《糖尿病治療新進展》

糖尿病治療新進展編輯ppt內(nèi)容血糖達標(biāo)的意義中國糖尿病治療現(xiàn)狀艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎(chǔ)臨床實踐中的GLP-1治療編輯pptUKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35

HbA1c每降低1%的收益?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對危險下降(%)?

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%編輯ppt血糖達標(biāo)的共識血糖達標(biāo)對防治糖尿病血管并發(fā)癥至關(guān)重要DCCTKumamoto，UKPDSUKPDS結(jié)束后的5年隨訪，EDIC目前的血糖控制狀態(tài)與ADA、IDF所設(shè)定的治療目標(biāo)差距甚大編輯ppt國外醫(yī)學(xué)，內(nèi)分泌學(xué)分冊,May2005,Vol25,(3):174-8中國糖尿病患者血糖控制

現(xiàn)狀不容樂觀HbA1c分布情況6.5-7.5%(49.9%)>7.5%(38.6%)<6.5%(11.5%)編輯ppt01020304050607080Individualsachievingtreatmentgoals(%)HbA1c<6.5%Totalcholesterol<175mg/dLTriglycerides<150mg/dLSystolic

BP<130mmHgDiastolic

BP<80mmHg15%72%46%72%58%相對于血脂、血壓、血糖控制更不理想 GaedeP,etal.NEnglJMed2003;348:383–393.theSteno-2study編輯ppt內(nèi)容血糖達標(biāo)的意義中國糖尿病治療現(xiàn)狀艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎(chǔ)臨床實踐中的GLP-1治療編輯ppt中國糖尿病治療現(xiàn)狀%%胰島素治療的傾向OHA治療單藥兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用三種或以上藥物聯(lián)合二種OHA控制血糖無效使用胰島素datafromTNS2006其它任何OHA聯(lián)合應(yīng)用無法控制血糖，使用胰島素235027020406080100Mono-medicationTwomedicationcombinedThreeorabovemedicationcombinated76204020406080100OthersUseinsulinwhenanycombinedusageofOHAareineffectivetocontrolbloodglucoseUseinsulinwhentwoOHAareineffectivetocontrolbloodglucose編輯ppt對現(xiàn)有糖尿病治療的反思治療達標(biāo)的障礙：癥狀緩解≠達標(biāo)藥物療效最大化的障礙？（低血糖？耐受性？量效關(guān)系？）血糖監(jiān)測？單藥治療持續(xù)的時間？治療達標(biāo)的障礙：開始太晚？方案的合理性？（機制互補性？療效互補性？）聯(lián)用協(xié)同作用最大化的障礙？（費用？不良反應(yīng)？）血糖監(jiān)測？編輯ppt內(nèi)容血糖達標(biāo)的意義中國糖尿病治療現(xiàn)狀艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎(chǔ)臨床實踐中的GLP-1治療編輯ppt作用機制限制單藥療效目前沒有哪種藥物能兼顧T2DM的多種發(fā)病機制JamesR.etal.EndocrPract.2006;12[Suppl1]:93-97編輯pptDiabetesResearchandClinicalPractice(2005)S22–S292型糖尿病的發(fā)病機理胰島素抵抗基因環(huán)境高血糖胰島素缺乏基因和環(huán)境因素引起胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷導(dǎo)致了高血糖編輯pptβ細胞功能減退是血糖異常的關(guān)鍵EleuterioFerrannini,MD.impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006不發(fā)生T2DMβ-細胞量肥胖階段

代償成功β-細胞凋亡增加年IGT發(fā)生T2DM1020304050607050100150編輯pptEleuterioFerrannini,impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006高胰島素血癥+胰島素抵抗B細胞失代償B細胞衰竭B細胞代償NGTNGTT2DM胰島素抵抗易患個體β細胞功能缺陷易患個體胰島編輯ppt中國人VS歐美人β細胞分泌缺陷？胰島素抵抗？誰是主要矛盾？編輯ppt中美糖尿病患者腹型肥胖的差異腹型肥胖標(biāo)準(zhǔn)：腹圍-美國：男>102cm女>88cm腹圍-中國：男>90cm女>80cmUSAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398–405編輯ppt中美糖尿病患者代謝綜合征發(fā)病率差異35-4445-5455-6465-74USAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398–405注：代謝綜合征均采用ATPШ標(biāo)準(zhǔn)年齡(歲)年齡(歲)患者（%）患者（%）5045403530252015105020-2930-3940-4950-5960-69≥708.49.410.517.711.328.010.428.6MenWomen50454035302520151050MenWomen編輯ppt不同人種：胰島素抵抗、胰島功能差異TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61編輯ppt非西班牙裔白人非洲裔美國人拉丁裔美國人華裔美國人日裔美國人樣本數(shù)1359746218210255平均年齡46±2.746±2.746±2.846±2.747±2.7平均BMIkg/m227.3±6.530.8±7.028.7±5.623.1±3.822.8±3.6平均腹圍84±1591±1587±1377±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61被調(diào)查樣本信息編輯ppt亞裔、日裔美國人胰島素抵抗程度

顯著低于其他人種TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61華裔、日裔美國人的胰島素抵抗程度顯著低于其他人種校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后編輯ppt華裔、日裔美國人β細胞功能低于其他人種華裔、日裔美國人的β細胞功能低于其他人種校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61編輯ppt針對不同人種T2DM糖尿病發(fā)病機制

的治療策略非洲裔美國人：起始治療的目標(biāo)——改善胰島素抵抗日裔/華裔美國人：起始治療就需要針對β細胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個方面TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61編輯ppt中國T2DM理想的治療模式HbA1c糾正胰島素作用障礙改善β細胞功能編輯ppt如何改善β細胞功能？胰島素早(1)相分泌與β細胞功能的關(guān)系編輯ppt空腹血糖達正常值的上限1相分泌受損β細胞功能隨空腹血糖升高而降低當(dāng)空腹血糖達5.0-5.4mmol/L，1相分泌受損I.F.Godsland,etal.Diabetologia2004;47:1157–1166.餐后血糖(mmol/l)IVGTT第一階段胰島素分泌(pmol.10-3)2025151050<4.75-5.00-5.25-5.50-5.75-6.00-6.25-7.00NGIFG編輯ppt餐后2h血糖達正常值上限早相分泌受損***p<0.0001M.E.Piché.etal.Diabetologia2005;48:732–740.30min胰島素/30min血糖100.080.060.040.020.0*********<5.65.6-7.87.8-11.1餐后2小時血糖(mmol/L)正常餐后血糖低限正常餐后血糖上限IGT編輯ppt早（1）相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加反應(yīng)性低血糖早相消失可預(yù)測IGT和糖尿病的發(fā)生編輯pptL.F.VanGaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50針對發(fā)病機制，聯(lián)合治療方案應(yīng)兼顧“胰島素分泌障礙”和“作用障礙”↓HbA1c↓大血管病變風(fēng)險↓微循環(huán)病變風(fēng)險增加胰島素敏感性↑胰島素敏感性↓肝臟葡萄糖產(chǎn)生↓空腹血糖改善胰島分泌功能↓餐后血糖恢復(fù)早相胰島素分泌編輯ppt正?？崭寡堑木S持空腹血糖肝葡萄糖生成腦組織、內(nèi)臟（非胰島素依賴）胰高糖素，F(xiàn)FA升高胰島素高血糖編輯ppt空腹高血糖的形成肝葡萄糖生成胰島素的作用空腹高血糖腦組織、內(nèi)臟（非胰島素依賴）胰高糖素，F(xiàn)FA升高編輯ppt糖尿病空腹血糖升高的因素肝（腎）葡萄糖生成增多腦組織等利用不變（非胰島素依賴）原因和機制肝對胰島素的抵抗脂肪組織胰島素抵抗導(dǎo)致FFA升高基礎(chǔ)胰島素分泌不足胰高糖素的升高（不恰當(dāng)）編輯ppt餐后血糖的維持葡萄糖的吸收骨骼肌、脂肪組織利用肝葡萄糖攝取肝糖原合成胰島素高血糖抑制胰高糖素HGP抑制餐后血糖編輯ppt餐后高血糖的形成葡萄糖的吸收不變胰島素水平下降抑制胰高糖素不足HGP抑制不全骨骼肌、脂肪組織利用肝葡萄糖攝取肝糖原合成餐后血糖減少餐后高血糖編輯ppt糖尿病餐后血糖升高的因素飲食葡萄糖吸收不變非胰島素依賴組織（腦）利用不變肝葡萄糖生成未明顯抑制肝、骨骼肌、脂肪組織等利用減少原因和機制胰島素分泌不足（第一時相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪組織對胰島素的抵抗胰高糖素的不恰當(dāng)升高空腹血糖升高（“水漲船高”）編輯ppt中國城鄉(xiāng)居民膳食結(jié)構(gòu)正發(fā)生變化，

但碳水化合物仍然比重較大中華人民共和國衛(wèi)生部，中華人民共和國國家統(tǒng)計局《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》2004年10月12日中國城市居民膳食結(jié)構(gòu)對比(1992vs2002)57.415.228.447.419.235.4010203040506070碳水化合物蛋白質(zhì)脂肪（%）19922002中國農(nóng)村居民膳食結(jié)構(gòu)對比(1992vs2002)71.76.218.660.711.627.701020304050607080碳水化合物蛋白質(zhì)脂肪（%）19922002編輯ppt中國與西方膳食中碳水化合物組分

GI(食物血糖生成指數(shù))的差異普通面條、富強粉饅頭、油條、烙餅大米粥、米飯大麥粒面包、黑麥粒面包、燕麥麩面包、混合谷物面包、通心面干豆類及其制品乳類及其制品GI>70%GI<55%楊月欣，《食物血糖生成指數(shù)》，I

S

B

N：7810715607編輯ppt中國T2DM需要關(guān)注餐后血糖升幅王先令，陸菊明等。中華醫(yī)學(xué)雜志2006年3月14日第86卷第10期最大血糖升幅(mmol/L)54321NGTIGT新診斷T2DM01.72.25.0編輯ppt降糖方案應(yīng)該兼顧FPG/PPG改善胰島素分泌缺陷(早相胰島素分泌)抑制空腹、餐后肝糖輸出減輕胰島素抵抗編輯ppt中國T2DM血糖控制的理想模式中國膳食結(jié)構(gòu)與西方的差異高GI碳水化合物(1/2)+蛋白質(zhì)/脂肪(1/2)中國2型糖尿病發(fā)病機制分泌功能缺陷+INS作用障礙FPGPPG編輯ppt小結(jié)針對中國T2DM患者的聯(lián)合方案應(yīng)兼顧β細胞分泌缺陷和胰島素作用障礙HbA1c的達標(biāo)應(yīng)兼顧PPG和FPG達標(biāo)，并且血糖波動足夠小編輯ppt艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗中與人細胞表面GLP-1受體結(jié)合,對GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽:一種腸促胰島素分泌激素擬似物人GLP-1編輯ppt艾塞那肽的糖調(diào)節(jié)作用編輯ppt43GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應(yīng)編輯pptGLP-1在人體中的其它潛在作用肌肉/脂肪組織:?葡萄糖攝取及貯存AdaptedfromBaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.心臟心臟保護心功能編輯ppt目前以GLP-1為基礎(chǔ)改善血糖控制的治療方案GLP-1在體內(nèi)會被快速滅活1清除半衰期~2分鐘在體內(nèi)DPP-4快速降解2型糖尿病患者中,GLP-1水平下降以GLP-1為基礎(chǔ)改善血糖控制的治療方案延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物1

DPP-4抑制劑可能有與其它與免疫系統(tǒng)相關(guān)的副作用GLP-1受體激動劑1,2不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物,與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類百泌達1.DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.2.BaggioLL,etal.Diabetes.2004;53:2492-2500.編輯ppt艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰劑艾塞那肽0.05μg/kg艾塞那肽0.10μg/kgMean(SE);N=12;p<.0001forglucose;p<.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血清胰島素濃度(pmol/L)時間(小時)血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射血清胰島素空腹血糖時間(小時)02468571012689110246805090150200皮下注射編輯ppt安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時間(min)時間(min)餐后血糖(mmol/L)艾塞那肽進餐第一天基線Mean(SE);N=109;p≤.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2003;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.681012141618-300306090120150180210240進餐681012141618-300306090120150180210240安慰劑對照組安慰劑治療組艾塞那肽編輯ppt艾塞那肽減少2型糖尿病患者β細胞負荷N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血胰高糖素(ng/L)時間(min)進餐艾塞那肽/安慰劑血糖(mmol/L)時間(min)安慰劑艾塞那肽0.10μg/kg進餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰劑編輯pptN=217;Mean±SE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P<0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.艾塞那肽可持續(xù)降低HbA1c：3年研究完成者基線A1C:8.2%±0.1%安慰劑對照研究開放標(biāo)簽非對照延長期研究156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%)Treatment(week)A1C(%)編輯pptMean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.Copyright2005,TheEndocrineSociety.2型糖尿病患者中短時間輸注艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌正常人,安慰劑2型糖尿病,安慰劑2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol?kg-1?min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%編輯ppt艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空安慰劑5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BIDT50:半排空時間(min)固體食物液體食物L(fēng)eastSquaresGeometricMeansshown.*p<.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.****編輯ppt艾塞那肽降低平均熱量攝入和基線相比熱量攝入變化(kcal)1PatientswithT2D;Evaluableadlibcohort,n=25forbothtreatmentgroups;LSmean±SEStandardmealsadministeredatt=0min1.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基線平均熱量攝入2:1071kcal艾塞那肽西格列汀P=0.0227-134+130-200-1000100200300-134+130-300編輯ppt艾塞那肽持續(xù)降低體重：3年研究完成者體重變化

(kg)N=217;Mean±SE;Changefrombaselineto3y,P<0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.基線體重:99.3±1.2kg156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg)治療(周)安慰劑對照研究開放標(biāo)簽非對照延長期研究編輯ppt2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié)增加1相及2相胰島素反應(yīng)1抑制胰高糖素分泌的不適當(dāng)升高2延緩食物胃排空時間3降低空腹及餐后血糖4降低24小時血糖譜53年內(nèi)持續(xù)改善A1C*,63年內(nèi)持續(xù)降低體重*,6*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.編輯ppt艾塞那肽在2型糖尿病治療中的地位編輯pptADA/EASD關(guān)于2型糖尿病的共識聲明診斷:生活方式+二甲雙胍生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式+二甲雙胍+磺脲類生活方式+二甲雙胍+強化胰島素第一步第二步第三步生活方式+二甲雙胍+吡格列酮(無低血糖/有水腫(心衰)/骨丟失)第一級:有很多尋證醫(yī)學(xué)支持的核心治療第二級:尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少的核心治療生活方式+二甲雙胍+GLP-1受體激動劑b(無低血糖/可降低體重/惡心/嘔吐)生活方式+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素CHF=congestiveheartfailureNathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.編輯ppt降糖效應(yīng)降糖外效