質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用

一、引言第一頁，共69頁?？顾崴幬锏淖兏?0年代以前：中和胃酸藥、抗膽堿藥第一次變革：70年代H2RA第二次變革：80年代PPI第二頁，共69頁。不同藥物的抑酸能力抗酸藥

胃內(nèi)PH大于4時(shí)間僅為4小時(shí)H2受體拮抗劑

胃內(nèi)PH大于4時(shí)間為8小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑

胃內(nèi)PH大于4時(shí)間為18小時(shí)第三頁，共69頁。二、什么是質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵(protonpump)又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)是一種H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最終共同途徑，存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜，借助ATP降解供能進(jìn)行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，與H+/K+-ATP酶的巰基共價(jià)結(jié)合，使質(zhì)子泵失活，從而抑制胃酸分泌。是迄今抑酸作用最強(qiáng)的藥物。第四頁，共69頁。PPI作用機(jī)制第五頁，共69頁。

質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞，由于它們的弱堿性而在壁細(xì)胞的分泌小管中聚積，活化后特異性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對(duì)基礎(chǔ)胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強(qiáng)的抑制作用第六頁，共69頁。三、質(zhì)子泵抑制劑種類及特點(diǎn)

自1988年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，全球已有8個(gè)PPI產(chǎn)品上市。第一代：奧美拉唑

1988片劑、注射劑蘭索拉唑

1991片劑、注射劑泮托拉唑1994片劑、注射劑第二代：雷貝拉唑1997片劑、注射劑埃索美拉唑2000片劑、注射劑萊米諾拉唑

2007艾普拉唑2008

第七頁，共69頁。不同PPI的特點(diǎn)：PPI抑酸作用明顯強(qiáng)于H2RA第二代PPI較第一代PPI抑酸、緩解疼痛快，抑酸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)共同特點(diǎn)：①在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸易于破壞，故口服制劑必須外裹保護(hù)膜后方可服用；②均從腸道中吸收，與食物同服會(huì)影響藥物吸收速度；③小腸吸收后在肝內(nèi)代謝，由尿中排泄。

第八頁，共69頁。四、質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用

------Ｈ＋/Ｋ＋ATP酶抑制劑抑制胃酸抗幽門螺桿菌作用保護(hù)胃黏膜第九頁，共69頁。五、如何合理使用PPI？第十頁，共69頁。（一）合理掌握用藥指證：1、用于酸相關(guān)性疾病

胃食管反流病、糜爛性胃炎、胃十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌(Hp)、卓-艾綜合征和上消化道出血等。不適于非糜爛性胃炎、功能性消化不良等。第十一頁，共69頁。

（1）顱腦手術(shù)；(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷大手術(shù)；⑶大面積燒傷；⑷器官移植術(shù)后；⑸術(shù)后合并休克或持續(xù)低血壓、嚴(yán)重感染、多器官功能不全、機(jī)械通氣、重度黃疸、凝血機(jī)制障礙、應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng)、高齡或1年內(nèi)有潰瘍病史者。重大手術(shù)前預(yù)防術(shù)后應(yīng)激性潰瘍時(shí)，不建議使用PPI注射劑。（術(shù)前一周內(nèi)口服）。經(jīng)口進(jìn)食后，不建議繼續(xù)使用PPI注射劑。2、重大手術(shù)后預(yù)防上消化道出血一般手術(shù)術(shù)后無術(shù)后禁食者，不預(yù)防使用PPI。第十二頁，共69頁。器官功能衰竭、大面積腦梗死、腦出血、嚴(yán)重顱腦外傷、嚴(yán)重顱內(nèi)感染等通過神經(jīng)內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)的作用，使維持胃十二指腸黏膜完整性的攻擊因子和保護(hù)因子之間平衡破壞，導(dǎo)致廣泛性黏膜病變，形成潰瘍。3、預(yù)防危重病患者應(yīng)激性瘍第十三頁，共69頁。4、與抗生素聯(lián)用根除Hp四聯(lián)療法：PPI+鉍劑+二種抗生素，14d；序貫治療：用于初次治療失敗者。4周后復(fù)查?？股兀喊⒛髁?/p>

1.0 bid甲硝唑 0.4 bid替硝唑 0.5 bid克拉霉素 0.25～0.5 bid左氧氟沙星0.2bidPPI對(duì)Hp有抑制作用，可能改變了Hp生存的內(nèi)環(huán)境而增強(qiáng)了抗菌藥物的殺菌作用。第十四頁，共69頁。5、預(yù)防藥物相關(guān)胃十二指腸損傷

長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥、抗血小板藥、抗凝藥等引起的胃十二指腸損傷；化療所致化學(xué)性胃炎等用胃黏膜保護(hù)劑和H2RA無效時(shí)，可同時(shí)應(yīng)用口服PPI。

第十五頁，共69頁。胃食管反流病第十六頁，共69頁。消化性潰瘍第十七頁，共69頁。消化性潰瘍第十八頁，共69頁。NAISD所致胃角潰瘍第十九頁，共69頁。NAISD所致胃體潰瘍第二十頁，共69頁。典型病例:男，76歲，冠心病患者。服ASA300mg后/d第8天，胃鏡檢查顯示胃及十二指腸廣泛充血及出血。第二十一頁，共69頁。典型病例:男，78歲，冠心病患者，服ASA300mg/d第8天，胃鏡檢查顯示胃及十二指腸散在糜爛及潰瘍。第二十二頁，共69頁。十二指腸球部潰瘍PPI治療前后第二十三頁，共69頁。上消化道出血急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。第二十四頁，共69頁。以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。內(nèi)鏡檢查是病因診斷中的關(guān)鍵第二十五頁，共69頁。上消化道出血的治療出血征象監(jiān)測(cè)液體復(fù)蘇止血措施內(nèi)鏡下止血抑酸藥物：靜脈使用PPI.第二十六頁，共69頁。止血凝血與PH相關(guān)

PH大于7.0血小板凝聚正常

PH小于5.4血小板不能聚集

PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊

抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，既可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍第二十七頁，共69頁。門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血治療上以降低門脈壓力的藥物為主，PPI使用有助于止血和預(yù)防再出血第二十八頁，共69頁。1、用藥劑量口服PPI：

治療劑量維持劑量Omeprazole 20mg bid20mg qdLansoprazole 30mg qd30mg qdPantoprazole 40mg qd20mg qdRabeprazole 20mg qd10mg qdEsoprazole 40mgqd20mg qd

靜脈推注、滴注qd-bid一般治療劑量4-6周；維持劑量時(shí)間因不同疾病而定。（二）合理掌握用藥劑量及方法第二十九頁，共69頁。不同治療目的，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同酸相關(guān)性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>6

20h以上/天第三十頁，共69頁。小時(shí)

胃內(nèi)pH>4持續(xù)時(shí)間2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%BellNJ,etal.Gut1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH>4持續(xù)時(shí)間的關(guān)系第三十一頁，共69頁。夜間酸突破（NAB）

夜間酸突破（NAB）指應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs,一般指標(biāo)準(zhǔn)劑量）的患者在夜間（22∶00pm～06∶00am）胃內(nèi)pH值低于4且持續(xù)超過60分鐘的現(xiàn)象第三十二頁，共69頁。NAB的可能機(jī)制（1）PPIs僅對(duì)壁細(xì)胞上激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對(duì)未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時(shí)缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間酸突破發(fā)生中起重要作用（4）夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。第三十三頁，共69頁。PPIs只有作用于食物刺激胃壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)時(shí)，才能獲得最大的抑酸效應(yīng)。因此PPIs必須在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs時(shí)，應(yīng)每日2次服用，服用時(shí)間在早餐和晚餐前第三十四頁，共69頁。常用PPIs的臨床評(píng)價(jià)2009年美國(guó)俄勒岡州衛(wèi)生與科學(xué)大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心對(duì)5種（奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑）7個(gè)規(guī)格PPIs進(jìn)行的頭對(duì)頭系統(tǒng)比較與再評(píng)價(jià)顯示，上述5種PPIs的抑酸效果與不良反應(yīng)并無顯著區(qū)別。第三十五頁，共69頁。各種PPI

在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別

但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異從藥理學(xué)角度第三十六頁，共69頁。1、靜脈推注型PPI用專用溶媒溶解后靜脈推注，靜脈注射型加入0.9%氯化鈉100ml單獨(dú)靜脈滴注。不宜加入葡萄糖注射液靜脈滴注，不宜與氯化鉀等酸性溶液同時(shí)滴注，不宜加入過多液體中靜脈滴注，免效價(jià)降低。（三）合理藥物配伍第三十七頁，共69頁。2、PPI與一些藥物聯(lián)用可能因使胃內(nèi)pH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收;通過肝藥酶P450代謝，可能影響其他藥物的代謝等。如氯吡格雷、華法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康唑、伊曲康唑、灰黃霉素、鐵劑、維生素B12、頭孢泊肟酯、口服避孕藥、甲氨蝶呤、茶堿等。需錯(cuò)時(shí)使用。

（三）合理藥物配伍第三十八頁，共69頁。3、氯吡格雷與PPI聯(lián)用警戒兩者均主要通過CYP2C19代謝，PPI會(huì)與氯吡格雷的代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，從而減弱其抗血小板作用,增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)

。

對(duì)CYP2C19抑制作用由強(qiáng)至弱依次為：奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷貝拉唑(最弱)。若仍繼續(xù)使用氯吡格雷，可通過增加氯吡格雷劑量;或改用影響小的PPI。

（三）合理藥物配伍第三十九頁，共69頁。（四）注意PPI的不良反應(yīng)①胃腸道反應(yīng)：腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉，②皮膚損害：皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。③神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：多出現(xiàn)頭痛、頭暈、失眠、疲倦、嗜睡等。④其他：可出現(xiàn)肝酶（ALT）一過性增高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)暫時(shí)性降低。⑤偶有外周神經(jīng)炎、陽痿、男性乳房女性化等。⑥腎毒性：急性間質(zhì)性腎炎。⑦肌病與骨折。⑧癌變：長(zhǎng)期用藥抑制胃酸，可導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，亞硝酸類物質(zhì)升高，誘發(fā)癌變可能。

第四十頁，共69頁。質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué)奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達(dá)峰時(shí)間（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響減小蛋白結(jié)合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080第四十一頁，共69頁。CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)代謝的影響參數(shù)奧美拉唑(EMS:PMS)蘭索拉唑(EMS:PMS)泮托拉唑(EMS:PMS)雷貝拉唑(EMS:PMS)埃索美拉唑(EMS:PMS)T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8N/ACL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0N/AAUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.2第四十二頁，共69頁。特殊人群的用藥選擇奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無臨床資料，嬰幼兒禁用不推薦使用無臨床資料不推薦使用無臨床資料老年人慎用慎用無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整腎功能異常嚴(yán)重者禁用無需調(diào)整15mg/日無需調(diào)整40mg/日無需調(diào)整嚴(yán)重者慎用肝功能異常嚴(yán)重者慎用，必要時(shí)劑量減半嚴(yán)重者慎用15mg/日嚴(yán)重者慎用40mg/隔日嚴(yán)重者慎用慎用，嚴(yán)重者日劑量20mg第四十三頁，共69頁。合理預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑第四十四頁，共69頁。預(yù)防性注射使用質(zhì)子泵抑制劑的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第四十五頁，共69頁。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)指南（AmericanSocietyofHeaithSystemPharmacists，ASHP）中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)推薦的防治建議第四十六頁，共69頁。預(yù)防性使用指征具有以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上者可采取預(yù)防：A.呼吸衰竭機(jī)械通氣超過48hB.凝血機(jī)制障礙血小板計(jì)數(shù)<50000或INR>1.5C.燒傷面積>35%D.器官移植部分肝切除重大復(fù)雜困難手術(shù)E.多發(fā)傷創(chuàng)傷程度>16%F.肝功能衰竭G.大面積腦梗脊髓損傷第四十七頁，共69頁。預(yù)防性使用指征或具備以下2項(xiàng)以上潛在因素：A.敗血癥B.ICU住院時(shí)間≥1周C.潛血時(shí)間≥6d（大便隱血報(bào)告）D.應(yīng)用大量皮質(zhì)醇=250mg/d氫化可的松E.長(zhǎng)期伴用激素F.長(zhǎng)期伴隨使用非甾體抗炎藥G.1年內(nèi)有上消化道出血病史第四十八頁，共69頁。預(yù)防性使用指征或者患者長(zhǎng)期禁食狀態(tài)>7天(術(shù)后短暫禁食不算)第四十九頁，共69頁。用藥時(shí)機(jī)A術(shù)前預(yù)防對(duì)擬作重大手術(shù)的病人估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服PPI以提高胃pH值B對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷高危人群的預(yù)防應(yīng)在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPI使胃內(nèi)pH迅速上升至4以上第五十頁，共69頁。停藥時(shí)機(jī)患者解除高危因素可以耐受腸道營(yíng)養(yǎng)即應(yīng)停用注射用PPI第五十一頁，共69頁。不合理現(xiàn)象1.用藥指征不明確我院慢性腦梗死患者使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍欠合理；“頭外傷、枕部頭皮血腫”患者預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑用藥指征不明確。非大面積腦梗死患者，未禁食情況下不是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的高危因素，不建議預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑。第五十二頁，共69頁。不合理現(xiàn)象2.用藥療程偏長(zhǎng)美國(guó)急癥科醫(yī)生多以患者可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為停藥指征。我院抽查病例中部分患者用藥療程偏長(zhǎng)，例如：患者術(shù)后恢復(fù)良好，自由進(jìn)食，但仍繼續(xù)使用注射用奧美拉唑至出院。第五十三頁，共69頁。不合理現(xiàn)象3.給藥頻次欠合理預(yù)防使用注射用質(zhì)子泵抑制劑無相應(yīng)指征每天給藥2次.PPIs一般每日給藥1次。只有老年患者肝功能異?；虼罅渴а斐蒔PIs丟失時(shí)可補(bǔ)充給藥1次。對(duì)于滿足預(yù)防需要qd給藥即可，但若是諸如危及生命的嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大手術(shù)后且具有SU高危因素患者等需要立即將胃內(nèi)pH值維持在4甚至在6以上則可以bid給藥。第五十四頁，共69頁。不合理現(xiàn)象4.藥物劑型選擇不合理

PPIs只有在口服治療效果不佳或是危重癥患者不宜口服才采用靜脈給藥。抽查的病例中，注射劑的應(yīng)用明顯多于口服劑，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的病情選擇合適的劑型。例如：“腦梗死、高血壓”高齡患者可自由進(jìn)食，病例中應(yīng)用注射用泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，建議可應(yīng)用口服制劑給藥。第五十五頁，共69頁。不合理現(xiàn)象5.溶媒選擇不當(dāng)藥物名稱（注射劑）溶媒奧美拉唑（洛賽克）專用溶媒奧美拉唑（奧西康）專用溶媒,0.9%NS或5%GS100ml埃索美拉唑0.9%NS100ml/5ml蘭索拉唑0.9%NS100ml泮托拉唑0.9%NS100ml第五十六頁，共69頁。質(zhì)子泵抑制劑的濫用危害第五十七頁，共69頁。濫用危害1.骨質(zhì)疏松及骨折質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會(huì)導(dǎo)致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內(nèi)的穩(wěn)定狀態(tài)，長(zhǎng)期使用可引起整個(gè)機(jī)體的鈣的失衡，由此提高骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率。第五十八頁，共69頁。濫用危害2.鐵缺乏鐵鹽必須在胃酸作用下解離成可溶性鐵離子后才能被吸收。質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸，患者長(zhǎng)期高劑量使用后的有機(jī)鐵和無機(jī)鐵在十二直腸的吸收都會(huì)減少，可能導(dǎo)致缺鐵性貧血。第五十九頁，共69頁。濫用危害3.維生素B12缺乏食物中的維生素B12

需經(jīng)胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能與食物蛋白分離，游離出來的維生素B12與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合并在到達(dá)回腸末端后被吸收。質(zhì)子泵抑制劑會(huì)降低胃內(nèi)酸度，可導(dǎo)致食物中維生素B12

的吸收減少。尤其要注意在老年患者中或長(zhǎng)期大劑量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)維生素B12

的吸收減少。第六十頁，共69頁。濫用危害4.影響維生素C的吸收質(zhì)子泵抑制劑所致高pH環(huán)境會(huì)降低維生素C的穩(wěn)定性，從而降低胃液中維生素C的濃度。具有抗氧化作用的維生素C的減少將導(dǎo)致胃液中亞硝酸鹽水平升高。第六十一頁，共69頁。濫用危害5.與CDAD的關(guān)系難辨梭狀芽胞桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性感染性腹瀉是由于過度使用抗生素引起的，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的使用與難辨梭狀芽胞桿菌感染也存在一定的關(guān)系。使用質(zhì)子泵抑制劑患者的CDAD發(fā)生率提高了65%。第六十二頁，共69頁。濫用危害6.肺部感染質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高，使經(jīng)口攝入的病原體易定植于胃內(nèi)，造成胃內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)。帶菌胃液的反流還可繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植。當(dāng)咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被誤吸時(shí)，所含細(xì)菌就可能進(jìn)入下呼吸道繁殖、引起肺炎。第六十三頁，共69頁。濫用危害