質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷匯總

表1高頻次缺陷項對應的條款和出現(xiàn)的數(shù)量

1第一頁，共32頁。表2缺陷項目對應的環(huán)節(jié)和數(shù)量第二頁，共32頁。表32016年上半年國家局飛檢不符合項大全

資質(zhì)合規(guī)4記錄規(guī)范5原料來源11庫房管理5數(shù)據(jù)可靠性11工藝符合性9質(zhì)量管理6其它3合計54第三頁，共32頁。表4質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷分類

1記錄填寫規(guī)范性2數(shù)據(jù)可靠性3產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析方面4檢驗記錄不真實5質(zhì)量管理6計算機系統(tǒng)的安全性第四頁，共32頁。一、記錄填寫規(guī)范性

質(zhì)控實驗室檢驗設(shè)備使用記錄不規(guī)范不完整。

1）菌種滅活記錄未記錄設(shè)備編號；

2）編號為02034的超凈工作臺使用記錄上無設(shè)備唯一性標識；

3）使用編號02052的電熱恒溫干燥箱對培養(yǎng)皿進行滅菌，未記錄滅菌時間。

第五頁，共32頁。部分管理文件未受控。

1）檢驗記錄發(fā)放未按照相關(guān)規(guī)程管理，無領(lǐng)用人簽字；記錄模版樣紙管理無記錄，未建立管理臺帳;

2）普魯卡因青霉素紅外對照圖譜（復印件）未納入受控文件；

第六頁，共32頁。1）不具備乳香、太子參、穿心蓮全檢條件，但企業(yè)編造全檢合格報告書；

2）化驗室主任周某于2015年2月26日入職該企業(yè)，但20150210批次乳香的《原藥材檢驗報告書》顯示周某在2015年2月13日簽發(fā)，與入職時間明顯不符。

3）對該企業(yè)人工牛黃的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄進行抽查，發(fā)現(xiàn)個別批次存在總混工序生產(chǎn)時間和成品檢驗時間相矛盾，如20160314批總混的生產(chǎn)時間為2016年3月15號9:00～9:15，檢驗時間為2016年3月15號8:27～8:34；20160308批總混的生產(chǎn)時間為2016年3月9號9:00～9:15，檢驗時間為2016年3月9號8:33。第七頁，共32頁。二、數(shù)據(jù)可靠性

修改數(shù)據(jù)。

ThermoHPLC（型號：ultimate-3000，編號A-04-07-21）數(shù)據(jù)庫顯示，150601批次鹽酸氟哌噻噸原料藥的雜質(zhì)A進行了多次測定，其中2015年6月27-28日（工作站顯示的進樣時間）測定的樣品檢測結(jié)果合格，HPLC圖譜被該批次檢驗記錄采用，但檢驗記錄中打印的圖譜顯示，對照品溶液、供試品溶液和溶劑的測定時間均為2015年6月26日13：59。

8第八頁，共32頁。修改數(shù)據(jù)。

ThermoHPLC（型號：ultimate-3000，編號A-04-07-21）工作站電腦的存在更改系統(tǒng)時間問題。例如，

（1）系統(tǒng)時間從2015年7月17日更改為2015年7月6日，2015年7月6日對150701批次氟哌噻噸美利曲辛片含量均勻度進行測定；

（2）系統(tǒng)時間從2015年7月13日更改為2015年6月21日，2015年6月21日對氟哌噻噸中間體進行測定；

（3）系統(tǒng)時間從2015年7月12日更改為2015年6月27日。“150601鹽酸氟哌噻噸雜質(zhì)A”序列顯示，“氟哌噻噸混合對照”兩次進樣的時間分別為2015年6月27日的15：31和15：35，與每針30分鐘的運行時間相矛盾。9第九頁，共32頁。選擇使用數(shù)據(jù)150601批次鹽酸氟哌噻噸原料藥在2015年6月29-30日也進行了檢驗，但企業(yè)未能提供該次檢驗的實驗記錄。進樣序列中的圖譜顯示，4針供試品色譜圖中氟哌噻噸雜質(zhì)A的峰面積（2.916，5.153，3.566，3.447）均大于對照溶液中氟哌噻噸雜質(zhì)A的峰面積（1.191），不符合質(zhì)量標準要求。150601批次鹽酸氟哌噻噸用于150702、150703、150704、150705、150706批次氟哌噻噸美利曲辛片的生產(chǎn)。10第十頁，共32頁。

在數(shù)據(jù)管理方面存在缺陷。

1）SPX-250B-2型生化培養(yǎng)箱性能再確認中的溫度檢測電子數(shù)據(jù)未進行備份；

2）高效液相色譜儀、原子吸收儀工作站雖設(shè)定密碼，但密碼在儀器操作人員中共同使用，無法防止電子數(shù)據(jù)被修改或刪除；3）SZA620型熱風循環(huán)干燥機再驗證報告[PQP-0712(002-003)]所附原始記錄中，懸浮粒子測定數(shù)據(jù)非原始打印數(shù)據(jù)（為手工抄寫），細菌內(nèi)毒素原始測定數(shù)據(jù)未歸入報告中。

11第十一頁，共32頁。修改電子記錄等。

1）該企業(yè)用于檢驗的高效液相色譜儀和紫外可見分光光度計未設(shè)置使用權(quán)限，2）計算機系統(tǒng)和儀器工作站同時均反映計算機系統(tǒng)時間日期有改動現(xiàn)象；3）電子實驗數(shù)據(jù)也未進行備份。12第十二頁，共32頁。編造促肝細胞生長素提取物溶液的批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄和相關(guān)物料記錄

1）現(xiàn)場檢查期間，給檢查組提供編造的數(shù)據(jù)和材料?，F(xiàn)場提供的促肝細胞生長素提取物溶液批生產(chǎn)記錄（批號：140701、140901、141201、141202、150201）、倉庫相關(guān)物料的分類進出賬、實驗室檢測記錄等均為編造，實際并未生產(chǎn)以上五個批次的提取物溶液。

2）經(jīng)檢查組對企業(yè)電腦進行數(shù)據(jù)恢復，進一步檢查發(fā)現(xiàn)該企業(yè)分別于2014年和2015年生產(chǎn)促肝細胞生長素溶液7批和16批，但企業(yè)無法提供相應的批生產(chǎn)、批檢驗等原始記錄，生產(chǎn)過程無法追溯。

3）兩臺高效液相色譜儀（HPLC）未安裝審計追蹤功能，未設(shè)置登錄用戶及權(quán)限，計算機操作系統(tǒng)時間有修改痕跡。（1）編造HPLC的電子數(shù)據(jù)。檢查發(fā)現(xiàn)實驗室的兩臺HPLC中存有批號為140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝細胞生長素提取物溶液圖譜。（2）篡改紫外分光光度計（UV）的電子數(shù)據(jù)。將140701批促肝細胞生長素提取物溶液的UV數(shù)據(jù)修改后，用于141202批。13第十三頁，共32頁。三、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析方面：

《2014年年度產(chǎn)品質(zhì)量審核報告》中普魯卡因青霉素（批號1408153)溶劑殘留乙酸乙酯數(shù)據(jù)44ppm，與該批次偏差調(diào)查處理記錄中數(shù)值90ppm(內(nèi)控標準為≤50ppm）不一致；

普魯卡因青霉素（批號1401126)溶劑殘留正丁醇數(shù)據(jù)248ppm，與該批次偏差調(diào)查處理記錄中數(shù)值395ppm(內(nèi)控標準為≤300ppm）不一致；

另外，報告中顯示"普魯卡因青霉素溶劑殘留正丁醇1、2月份數(shù)據(jù)偏高、波動明顯，可能與提高投料量或工藝控制有關(guān)，應查找原因并采取措施"，但企業(yè)未在報告中闡述調(diào)查分析情況及糾正預防措施。

14第十四頁，共32頁。批號為20130922的血栓通注射液穩(wěn)定性考察試驗中第3月數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，但企業(yè)未給予關(guān)注和調(diào)查。質(zhì)量控制方面存在問題。該企業(yè)高效液相色譜、氣相色譜未設(shè)置分級操作權(quán)限賬戶，檢驗數(shù)據(jù)的安全性難以保證；批號為150314的甘露醇未按質(zhì)量標準對有關(guān)物質(zhì)項進行檢測。

對生產(chǎn)投料所用的部分中藥材不能進行全檢。

在中藥材檢驗記錄中發(fā)現(xiàn)，未購入乳香鑒別所需的對照品，也不具備含量測定所需的氣相色譜儀；

現(xiàn)場未見太子參檢驗用對照品，也無對照品的購入、使用記錄，其含量測定圖譜存在一圖多用的現(xiàn)象；

現(xiàn)場未見穿心蓮檢驗用對照品，也無對照品的發(fā)放記錄，其含量測定圖譜同樣存在一圖多用的現(xiàn)象。15第十五頁，共32頁。四、檢驗記錄不真實：（1）涉嫌套用圖譜和檢驗數(shù)據(jù)，如不同批次蔗糖（批號分別為：130709、150301、150801）紅外光譜圖譜一致；不同批次地巴唑原料（批號分別為131201、150401）檢驗數(shù)據(jù)完全一致；

（2）涉嫌編造檢驗數(shù)據(jù)，如批號為130308的地巴唑樣品檢驗報告書有3個電子版，如130308.doc、130308甲1.doc、130308甲.doc），報告內(nèi)容除成品數(shù)量不同外，其它數(shù)據(jù)完全一致；

（3）涉嫌編造記錄，如《原、輔、包材貨位卡》顯示2013年-2016年該公司購進地巴唑原料6批，2000kg，《取樣記錄》顯示共購進7批，2500kg，批次、數(shù)量不一致；《取樣記錄》顯示2014年1月27日從浙江新賽科藥業(yè)有限公司購進的100kg地巴唑原料進行了取樣，《原、輔、包材貨位卡》、《原輔材料檢驗記錄》中無相應購進、檢驗記錄。

16第十六頁，共32頁。原藥材檢驗記錄不真實。該企業(yè)2013年至2015年共購進黃芩原藥材7批，調(diào)取該7批檢驗原始記錄，發(fā)現(xiàn)其中兩批黃芩原藥材（Y-011-141201、Y-011-151101）的圖譜與另外兩批黃芩藥材（20130413、Y-011-140401）圖譜高度一致，涉嫌修改時間和套用圖譜。17第十七頁，共32頁。實驗室數(shù)據(jù)可靠性存在問題

1、在島津LC-10AT的實驗日志中發(fā)現(xiàn)修改檢驗日期的痕跡：

①2015年10月11日后，出現(xiàn)2015年9月29日的地巴唑（批號：1309-3、1109-1、1209-8、1209-9、1209-10）穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)項的檢測記錄；②2015年12月17日后，出現(xiàn)2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等項的檢測記錄。

2、島津LC-20AT存在圖譜刪除現(xiàn)象，且未說明原因，包括：①地巴唑（批號：1406-1）有關(guān)物質(zhì)檢查項目下編號為15、16圖譜被刪除；②以鹽酸普羅帕酮為標記物的固體制劑生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證中，2015年6月16日的系統(tǒng)適用性試驗有四張圖譜被刪除。

3、人工牛黃成品及原輔料檢驗所用的紫外-可見分光光度計工作站進行核查，發(fā)現(xiàn)其工作站的系統(tǒng)時間有反復修改的痕跡。18第十八頁，共32頁。五、質(zhì)量管理

質(zhì)量管理不到位，缺少關(guān)鍵控制項目等。

1、胸腺肽溶液內(nèi)控質(zhì)量標準中沒有細菌內(nèi)毒素或熱原等必要的安全性控制項目；

2、未對胸腺肽產(chǎn)品活性組分的含量、活性、收率等進行方法學驗證

3、偏差管理未得到有效落實，偏差臺賬無內(nèi)容。

19第十九頁，共32頁。

質(zhì)量保證體系不能有效運行，存在較大缺陷：（1）質(zhì)量管理部門組織架構(gòu)不合理，質(zhì)量負責人下設(shè)QA主管和QC主管，無化驗室負責人；（2）職責不清晰，驗證工作未明確相關(guān)責任人；（3）QA和QC人員職責交叉或缺失，檢查期間部分QC人員不在崗；（4）文件的批準、復制、分發(fā)、銷毀未按規(guī)程進行管理，無復制、分發(fā)、替換或銷毀記錄，《原輔料供貨商代號表》無文件編號、未經(jīng)質(zhì)量部門批準，生產(chǎn)部門提供了兩個版本的《地巴唑片工藝規(guī)程》，其中舊版（STP-GY-016-R00）已失效，現(xiàn)行版（STP-GY-016-R01）未受控；（5）2013年、2014年、2015年未按規(guī)定開展地巴唑片的質(zhì)量回顧分析。20第二十頁，共32頁。檢查組在倉庫原料庫對在庫原料（鹽酸氟哌噻噸、鹽酸美利曲辛）進行抽樣（大包裝），樣品傳至固體制劑車間進行分裝。分裝時發(fā)現(xiàn)，所分裝的鹽酸氟哌噻噸樣品的包裝標簽（150701、150702）與檢查組在原料庫所抽取樣品不一致，鹽酸氟哌噻噸150801批次樣品消失。

初步調(diào)查，原料庫所放鹽酸氟哌噻噸原料藥有兩個包裝內(nèi)的產(chǎn)品存在質(zhì)量問題，當企業(yè)得知檢查組抽樣后，另取合格的樣品，將檢查組從原料庫抽取的樣品替換。

調(diào)換抽樣樣品（性質(zhì)惡劣）21第二十一頁，共32頁。六、計算機系統(tǒng)安全性問題（執(zhí)行的晚，缺陷少，不代表不重要）該企業(yè)高效液相色譜、氣相色譜未設(shè)置分級操作權(quán)限賬戶，檢驗數(shù)據(jù)的安全性難以保證；兩臺高效液相色譜儀（HPLC）未安裝審計追蹤功能，未設(shè)置登錄用戶及權(quán)限，計算機操作系統(tǒng)時間有修改痕跡。檢驗用高效液相色譜儀、氣相色譜儀，多人共用登錄密碼，無權(quán)限受控，缺審計追蹤等功能，不能確保圖譜、數(shù)據(jù)的完整性。編造HPLC的電子數(shù)據(jù)。檢查發(fā)現(xiàn)實驗室的兩臺HPLC中存有批號為140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝細胞生長素提取物溶液圖譜。22第二十二頁，共32頁。1.色譜工作站及電腦無管理員權(quán)限設(shè)置。部分批次含量測定液相圖譜相似度較高。2.實驗室未制定有關(guān)實驗數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)的管理規(guī)定；未根據(jù)職責對權(quán)限進行分級管理。3.高效液相色譜儀、氣相色譜儀等未開啟審計追蹤功能。4.高效液相色譜儀使用密碼未按照文件進行設(shè)置。第二十三頁，共32頁。5.SSI型高效液相色譜儀轉(zhuǎn)移至太和縣美欣飲片廠，安徽美欣制藥有限公司對該儀器中的檢驗數(shù)據(jù)未備份。6.HPLC及原子吸收分光光度計等設(shè)備連接的計算機設(shè)置有用戶名和密碼，工作站軟件未設(shè)置用戶名和密碼。7.高效液相色譜儀、氣相色譜儀設(shè)有三級密碼管理，但無相關(guān)權(quán)限的授權(quán)文件。8.未設(shè)置高效液相、氣相色譜議等檢驗設(shè)備分級操作權(quán)限帳戶，未配置數(shù)據(jù)審計追蹤軟件，未對高效液相、氣相色譜議的計算機系統(tǒng)進行驗證，以確保檢驗數(shù)據(jù)的安全性、準確性、可靠性和可追溯性。第二十四頁，共32頁。表4質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷分類

1記錄填寫規(guī)范性2數(shù)據(jù)可靠性3產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析方面4檢驗記錄不真實5質(zhì)量管理6計算機系統(tǒng)的安全性第二十五頁，共32頁。主要缺陷質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（1）溶液車間空調(diào)和潔凈室系統(tǒng)再驗證報告中顯示一名無檢驗資質(zhì)人員從事沉降菌檢測。（2）企業(yè)未建立工作對照品管理相關(guān)文件，也未進行標化。（3）質(zhì)量控制實驗室人員僅2人偏少，與生產(chǎn)規(guī)模不相適應。原始檢驗記錄顯示時間早于取樣時間。中間產(chǎn)品合格證簽發(fā)日期早于檢驗記錄中含量測定實驗結(jié)束時間，但企業(yè)SOP及中間產(chǎn)品質(zhì)量標準均規(guī)定含量測定檢驗合格后才能放行。25第二十六頁，共32頁。主要缺陷質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（4）產(chǎn)品放行銷售前均未按質(zhì)量標準完成微生物限度檢查。原藥材含量測定方法未按藥典標準進行檢驗，也未對實際使用的檢驗方法進行方法驗證。部分品種未進行微生物方法學確認。（5）檢驗數(shù)據(jù)完整性欠缺。驗證批成品檢驗鑒別項實驗不完整，薄層色譜鑒別僅取鹽酸麻黃堿樣品實驗而未取鹽酸偽麻黃堿對照品進行實驗，含量測定未記錄具體的檢驗操作且未附高效液相色譜圖；原料麻黃未進行含量測定檢驗；無法追溯原材料的檢驗情況；驗證批檢驗原始記錄中含量測定未附高效液相色譜圖，所記錄峰面積在電子記錄中也不能追溯到相應圖譜，且未記錄對照品名稱、批號、來源等關(guān)鍵信息。

（6）原料藥企業(yè)對主要物料供應商（原料藥粗品）的現(xiàn)場質(zhì)量審計報告未包含粗品的工藝描述及雜質(zhì)控制情況。

25第二十七頁，共32頁。

質(zhì)量管理（1）質(zhì)量保證系統(tǒng)不能有效防止物料在貯存、生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運過程中的差錯和混淆：生產(chǎn)車間干燥崗位正在生產(chǎn)的玄參無物料狀態(tài)標識，不能有效區(qū)分未干燥產(chǎn)品和已干燥產(chǎn)品，易造成混淆；物料貨位卡未體現(xiàn)取樣量；一個貨位卡上記錄兩個批號物料；物料有兩個規(guī)格，貨位卡只記錄了一個規(guī)格；同一批產(chǎn)品同時儲存在成品常溫庫和成品陰涼庫；貨位卡上的數(shù)量與成品出入庫分類臺帳上的數(shù)量不符；部分中藥材有留樣觀察記錄，但現(xiàn)場無實物。（2）甘草飲片未檢驗農(nóng)藥殘留、重金屬，砂仁未檢驗乙酸龍腦酯含量檢測項目，空心膠囊檢驗報告中無鉻檢查項的檢測原始記錄，人工