臨床流行病學(xué)3課件

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究是將合適的研究對(duì)象，按隨機(jī)分配原則，分為兩組，人為地給一組以某種因素、措施、新藥或新的治療方法作為實(shí)驗(yàn)組，另一組不給某種因素、措施或給予安慰劑作為對(duì)照組。然后隨訪觀察一定時(shí)間，并比較兩組的發(fā)病率或死亡率（或病死率、治愈率），據(jù)此評(píng)價(jià)干預(yù)因素對(duì)疾病的影響。

第四節(jié)實(shí)驗(yàn)性研究1現(xiàn)場試驗(yàn)(Fieldtrial):研究對(duì)象(未患病者)隨機(jī)分組試驗(yàn)組對(duì)照組(干預(yù)組)有效無效有效無效隨訪隨訪預(yù)防措施健康教育2臨床試驗(yàn)(Clinicaltrial):研究對(duì)象(病人)隨機(jī)分組試驗(yàn)組對(duì)照組(干預(yù)組)有效無效有效無效隨訪隨訪藥物手術(shù)安慰劑空白3二.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素隨機(jī)化原則實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：注意動(dòng)物的種類，品系及個(gè)體的年齡，性別，體重，窩別，營養(yǎng)狀況等病例的選擇：正確的診斷，疾病的分期及病情的程度.選擇依從性好、失訪率低、有代表性的患者作受試對(duì)象受試對(duì)象、處理因素、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（一）受試對(duì)象(materials)：5（二）處理因素

（treatmentfactor）處理因素：即實(shí)驗(yàn)對(duì)象在實(shí)驗(yàn)過程中所接受的一種藥物、一個(gè)治療方案（單因素）或多種藥物，多個(gè)治療方案等（多因素）。根據(jù)一個(gè)實(shí)驗(yàn)因素的不同數(shù)量等級(jí)或不同狀態(tài)又分為單水平或多水平。一種藥物一個(gè)劑量組---單因素單水平三種藥物3個(gè)劑量組---多因素多水平的組合6確定處理因素時(shí)注意事項(xiàng)：1.抓住主要因素一個(gè)實(shí)驗(yàn)要解決的主要問題2.正確區(qū)分處理因素和非處理因素(混雜因素)盡量使某些非處理因素在實(shí)驗(yàn)各組中一致3.處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化即整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中處理因素應(yīng)該始終如一,保持不變.7（一）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedclinicaltrial,RCT）三.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型此試驗(yàn)設(shè)計(jì)被國際上公認(rèn)為所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果最具科學(xué)性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。即循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)中的A級(jí)91.原理：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是指通過隨機(jī)化的原則，將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，使非研究因素在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組盡可能保持一致，給實(shí)驗(yàn)組施加干預(yù)措施，對(duì)照組同時(shí)給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果。研究對(duì)象(病人)隨機(jī)分組試驗(yàn)組對(duì)照組(干預(yù)組)有效無效有效無效隨訪隨訪102.樣本含量估計(jì)所需參數(shù)：、、、計(jì)量資料：查表法：公式法：統(tǒng)計(jì)學(xué)書113.資料分析（1）假設(shè)檢驗(yàn)的類型差異性假設(shè)檢驗(yàn)：H0：μt=μc，

H1：μt≠μc

優(yōu)效性檢驗(yàn)：H0：μt

≤μc，H1：μt>μc

為單側(cè)非劣效性檢驗(yàn)：H0：μt-μc

≤-，H1：μt-μc>-

為單側(cè)等效性檢驗(yàn)：H0(1)：∣μt-μc∣≥，（雙向單側(cè)檢驗(yàn)）H1(1)：∣μt-μc∣<

為單側(cè)

H0(2)：∣μt-μc∣≤-

，H1(2)：∣μt-μc∣>-

為單側(cè)13計(jì)量資料：

t檢驗(yàn)、u檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)、協(xié)方差分析、多元線性回歸等分類變量資料：

2檢驗(yàn)、u檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Logistic回歸等（2）統(tǒng)計(jì)方法的選擇144.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：

設(shè)立同期對(duì)照組隨機(jī)化分組有嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)盲法的使用缺點(diǎn)：

由于試驗(yàn)對(duì)象的高度選擇性，對(duì)結(jié)果的外推受到限制由于研究設(shè)計(jì)嚴(yán)格，病人入選有標(biāo)準(zhǔn)并須書寫知情同意書，所以試驗(yàn)有一定難度可能出現(xiàn)醫(yī)德問題（對(duì)照組和試驗(yàn)組處理不對(duì)等）15A藥A藥B藥B藥6W2W6W沖洗期V0V6V8V14設(shè)計(jì)的基本模式17優(yōu)點(diǎn)可比性較好每例研究對(duì)象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)體間的差異適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等研究對(duì)象的人數(shù)可減少一半18缺點(diǎn)應(yīng)用病種范圍受限需要有一個(gè)洗脫期每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結(jié)果不能分析192.序貫試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型序貫試驗(yàn)質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)開放型閉鎖型開放型閉鎖型213.序貫試驗(yàn)的實(shí)施步驟確定序貫試驗(yàn)的類型

當(dāng)預(yù)試驗(yàn)提示差異十分明顯或兩組差異很小時(shí),以選用開放型設(shè)計(jì)為妥;

如果試驗(yàn)結(jié)果的方向性不能確定時(shí),宜選閉鎖型設(shè)計(jì);

測量指標(biāo)是定性指標(biāo)---質(zhì)反應(yīng)測量指標(biāo)是定量指標(biāo)---量反應(yīng)22(2)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)的確定試驗(yàn)指標(biāo)的確定:敏感,特度,客觀制定試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn):α,β(3)繪制序貫試驗(yàn)界限圖(4)繪制反應(yīng)曲線(5)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果23序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn):邊試驗(yàn)邊觀察分析結(jié)果,能及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些意外情況,及時(shí)得到處理,比其他設(shè)計(jì)方案更符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求;節(jié)約樣本量,一般可節(jié)省樣本量30%-50%.

試驗(yàn)設(shè)計(jì)更符合臨床實(shí)際

25序貫試驗(yàn)的局限性:只適宜單指標(biāo)或單個(gè)綜合指標(biāo)的研究,當(dāng)臨床試驗(yàn)除確定療效外,還需要了解副作用時(shí)的研究不合適;

不適合于多中心研究不適合于療程很長的疾病26臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ綀D

總體確定適宜納入試驗(yàn)的對(duì)象防止選擇性偏倚按隨機(jī)化原則分配試驗(yàn)對(duì)象規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定樣本含量試驗(yàn)組對(duì)照組得出試驗(yàn)結(jié)果選擇統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論防止測量性偏倚的措施如:采用盲法,增強(qiáng)依從性,控制失訪估計(jì)并分析混雜偏倚29流行病學(xué)探討病因的流程(思路)描述流行病學(xué)提供病因線索形成初步病因假說分析流行病學(xué)檢驗(yàn)病因假說實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)驗(yàn)證病因假說30病因推斷過程中常用的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系的強(qiáng)度聯(lián)系的重復(fù)性時(shí)間順序因子和疾病兩者間的分布相符合因子的去除帶來疾病率的下降或消滅劑量反應(yīng)關(guān)系聯(lián)系的特異性在醫(yī)學(xué)和生物上言之有理31臨床療效研究及其評(píng)價(jià)第八章32新藥臨床試驗(yàn)的原則或要求新藥臨床分期：試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：試驗(yàn)三要素：資料分析：結(jié)果解釋：33新藥分類及評(píng)價(jià)：按照國家藥品管理與新藥審批的要求，目前國內(nèi)把中藥和西藥均分為五類：第一、二、三類新藥需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，第四、五類需進(jìn)行臨床驗(yàn)證。新藥評(píng)價(jià)包括：1.臨床前藥理、毒理評(píng)價(jià)

2.臨床藥理評(píng)價(jià)34Ⅰ期：臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)研究

在人體進(jìn)行新藥試驗(yàn)的起始期，包括藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究

小規(guī)模臨床試驗(yàn)，要求樣本不少于20～30例，一般在自愿者中進(jìn)行。新藥臨床分期：Ⅱ期：療效的初步臨床研究對(duì)新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、藥物相互作用等進(jìn)行評(píng)價(jià)要求樣本例數(shù)不少于100例（試驗(yàn)和對(duì)照）。35Ⅲ期：全面的療效評(píng)價(jià)為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進(jìn)行要求樣本量：病例不少于300例，對(duì)照不少于100例Ⅳ期：銷售后的監(jiān)測新藥投產(chǎn)后進(jìn)行的，為上市后臨床試驗(yàn)。樣本例數(shù)：不少于2000例36臨床試驗(yàn)原則：對(duì)照原則隨機(jī)原則盲法原則試驗(yàn)研究三要素：受試對(duì)象處理因素試驗(yàn)效應(yīng)37資料分析：意向治療分析（intention-to-treatanalysis,ITT)指所有納入隨機(jī)分配的病人，不管最終接受分配的治療與否，都包括在最后分析中按方案分析（perprotocol,PP）：是指對(duì)入組后完全遵循醫(yī)囑完成方案治療的病人進(jìn)行分析38全分析集（FAS）

指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。幾乎包括所有的隨機(jī)化后的受試者。主要療效指標(biāo)缺失時(shí)，根據(jù)意向性分析（intentiontotreat，ITT分析），用前一次結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)。

符合方案集（PPS）

指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合，即對(duì)符合試驗(yàn)方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行分析（PP分析）。安全數(shù)據(jù)集（SS）

至少接受一次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)的發(fā)生率以安全集的病例數(shù)作為分母。39結(jié)果解釋：需要注意的問題：偏倚：選擇、信息、混雜偏倚沾染：是指對(duì)照組的患者額外地接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為地夸大對(duì)照組的現(xiàn)象干擾：試驗(yàn)或?qū)φ战M額外地接受了某種有效制劑霍桑效應(yīng)：對(duì)受試對(duì)象特別關(guān)注、報(bào)告更多好的結(jié)果等，從而夸大客觀效果受試對(duì)象依從性：40臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的嚴(yán)格評(píng)價(jià)和利用41據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年發(fā)表醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)約---250萬篇，一位臨床醫(yī)師要想獲得一篇相關(guān)的、高質(zhì)量的、符合循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，

5種雜志→86～107篇。2分鐘閱讀一篇文獻(xiàn)的速度---3個(gè)小時(shí)

在現(xiàn)今出版發(fā)行的原始資料中，只有10%～15%的文獻(xiàn)具有持久的科學(xué)價(jià)值。42一、決定文獻(xiàn)質(zhì)量的關(guān)鍵部分（一）研究是否具有首創(chuàng)性或提供了新證據(jù)（二）研究對(duì)象的選擇是否合理（三）科研設(shè)計(jì)是否合理（四）偏倚是否得到有效控制（五）研究樣本量是否足夠大，研究（試驗(yàn)或觀察）的時(shí)間是否足夠長43二、快速閱讀文獻(xiàn)的方法1.明確閱讀文獻(xiàn)的目的2.選擇性地閱讀文獻(xiàn)快速閱讀文獻(xiàn)方法：

首先，快速瀏覽文獻(xiàn)第二，選擇性地閱讀感興趣和臨床有應(yīng)用價(jià)值的文獻(xiàn)，第三，集中閱讀文獻(xiàn)的方法學(xué)部分44三、評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的總的原則總的評(píng)價(jià)原則就是要從研究的真實(shí)性、可靠性和實(shí)用性三方面進(jìn)行評(píng)價(jià),即：①研究結(jié)果的真實(shí)性如何？②研究結(jié)果的價(jià)值如何？③研究結(jié)果是否能應(yīng)用于目前的病人？研究結(jié)果的真實(shí)性評(píng)價(jià)是文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)

45表1病因?qū)W研究的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．研究的真實(shí)性（1）研究設(shè)計(jì)類型是什么？（2）研究對(duì)象是否明確？組間基線是否可比？（3）研究的樣本量是否合適？（4）是否充分說明了研究過程中可能產(chǎn)生的偏倚及其控制方法？（5）研究的觀察時(shí)間是否足夠長？（6）是否有因果效應(yīng)的先后順序？2．研究的價(jià)值

（1）暴露和結(jié)果的聯(lián)系強(qiáng)度多大？即RR、OR或病因分值（EF）多大？（2）暴露和結(jié)果間有無劑量－效應(yīng)關(guān)系？（3）對(duì)有害作用的危險(xiǎn)性估計(jì)的精確度如何（95％可信區(qū)間）？3．臨床實(shí)用性

（1）研究結(jié)果是否能應(yīng)用于自己的患者？（2）有害因素的危險(xiǎn)性的大小如何？（3）此暴露因素是否可控制？46表2診斷試驗(yàn)研究文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．研究的真實(shí)性

（1）診斷試驗(yàn)是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了獨(dú)立的盲法比較？（2）所選擇的病人樣本中是否包括了臨床實(shí)踐中應(yīng)該使用該診斷試驗(yàn)的各種病人？（3）診斷試驗(yàn)的參考值是否合理、可靠？（4）對(duì)診斷試驗(yàn)的實(shí)施方法的描述是否詳細(xì)？2．研究結(jié)果的臨床價(jià)值

（1）診斷試驗(yàn)的驗(yàn)前概率（患病率）是多大？（2）診斷試驗(yàn)的靈敏度、特異度和似然比是多少？3．臨床實(shí)用性

（1）診斷試驗(yàn)的重復(fù)性如何？（2）研究結(jié)果是否適應(yīng)于自己的病人？（3）診斷試驗(yàn)結(jié)果是否能改變治療措施？47表3治療性研究文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．研究的真實(shí)性

（1）研究對(duì)象是否被隨機(jī)分配進(jìn)入治療組和對(duì)照組？（2）報(bào)告結(jié)論時(shí)是否包括了所有進(jìn)入試驗(yàn)的病人？隨訪是否完整？（3）治療的實(shí)施是否采用了盲法？（4）各治療組在治療開始時(shí)是否可比？2．研究結(jié)果大?。?）治療的效果有多大？（2）治療效果的精確性如何？3．臨床實(shí)用性（1）是否報(bào)告了臨床上所有的重要結(jié)果？（2）研究結(jié)果是否能應(yīng)用于自己的病人？（3）治療可能得到的益處、害處及費(fèi)用如何？48表4預(yù)后研究文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．研究的真實(shí)性（1）是否有一個(gè)具有代表性的、定義明確的患者樣本群，且在病程的相同起點(diǎn)開始隨訪？（2）隨訪時(shí)間是否足夠長？隨訪是否完整？（3）結(jié)果的判斷是否采用了客觀指標(biāo)？（4）是否校正了重要的預(yù)后影響因素？2．臨床價(jià)值（1）在一段特定時(shí)間內(nèi)，所研究結(jié)果發(fā)生的可能性有多大？（2）對(duì)所研究結(jié)果發(fā)生的可能性的估計(jì)是否精確？3．臨床實(shí)用性

（1）研究對(duì)象是否與自己的患者相似？（2）研究結(jié)果是否能改變治療決策？（3）研究結(jié)果是否可以直接用于臨床？是否對(duì)患者有益？49表5綜合性研究文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)要點(diǎn)系統(tǒng)綜述（systematicreview）

（1）是否集中回答了重要的臨床問題？（2）是否全面檢索了有關(guān)的數(shù)據(jù)庫？重要的相關(guān)文獻(xiàn)有否被遺漏？（3）文獻(xiàn)納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)是否合適？（4）是否充分分析了可能的偏倚？臨床指南（clinicalguideline）

（1）指南的選題是否正確？設(shè)計(jì)是否科學(xué)？（2）指南中的推薦意見的證據(jù)來源如何？證據(jù)等級(jí)是如何劃分的？（3）指南是否全面、有伸縮性？是否考慮了患者的接受程度？50臨床經(jīng)濟(jì)分析（clinicaleconomicanalysis）（1）是否提供了完整的經(jīng)濟(jì)分析？從什么角度出發(fā)來考慮成本和效益的？（2）進(jìn)行比較的干預(yù)措施其臨床效果是否已被確定？（3）經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的方法是否正確？臨床決策分析(clinicaldecisionanalysis)

（1）研究設(shè)計(jì)是否合理，分析結(jié)果是否真實(shí)可靠？（2）是否是對(duì)臨床上重要的決策進(jìn)行了可靠的決策模型分析？模型中所需的各種參數(shù)是否真實(shí)可靠？（3）分析是否包括了所有重要的臨床收益和風(fēng)險(xiǎn)？51（一）研究實(shí)例概況1．題目米非司酮配伍米索前列醇中止10周～16周妊娠的臨床多中心隨機(jī)比較性研究2．作者上海市藥物中止10周～16周妊娠協(xié)作組3.發(fā)表雜志中華婦產(chǎn)科雜志，1999，34（5）：286-2713．內(nèi)容摘要（1）研究目的探討米非司酮和米索配伍中止10周～16周妊娠的最佳劑量和最佳給藥途徑。（2）研究設(shè)計(jì)多中心隨機(jī)對(duì)照研究52（3）研究對(duì)象

1996年3月至1997年8月，上海市24所醫(yī)院的2007例年齡在14歲～47歲（平均年齡25.5±6.2歲）、孕10周～16周自愿要求藥物中止妊娠的婦女。無煙酒嗜好，近3個(gè)月未用過任何甾體激素或糖皮質(zhì)激素藥物，無明顯子宮肌瘤，無嚴(yán)重的藥物過敏史。研究對(duì)象隨機(jī)分為4組，其中Ⅰ組：511例；Ⅱ組：491例；Ⅲ組：519例；Ⅳ組：486例。各組年齡、體重指數(shù)、停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次、初產(chǎn)婦比例等差別無顯著性。（4）研究措施及效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

藥物及用法見表15-14。效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為完全流產(chǎn)、不完全流產(chǎn)和失敗三種，完全流產(chǎn)和不完全流產(chǎn)均屬于藥物中止妊娠成功。5354（5）觀察指標(biāo)包括流產(chǎn)率、失敗率，產(chǎn)后2小時(shí)及24小時(shí)陰道流血量（統(tǒng)一型號(hào)衛(wèi)生巾），下腹疼痛開始時(shí)間，胎兒、胎盤排除時(shí)間，流產(chǎn)后及復(fù)潮后血紅蛋白，副反應(yīng)。（6）主要結(jié)果及其分析1）中止妊娠的成功率各組成功率分別為Ⅰ組是88.6％，Ⅱ組為89.4％，Ⅲ組是90.9％，Ⅳ組是94.0％。第Ⅳ組的成功率明顯高于第Ⅰ、Ⅱ組（P＜0.05）。2）胎兒排出時(shí)間口服米索與陰道給藥的胎兒平均排除時(shí)間分別為6.3±3.3小時(shí)和6.8±3.7小時(shí)，有顯著差異（P＜0.05）。553）陰道流血量產(chǎn)后2小時(shí)及2小時(shí)～24小時(shí)陰道流血量在4組間無顯著差異（P＞0.05）。4）流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間及血紅蛋白變化在各組間均無顯著差異（P＞0.05）。5）副反應(yīng)惡心發(fā)生率在口服米索組（Ⅰ，Ⅱ）為15.2％，高于陰道給藥組（Ⅲ，Ⅳ）的7.3％；嘔吐發(fā)生率在口服組為17.6％，陰道給藥組為12.0％（P＜0.05）（7）討論（略）（8）參考文獻(xiàn)（略）56（二）治療性研究的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)1．研究對(duì)象接受治療的分組是否采用了隨機(jī)化？是。作者在方法部分提到了用隨機(jī)數(shù)字密封信封法分組。2．報(bào)告結(jié)論時(shí)是否包