抗高血壓藥影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物

抗高血壓藥影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物第1頁(yè)/共51頁(yè)高血壓高血壓（hypertension）是指以體循環(huán)動(dòng)脈血壓（收縮壓和/或舒張壓）增高為主要特征（收縮壓≥140毫米汞柱，舒張壓≥90毫米汞柱），可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。臨床上高血壓可分為兩類：1.原發(fā)性高血壓是一種以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)而病因尚未明確的獨(dú)立疾病，占所有高血壓患者的90%以上。2.繼發(fā)性高血壓又稱為癥狀性高血壓，在這類疾病中病因明確，高血壓僅是該種疾病的臨床表現(xiàn)之一，血壓可暫時(shí)性或持久性升高。

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第3頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的成因

第4頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的病因1.遺傳因素大約60%的半數(shù)高血壓患者有家族史。目前認(rèn)為是多基因遺傳所致，30%～50%的高血壓患者有遺傳背景。2.精神和環(huán)境因素長(zhǎng)期的精神緊張、激動(dòng)、焦慮，受噪聲或不良視覺刺激等因素也會(huì)引起高血壓的發(fā)生。3.年齡因素發(fā)病率有隨著年齡增長(zhǎng)而增高的趨勢(shì)，40歲以上者發(fā)病率高。4.生活習(xí)慣因素膳食結(jié)構(gòu)不合理，如過(guò)多的鈉鹽、低鉀飲食、大量飲酒、攝入過(guò)多的飽和脂肪酸均可使血壓升高。吸煙可加速動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，為高血壓的危險(xiǎn)因素。5.藥物的影響避孕藥、激素、消炎止痛藥等均可影響血壓。6.其他疾病的影響肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺疾病、腎動(dòng)脈狹窄、腎臟實(shí)質(zhì)損害、腎上腺占位性病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。

第5頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的臨床表現(xiàn)

第6頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的流行病調(diào)查

第7頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的危害

第8頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的預(yù)防

第9頁(yè)/共51頁(yè)高血壓的用藥選擇

第10頁(yè)/共51頁(yè)抗高血壓藥物降壓藥（antihypertensivedrugs）又稱抗高血壓藥。是一類能控制血壓、用于治療高血壓的藥物。降壓藥主要通過(guò)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)等對(duì)血壓的生理調(diào)節(jié)起重要作用的系統(tǒng)而發(fā)揮降壓效應(yīng)。第11頁(yè)/共51頁(yè)抗高血壓藥分類中樞性降壓藥作用于交感神經(jīng)的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥血管擴(kuò)張藥腎上腺素α1受體阻斷劑影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物利尿藥第12頁(yè)/共51頁(yè)中樞性降壓藥中樞性降壓藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活延腦中樞a2受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放交感神經(jīng)沖動(dòng)，致使心率減慢，心排出量減少，外周血管阻力降低，并能抑制腎素的釋放。但長(zhǎng)期使用也可因水鈉潴留而影響降壓作用。第13頁(yè)/共51頁(yè)鹽酸可樂定clonidinehydrochloride

本品為中樞α2-腎上腺受體激動(dòng)藥，可通過(guò)減少對(duì)交感神經(jīng)的刺激，產(chǎn)生降低血壓和減慢心率的作用。臨床用于治療高血壓，降壓作用時(shí)間較長(zhǎng)，也可以用于成癮藥物的戒斷治療。第14頁(yè)/共51頁(yè)作用于交感神經(jīng)的降壓藥

利舍平又稱利血平第15頁(yè)/共51頁(yè)利舍平的構(gòu)效關(guān)系

第16頁(yè)/共51頁(yè)血管擴(kuò)張藥P85根據(jù)血管擴(kuò)張劑擴(kuò)張血管的種類不同，常將血管擴(kuò)張劑分為3大類。

①擴(kuò)張小動(dòng)脈藥：常用制劑有：酚妥拉明、肼苯噠嗪、硝苯吡啶。擴(kuò)張全身小動(dòng)脈，降低外周阻力，明顯降低左室后負(fù)荷。隨著左室射血阻力降低，心排出量可增高。適用于各種原因所致的外周阻力增高的患者，對(duì)于心臟嚴(yán)重低排者禁用。②小靜脈擴(kuò)張劑：常用制劑有：硝酸甘油、消心痛等。擴(kuò)張小靜脈，可使血液重新分布到靜脈系統(tǒng)，使回心血量迅速減少，降低心臟前負(fù)荷，使肺瘀血減輕，從而改善左心衰竭的癥狀。雖能改善肺瘀血癥狀，但心臟指數(shù)并不增加。醫(yī)學(xué)教.育網(wǎng)收集整理適用于肺楔嵌壓增高的病人，心臟前負(fù)荷不足者禁用。③同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈藥：常用的有硝普鈉、巰甲丙脯酸、哌唑嗪等。因可同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈，適用于心臟前后負(fù)荷均增高的病人。第17頁(yè)/共51頁(yè)影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-ACEI(angiotensionconvertingenzymeinhibitors)

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-AngⅡ受體拮抗劑(angiotensionIIreceptorantagonists)

P86第18頁(yè)/共51頁(yè)腎素腎素（英語(yǔ)：Renin），也被稱為血管緊張素原酶，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的組成部分。腎素最早于1898年由瑞典斯德哥爾摩卡羅琳學(xué)院生理學(xué)教授RobertTigerstedt發(fā)現(xiàn)、描述并命名。腎素（renin）是腎小球旁器（也稱球旁復(fù)合體）的球旁細(xì)胞釋放的一種蛋白水解酶。第19頁(yè)/共51頁(yè)血管緊張素因失血引起循環(huán)血量減少或腎疾病導(dǎo)致腎血流量減少等，可促進(jìn)腎小球旁器的球旁細(xì)胞分泌腎素（一種酸性蛋白酶），進(jìn)入血液后，使血中由肝生成的血管緊張素原（屬α球蛋白）水解為血管緊張素Ⅰ（10肽），它隨血液流經(jīng)肺循環(huán)時(shí)，受肺所含的轉(zhuǎn)化酶作用，被水解為8肽的血管緊張素Ⅱ，部分血管緊張素Ⅱ受血漿和組織液中血管緊張素酶A的作用，被水解為7肽的血管緊張素Ⅲ。第20頁(yè)/共51頁(yè)

第21頁(yè)/共51頁(yè)血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強(qiáng)烈收縮外周小動(dòng)脈促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強(qiáng)升壓效力比NA強(qiáng)40~50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑設(shè)計(jì)第22頁(yè)/共51頁(yè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）促進(jìn)緩激肽降解促進(jìn)AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個(gè)氨基酸十肽八肽第23頁(yè)/共51頁(yè)脯氨酸卡托普利:ACEI代表藥物化學(xué)名識(shí)別通用名第24頁(yè)/共51頁(yè)理化性質(zhì)結(jié)晶固體穩(wěn)定,甲醇溶液也比較穩(wěn)定水溶液易發(fā)生氧化反應(yīng)-巰基雙分子鍵和為二硫化物-受pH、金屬離子、藥物的濃度等因素影響在強(qiáng)烈條件下，酰胺可以水解第25頁(yè)/共51頁(yè)第26頁(yè)/共51頁(yè)同類藥物－依那普利用α-羧基苯丁胺代替巰基引入第二個(gè)羧基（酯）后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來(lái)酸鹽，84年在美國(guó)上市馬來(lái)酸依那普利第27頁(yè)/共51頁(yè)第28頁(yè)/共51頁(yè)第29頁(yè)/共51頁(yè)氯沙坦結(jié)構(gòu)特征：三部分組成血管緊張素Ⅱ拮抗劑：AntII拮抗劑第30頁(yè)/共51頁(yè)鈣通道阻滯藥鈣離子通道的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，稱為載體。鈣離子與載體結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)。它是一種跨越細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，它嚴(yán)格控制著鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程。由于鈣離子信號(hào)與很多重要生理功能相關(guān)，例如心臟收縮、基因轉(zhuǎn)錄等，因此調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的精確反饋機(jī)制就至關(guān)重要。為了實(shí)現(xiàn)這一功能，每個(gè)鈣離子通道都與一個(gè)鈣調(diào)蛋白分子（calmodulinCaM）結(jié)合，從而通過(guò)鈣離子與其羧基端小葉（C-lobe）和氨基端小葉（N-lobe）的結(jié)合實(shí)現(xiàn)對(duì)通道活性的調(diào)節(jié)。鈣調(diào)蛋白與鈣離子形成的復(fù)合物是構(gòu)成鈣離子感受器的重要原型，鈣離子感受器與鈣離子源密切相關(guān)。CaM的羧基端小葉能感應(yīng)局域的鈣離子大幅振蕩，這是由于主通道的鈣離子流引起的。而氨基端小葉則感應(yīng)全局的較遠(yuǎn)距離源引起的鈣離子小型改變。然而，盡管以上現(xiàn)象在生物學(xué)上非常重要，但其內(nèi)部機(jī)制尚不清楚。第31頁(yè)/共51頁(yè)離子通道(IonChannel)的生物學(xué)特性是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體。通過(guò)其開放或關(guān)閉，來(lái)控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。第32頁(yè)/共51頁(yè)鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度。第33頁(yè)/共51頁(yè)鈣通道阻滯劑特點(diǎn)有選擇性和非選擇性之分。

——與存在多種亞型、且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑。二氫吡啶類鈣拮抗劑對(duì)L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。第34頁(yè)/共51頁(yè)第35頁(yè)/共51頁(yè)第36頁(yè)/共51頁(yè)第37頁(yè)/共51頁(yè)第38頁(yè)/共51頁(yè)第39頁(yè)/共51頁(yè)第40頁(yè)/共51頁(yè)345C44.C41.二氫吡啶環(huán)3.甲氧?；?.苯環(huán)2.

3,5位酯基第41頁(yè)/共51頁(yè)第42頁(yè)/共51頁(yè)第43頁(yè)/共51頁(yè)第44頁(yè)/共51頁(yè)第45頁(yè)/共51頁(yè)第46頁(yè)/共51頁(yè)第47頁(yè)/共51頁(yè)345C44.C41.二氫吡啶環(huán)3