的這種緩解四氧嘧啶的細胞毒性作用具有一定的劑量依存關系。從胰島機能和結構的觀察都表明，這種預防性注射PGE2的確能減輕由四氧嘧啶造成的急性胰島B細胞的損傷?，F(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（三）前列腺素對胰腺的細胞保護

為了分析其作用機制，還采用新生大鼠胰島細胞分離及體外單層細胞培養(yǎng)法，在細胞水平進行了進一步觀察。結果表明，PGE2的預防和減輕化學藥物對胰島B細胞損傷的作用，可能與其增加細胞內cAMP含量，維持受損細胞內的cAMP／cGMP比值的穩(wěn)定，防止受損細胞內Ca2+集聚，以及促進胰島B細胞DNA的合成等作用機制有關。現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（四）前列腺素對肝臟的細胞保護作用

前列腺素對肝細胞的保護作用具有普遍性。首先，這種保護作用沒有種系差異，在人、狗、貓、大鼠及小鼠上均能觀察到前列腺素的肝細胞保護作用。其次，前列腺素的肝細胞保護效果與損傷的理化性質無關，對四氯化碳、半乳糖胺、缺血—再灌注、缺氧、高溫及免疫反應引起的損傷都有細胞保護作用。Stachura等比較詳細地研究了前列腺素的肝細胞保護作用。事先給大鼠皮下注射PGE2

（5μg/kg）能明顯地減輕由四氯化碳引起的肝細胞損傷，SGPT只升高對照組的1/6左右。Araki等在離體的貓肝的體外灌流的實驗中發(fā)現(xiàn)，在造成肝細胞缺氧150分鐘后，在灌流液中乳酸脫氫酶和組蛋白D2的含量明顯增加，肝臟巨噬細胞的吞噬能力顯著下降。但是向灌流液中加入PGE2后乳酸脫氫酶和蛋白酶D2的釋放量明顯減少，肝細胞的吞噬能力迅速回升?，F(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（四）前列腺素對肝臟的細胞保護作用

PGE的類似物米索前列醇（misoprostol）對缺血-再灌注引起的肝細胞損傷也有保護作用。當造成大鼠肝臟缺血90分鐘后再灌注時，血清中谷丙轉氨酶及鳥氨酸氨基甲酰轉移酶的活性明顯升高，肝細胞明顯壞死。但是在造成肝臟缺血和再灌注前各1分鐘用米索前列醇（25ng/kg）處理肝臟，則谷丙轉氨酶和鳥氨酸氨基甲酰轉移酶分別只升高對照組的1/2和1/4，肝細胞的壞死范圍也明顯減小。Noshima曾報道，把大鼠肝臟放入Ross液和Sacks液中冷藏時，如果向保護液中加入PGI2的類似物OP-4183，使肝細胞的壞死速度明顯延緩,延長了肝臟在體外的保存。Dolugosz等報道，米索前列醇還能保護乙醇引起的肝細胞損傷。他們觀察到，給大鼠連續(xù)5周喂乙醇（其熱量占同期大鼠攝取的總熱量的36%），便發(fā)生肝的脂肪變性和線粒體功能的下降。但是，若事先用米索前列醇（80mg/kg）處理，則線粒體的呼吸功能得到明顯的改善，肝臟的脂肪變性明顯減輕。Kurebayashi和Houda發(fā)現(xiàn)前列腺素對補體介導的肝細胞壞死也有保護作用?，F(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期四一、前列腺素的細胞保護作用（五）前列腺素細胞保護作用的機制

1.強固胃黏液-碳酸氫鹽屏障

現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期四

向胃局部或由胃腸道外給予外源性PGE2，可刺激大鼠、狗和人胃黏液和HCO3—分泌。PG的甲基衍生物如16,16-二甲基PGE、15-甲基PGE2等也有類似作用。說明PG是加強胃黏液HCO3—屏障的有效刺激物。酒精、膽鹽和非類固醇抗炎藥（如阿司匹林）均可抑制胃黏液和HCO3—的分泌，使胃壁結合黏液層的厚度及胃液中糖蛋白的含量降低、標記的單糖或氨基酸摻入黏液的糖蛋白的過程減慢。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）和乙酰唑胺（acetazolamide）是胃黏液和HCO3—分泌的抑制劑，如預先給予可部分地阻斷PGE2的細胞保護作用。曾有人報道，20％酒精和5mmol/L牛磺膽酸作為弱刺激提前灌胃，僅引起胃黏膜結合黏液分泌。用胃蛋白酶150U溶于生理濃度鹽酸中作為弱刺激，可引起胃壁結合黏液分泌明顯增加，并呈現(xiàn)明顯的量效關系?，F(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期四2.防止胃黏膜屏障的破壞

胃黏膜上皮細胞和上皮細胞之間形成的緊密連接以及其外面的黏液層構成所謂的“胃黏膜屏障”，它具有防止H+由胃腔反流入黏膜本身以及防止Na+從黏膜內迅速向胃腔彌散的特性。PG胃黏膜屏障阿司匹林、無水乙醇和?；悄懰狃つB透性增強，H+反流增加，黏膜動作電位降低，黏膜和胃腔間的電化學梯度遭到破壞黏膜細胞水腫和壞死現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期四3.促進胃黏膜細胞更新

胃黏膜上皮細胞的迅速更新是維持胃黏膜上皮完整性和產生黏液及HCO3—所必需。在生理狀態(tài)下，黏膜上皮細胞的損耗和更新處于動態(tài)平衡，任何增加黏膜上皮細胞損耗和降低其更新的因素，均可導致胃黏膜損傷，而具有抑制上皮細胞損耗和刺激黏膜細胞更新的因素，則對胃黏膜具有保護作用。無水乙醇、鹽酸和阿司匹林可引起胃黏膜上皮細胞大量損耗，更新率減慢；如預先給予PGE2，則可防止上述損傷性物質對胃黏膜細胞更新率的抑制作用。Konturek等觀察到，在口服酸性阿司匹林所致的大鼠胃黏膜損傷，黏膜組織DNA合成也明顯受到抑制，若預先由皮下或其他途徑給予PGE2或PGI2，可防止黏膜DNA合成的抑制和潰瘍的形成。提示PG的促進胃黏膜組織大分子化合物的合成在其細胞保護作用的機制中起著一定的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，上皮生長因子對應激和酸性阿司匹林所致胃黏膜損傷具有保護作用，其機制是由于上皮生長因子促進胃黏膜上皮細胞的更新。

現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期四4.改善黏膜血流量

當胃黏膜與各種致壞死物質（無水乙醇、阿司匹林、?；悄懰岬龋┙佑|時，可伴有胃黏膜血流的代償性增加；若減少胃黏膜血流量，則使黏膜損傷明顯加重，說明黏膜血流量在胃黏膜細胞保護中起著重要作用?，F(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期四4.改善黏膜血流量

胃黏膜血流量增加可通過下列兩條途徑起到保護黏膜的作用：①維持組織細胞適當?shù)难豕┙o，保證細胞內有氧代謝（尤其是能量代謝）的順利進行。②幫助清除和緩沖進入黏膜內的H+。

有研究表明，PGE和PGI具有強烈的擴張全身血管（特別是內臟血管）和增加微循環(huán)血流量的作用。給予外源性PGE2和PGI2可顯著增加胃黏膜血流量；而用消炎痛阻斷PG的生物合成，則可引起胃黏膜血流量明顯減少?，F(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期四5.刺激細胞的主動轉運過程和激活腺苷酸環(huán)化酶

正常時，H+從胃黏膜分泌至胃腔，是一種逆離子濃度差和電位差的主動轉運過程，依賴于細胞內的能量和鈉泵的作用；Shanbour等觀察到，損傷性物質首先抑制胃黏膜的主動轉運過程，而黏膜滲透性增高發(fā)生在后；無水乙醇、?；悄懰岷桶⑺酒チ志梢种莆葛つ+、Na+的主動轉運過程，但對離子的被動轉運則無影響。有這樣的報道，在離體培養(yǎng)的青蛙胃黏膜，當在孵育液里加入消炎痛時，可見到黏膜的主動轉運過程明顯受到抑制。PG除可刺激這一主動轉運過程外，還可阻斷消炎痛的抑制作用。

現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期四5.刺激細胞的主動轉運過程和激活腺苷酸環(huán)化酶

現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期四5.刺激細胞的主動轉運過程和激活腺苷酸環(huán)化酶

Simon等觀察到，把人胃黏膜勻漿與各種非類固醇抗炎藥（如消炎痛、阿司匹林等）一起孵育，可明顯抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，但如同時加入PGE2、PGI2、15,15-二甲基PGE2或16,16-二甲基PGE2，則可激活cAMP酶系，使培養(yǎng)液中cAMP含量升高。提示PG能激活靶細胞的腺苷酸環(huán)化酶，使組織內cAMP上升，再由后者刺激鈉泵的功能，從而起到對胃黏膜的細胞保護作用。

現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期四6.穩(wěn)定溶酶體膜及維持黏膜巰基化合物含量

溶酶體內含有多種蛋白水解酶，若釋放入胞漿內可引起細胞自身溶解，在胃黏膜損傷的發(fā)生機制中起一定的作用。研究表明，由5-HT誘發(fā)的大鼠胃黏膜損傷，其發(fā)生機制之一是由于組織溶酶體的破壞和蛋白水解酶的釋放所致。預先給予PGE2可通過穩(wěn)定溶酶體膜，防止蛋白水解酶釋放，對5-HT所致胃黏膜損傷產生細胞保護作用?，F(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期四6.穩(wěn)定溶酶體膜及維持黏膜巰基化合物含量

在無水乙醇所致胃黏膜損傷，黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯減少。預先給予PGF2β或含巰基化合物（如半胱胺）對該損傷具有保護作用。阻斷內源性含巰基化合物的生成可使損傷加重。進一步研究發(fā)現(xiàn)，阻斷內源性巰基化合物生成還可抑制PGF2β的細胞保護作用，提示PG的細胞保護作用可能是由內源性巰基化合物所介導的。Miller等報道，用8％酒精作為弱刺激或用PGE2在狗的小胃灌流，均可引起胃黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯升高；而用40％酒精灌流則可降低組織中的非蛋白巰基化合物含量?，F(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期四7.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌

在胃液和胃黏膜表面之間含有一定量的表面活性磷脂，它們在胃黏膜上皮細胞（尤其在泌酸區(qū)）構成一疏水層，可防止致壞死物質直接與胃黏膜上皮細胞接觸，是胃黏膜的抗損傷因素之一。研究表明，提前30min給大鼠灌入表面活性磷脂（與在肺的濃度相類似）1ml，能明顯減輕由0.6N鹽酸所致胃黏膜壞死和出血。這種保護作用與胃內pH值和胃內內容物容量的變化無關。還發(fā)現(xiàn)，給予消炎痛并不能阻斷表面活性磷脂的保護作用，提示其與內源性PG無關。Lichtenberger等則發(fā)現(xiàn)，口服給予外源性16,16-二甲基PGE2，可明顯增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，為對照組的2-6倍。表明PG細胞保護作用的機制可能部分是由于其刺激胃黏膜分泌表面活性磷脂的結果。

現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期四8.減慢胃動力

實驗證明，強酸、強堿和乙醇引起的胃環(huán)形肌強烈收縮可導致黏膜皺襞區(qū)損傷，當減慢胃動力后，損傷程度減輕。PG能抑制胃的強烈收縮，可達到減輕胃黏膜損傷的目的。

現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期四二、腦腸肽的細胞保護作用

腦腸肽是指那些既存在于胃腸道也存在于腦中的肽類物質。目前已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽種類較多，主要有神經降壓素（Neurotensin）、蛙皮素、降鈣素、胰高血糖素、生長抑素、上皮生長因子等。研究表明，腦腸肽對消化器官也有細胞保護作用。

現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期四二、腦腸肽的細胞保護作用

（一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護

Nemeroff等觀察到，向大鼠的小腦延髓池內注射小劑量的神經降壓素（neurotensin），可使大鼠因寒冷加束縛引起的應激性胃潰瘍發(fā)病率降低，這一作用可被事先注射消炎痛所阻斷，說明神經降壓素的保護作用是通過PG實現(xiàn)的。向大鼠側腦室注射小劑量蛙皮素（bombesin）也可明顯地對抗由寒冷加束縛引起的出血性胃損傷。蛙皮素這一中樞作用比靜脈注射強250倍。實驗觀察到，向大鼠側腦室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃黏膜潰瘍，這一作用可能是通過抑制迷走神經的作用而實現(xiàn)的。

現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期四二、腦腸肽的細胞保護作用

（一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護

降鈣素（calcitonin）的腦室內注射也能阻止大鼠應激性胃損傷的產生。它所產生的抑制胃酸分泌作用比胃腸外注射強1000倍。降鈣素基因相關肽（CCRP）是一種廣泛存在于胃腸道的神經元和神經纖維中的調節(jié)肽，在胃和十二指腸尤為豐富，它對狗和大鼠的胃分泌有很強的抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)，CCRP可明顯地減輕胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的損傷。

現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期四二、腦腸肽的細胞保護作用

（一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護

胰高血糖素（glucagon）可使志愿受試者服用阿司匹林所產生的胃表面上皮損傷顯著降低。

Szabo等報道，給大鼠注射生長抑素可防止由應激或無水乙醇等所引起的胃黏膜損傷，這一作用可被巰基耗竭劑所消除。研究中觀察到，在生長抑素抗損傷的同時，還部分地防止了胃黏膜內谷胱甘肽還原酶活性的降低及脂質過氧化分解產物水平的升高，提示生長抑素可能通過谷胱甘肽還原酶活性以維持黏膜內非蛋白結合巰基含量，從而防止脂質過氧化的發(fā)生，以實現(xiàn)其細胞保護作用?，F(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期四（二）腦腸肽對胰腺的細胞保護

生長抑素對實驗性以及臨床急性胰腺炎均有良好的療效，只要給予生長抑素的時間合適，不僅對狗的急性胰腺炎有治療作用，也有預防作用。牛胰多肽對大鼠的實驗性急性出血性胰腺炎也有極明顯的保護作用，它可使病鼠的死亡率明顯降低，存活時間大大延長，血清淀粉酶濃度顯著降低，減輕胰腺炎的病變程度。胰多肽除可通過抑制胰蛋白酶分泌和改善胰腺血流量等機制減輕胰損傷外，細胞及分子水平的分析表明，胰多肽還能降低損傷因子引起的細胞膜流動性的增加和穩(wěn)定膜的磷脂組分值。同時，胰多肽還能使磷脂酶A2破壞細胞懸浮液中半數(shù)細胞的濃度提高1.6倍，也就是說，胰多肽能提高細胞抗磷脂酶A2致?lián)p傷的能力。胰多肽是存在于胰腺中的活性肽之一，它能加強胰腺抗損傷能力，可能是抑制胰腺炎發(fā)生的一個天然防御因子?，F(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期四（二）腦腸肽對胰腺的細胞保護

腦腸肽對胰島B細胞也有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射生長抑素，可減輕由鏈佐霉素（streptozotocin）引起的大鼠和小鼠的實驗性高血糖。將生長抑素加入離體單層培養(yǎng)的胰島細胞中，也可減輕鏈佐霉素的損傷作用。用半胱胺耗竭或用生長抑素抗血清來中和內源性的生長抑素，都可使鏈佐霉素所致的損傷加重，提示生長抑素是胰島B細胞的天然保護因子，有潛在的抗損傷作用。電鏡下細胞超微結構的改變與整體實驗觀察到的現(xiàn)象一致?，F(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期四（三）腦腸肽對肝臟的細胞保護作用

有報道外源性上皮生長因子（EGF）可使半乳糖胺引起的肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清學指標及形態(tài)學變化改善，摘除大鼠頜下腺以減少內源性EGF則引起肝損傷加重、死亡率增加。在離體原代培養(yǎng)的肝細胞，提前1小時向培養(yǎng)液中加入EGF可減輕醋氨酚引起的

GPT和GOT漏出，并呈明顯的量效關系，表明EGF對肝有直接的保護作用。機制分析表明，EGF可增加正常肝細胞還原型谷胱甘肽（GSH）含量，同時可在一定程度上逆轉醋氨酚引起的GSH含量降低。由于GSH在解毒方面具有重要作用，因此，EGF增強GSH含量的作用可能是其保護機制之一。李繼堯等在小鼠在體肝臟和離體培養(yǎng)的肝細胞上還觀察到，皮下注射神經降壓素能抑制醋氨酚引起的SGPT和SGOT的升高，其作用機制可能與促進谷胱甘肽合成、加強清除自由基功能及減少Ca2+內流，緩解胞質Ca2+超載有關。

現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

1.調節(jié)胃酸分泌

NO對基礎胃酸分泌無明顯作用，而對刺激性胃酸分泌具有調節(jié)作用。鼠腦室內注入或靜脈注入大腸桿菌內毒素能消除機械性胃擴張所致的酸分泌效應，NO合酶抑制劑L-NAME能減弱腦室內注入內毒素對胃擴張致酸分泌效應的抑制作用，NO前體左旋精氨酸（L-Arg）能阻斷L-NAME的效應，這表明腦組織對內毒素的急性反應涉及到NO合成。NO在神經反射通路中作為一種神經遞質，抑制了胃擴張所致的胃酸分泌。進一步研究表明，應激時胃酸分泌的抑制是中樞系統(tǒng)內NO介導的一種保護性反射，尤其存在于迷走神經背側運動核。胃損傷后的酸分泌變化也涉及到NO?，F(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

2.參與PGE2對壁細胞的保護作用

NO對壁細胞功能的保護有利于胃酸分泌的調節(jié)。適量Cl-的存在是HCO3-與其它離子交換的前提，在壁細胞pH值穩(wěn)定的調節(jié)作用中有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)PGE2能驅動Ca2+依賴的NO/cGMP通路，導致壁細胞基底膜上Cl-通道開放，因而，壁細胞的Cl-通道是NO/cGMP通路發(fā)揮保護作用的靶目標。NO參與PGE2對壁細胞的保護作用。現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

3.調節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌

NO供體及8Br-cGMP能促使胃蛋白酶（原）的分泌，這提示Ca2+中介的因素通過引起IP3釋放、Ca2+流動、NO產生及cGMP累積來促使胃主細胞釋放胃蛋白酶原?，F(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

4.調節(jié)黏液分泌

胃黏液細胞富含eNOS，表明NO可能調節(jié)黏液細胞的功能。大鼠胃腔內滴注二硝酸異梨糖醇（Isosorbidedinitrate,ISDN）能劑量依賴性刺激黏液分泌，使胃腔表面黏液凝膠層厚度增加，氧合血紅蛋白能阻斷此作用，顯著增加細胞內cGMP含量，cGMP磷脂酶抑制劑M&L22948同樣能刺激黏液分泌，提示NO通過cGMP介導了胃黏液的釋放。

現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

5.調節(jié)HCO3—分泌

胃腸上皮細胞分泌的HCO3—是胃腸黏膜防御因子之一，PGs及其衍生物通過增加HCO3—和黏膜血流而保護胃腸黏膜免遭酸損害，NO能與PGs一起共同調控胃腸黏膜的HCO3—分泌。現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

環(huán)氧化酶（Cyclo-oxygenase,COX）是PGs、TXA2、PGI2生物合成的限速酶。NOS、COX在酶水平上存在相互作用，因為COX酶活性中心存在鐵-血紅素復合體，COX可能是NO的靶目標。LPS誘導鼠組織iNOS表達，致NO代謝產物亞硝酸鹽增加，且顯著增加花生四烯酸代謝而致血漿、尿中PGs明顯升高。6.調節(jié)前列腺素的合成

現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期四三、一氧化氮（NO）的細胞保護作用

（一）NO對胃腸道的作用

1.調節(jié)胃酸分泌

2.參與PGE2對壁細胞的保護作用

3.調節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌

4.調節(jié)黏液分泌

5.調節(jié)HCO3—分泌

6.調節(jié)前列腺素的合成

現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期四（二）NO與肝細胞保護

體內及體外試驗表明，NO在肝細胞凋亡中起重要作用。攜帶有含NO的藥物在肝臟代謝后，釋放出NO使肝臟局部達到高濃度的NO，結果這種方法能有效地保護肝細胞免受TNFα及放線菌素D所誘導的凋亡，而幾乎不影響體循環(huán)血流動力學。最近，還有學者利用攜帶有NO合成酶基因的腺病毒處理體外培養(yǎng)的肝細胞，以便使肝細胞內NO合成酶表達增加，以致NO的合成增加，結果發(fā)現(xiàn)肝細胞能較好地抵抗TNFα與放線菌素D對其誘導的凋亡活動?，F(xiàn)在是42頁\一共有47頁\編輯于星期四四、熱休克蛋白的細胞保護作用

用離體原代培養(yǎng)的豚鼠胃黏膜細胞給予43℃熱應激1h，細胞內熱休克蛋白70kD（HSP70）合成明顯增加，HSP70編碼基因轉錄顯著加速，同時細胞對隨后給予的無水酒精的抵抗耐受力明顯加強，提示HSP70可能是一種由胃黏膜細胞