解析慢阻肺患者的持續(xù)性呼吸困難演示文稿

解析慢阻肺患者的持續(xù)性呼吸困難演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有55頁\編輯于星期四（優(yōu)選）解析慢阻肺患者的持續(xù)性呼吸困難現(xiàn)在是2頁\一共有55頁\編輯于星期四中國(guó)慢阻肺患者感到最痛苦的是……

（對(duì)6大城市呼吸科醫(yī)師調(diào)查）3運(yùn)動(dòng)能力受限呼吸困難疾病不斷進(jìn)展治療費(fèi)用生活質(zhì)量不斷下降其他1.何權(quán)瀛等.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.

2009;8(2):117-121.現(xiàn)在是3頁\一共有55頁\編輯于星期四呼吸困難是慢阻肺的標(biāo)志性癥狀王小平,等.中華流行病學(xué)雜志.2005;26(3):211-213.粵北地區(qū)慢阻肺患病率調(diào)查：慢阻肺的主要臨床表現(xiàn)(n=1498)

現(xiàn)在是4頁\一共有55頁\編輯于星期四呼吸困難直接影響患者日常生活3.O’Donnell,etal.ProcAmThoracSoc.2007;4:145–168.2000年北美和歐洲慢阻肺患者電話問卷調(diào)查現(xiàn)在是5頁\一共有55頁\編輯于星期四呼吸困難是引起其它不良預(yù)后的核心因素4.KatajistoM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2012;7:743-55.“日常活動(dòng)”是指患者從事不同家務(wù)勞動(dòng)和休閑活動(dòng)的總體時(shí)間估計(jì)(分鐘/周)“致殘?jiān)u分：1）以無或最小正常生活限制（在這種情況下絕大多數(shù)患者能站立一天，并能做輕微家務(wù)勞動(dòng)和按需外出）為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)分；2）以最嚴(yán)重限制（患者需要整日休息，并且不能在無他人幫助下自行外出）為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)分

健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）評(píng)分：采用普通15D量表進(jìn)行評(píng)價(jià)呼吸困難：采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）呼吸困難評(píng)分評(píng)價(jià)患者的主觀呼吸困難慢阻肺患者報(bào)道的主觀呼吸困難與生活質(zhì)量下降、致殘和日?；顒?dòng)受限均顯著相關(guān)現(xiàn)在是6頁\一共有55頁\編輯于星期四呼吸困難的自然進(jìn)程:

隨疾病進(jìn)展進(jìn)行性加重3.O’Donnell,etal.ProcAmThoracSoc.2007;4:145–168.一項(xiàng)對(duì)76例接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的穩(wěn)定期慢阻肺患者的為期2年的觀察性研究呼吸困難癥狀(TDI總評(píng)分)隨疾病進(jìn)行進(jìn)行性加重短暫呼吸困難指數(shù)(TDI)總評(píng)分慢阻肺患者(n=76)改善加重基線年現(xiàn)在是7頁\一共有55頁\編輯于星期四慢阻肺呼吸困難的螺旋式進(jìn)展4.KatajistoM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2012;7:743-55.5.Fuchs-ClimentD,etal.AmJPhysMedRehabil.

2001;80(2):113-20.6.CooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.呼吸道受損中度強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)期間出現(xiàn)呼吸困難減少運(yùn)動(dòng)機(jī)體去適應(yīng)少量運(yùn)動(dòng)期間出現(xiàn)呼吸困難進(jìn)一步減少運(yùn)動(dòng)進(jìn)一步去適應(yīng)日常生活中出現(xiàn)呼吸困難生活質(zhì)量下降現(xiàn)在是8頁\一共有55頁\編輯于星期四GOLD2013:

呼吸困難是診斷慢阻肺的關(guān)鍵指征考慮診斷慢阻肺的主要關(guān)鍵線索呼吸困難進(jìn)行性加重通常在運(yùn)動(dòng)時(shí)加重持續(xù)存在慢性咳嗽可為間歇性，可以沒有咳痰慢性咳痰可為任何類型慢性咳痰接觸危險(xiǎn)因素(尤其是)吸煙(包括當(dāng)?shù)卮蟊姰a(chǎn)品)家中烹調(diào)時(shí)產(chǎn)生的油煙或燃料產(chǎn)生的塵煙職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)慢阻肺家族史7.Globalinitiativefof

chronicobstructivelungdisease.2013.現(xiàn)在是9頁\一共有55頁\編輯于星期四GOLD2013將呼吸困難癥狀評(píng)估

作為慢阻肺嚴(yán)重程度評(píng)估體系的第一步mMRC0-1CAT<10mMRC>

2CAT>

10過去1年中急性加重次數(shù)>21

0GOLD4GOLD3GOLD2GOLD1SAMAprnor

SABAprnLABAor

LAMAICS+LABAorLAMAABDCICS+LABAAnd/or

LAMA7.Globalinitiativefof

chronicobstructivelungdisease.2013.mMRC=用改良英國(guó)MRC呼吸困難指數(shù)CAT=慢阻肺評(píng)估測(cè)試現(xiàn)在是10頁\一共有55頁\編輯于星期四基于GOLD2011評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):呼吸困難癥狀

對(duì)慢阻肺患者的生存率具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值8.LangeP,etal.AmJRespirCritCareMed.

2012;186(10):975-81.基于GOLD2007分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(左)和GLOD2011分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(右)的Kaplan-Meire生存曲線B組和D組患者的呼吸困難更為嚴(yán)重，生存率更低生存率生存率隨訪(年)隨訪(年)現(xiàn)在是11頁\一共有55頁\編輯于星期四GOLD2013:將緩解呼吸困難及其相關(guān)癥狀作為慢阻肺穩(wěn)定期的治療目標(biāo)之一緩解癥狀改善運(yùn)動(dòng)耐力改善健康狀況預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率以及減少癥狀降低風(fēng)險(xiǎn)7.Globalinitiativefof

chronicobstructivelungdisease.2013.現(xiàn)在是12頁\一共有55頁\編輯于星期四Abetterunderstandingofthemechanisms,assessment,andtreatmentofdyspneaisnecessaryifcliniciansaretoimprovetheirabilitytomonitorandtreatpatientswithshortnessofbreath.對(duì)于臨床醫(yī)生而言，更好地了解慢阻肺呼吸困難的發(fā)生機(jī)制、評(píng)價(jià)方法和治療策略，對(duì)有效監(jiān)測(cè)呼吸困難和提高療效是十分必要的Whatcanwedo???現(xiàn)在是13頁\一共有55頁\編輯于星期四內(nèi)容呼吸困難在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困難的評(píng)價(jià)方法慢阻肺呼吸困難的病理生理噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的作用機(jī)制噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)在是14頁\一共有55頁\編輯于星期四慢阻肺呼吸困難臨床常用評(píng)價(jià)指標(biāo)9.ZuWallackRL,etal.AmJMed.2004;117(suppl12A):49S–59S.BDI=基礎(chǔ)呼吸困難指數(shù)，TDI=過渡期呼吸困難指數(shù)，mMRC=改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)的呼吸困難評(píng)分現(xiàn)在是15頁\一共有55頁\編輯于星期四呼吸困難量表(mMRC)改良的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表（modifiedMedicalResearchCouncilScale,mMRC）評(píng)估慢阻肺患者呼吸困難程度

評(píng)分表現(xiàn)0分除非劇烈活動(dòng)，無明顯呼吸困難１分當(dāng)快走或上緩坡時(shí)有氣短２分由于呼吸困難比同齡人步行得慢，或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來呼吸３分在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸４分明顯的呼吸困難而不能離開房屋或者當(dāng)穿脫衣服時(shí)氣短9.ZuWallackRL,etal.AmJMed.2004;117(suppl12A):49S–59S.10.柳濤,蔡柏薔.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2012;11(1):1-12.現(xiàn)在是16頁\一共有55頁\編輯于星期四BDI與TDI基礎(chǔ)呼吸困難指數(shù)(baselinedyspnoeaindex，BDI)——MRC僅提供誘發(fā)呼吸困難的一個(gè)方面的評(píng)價(jià)，為了糾正這種缺陷，MaMer設(shè)計(jì)了BDI，BDI是一個(gè)相對(duì)較詳細(xì)的評(píng)分方法，包括三部分：功能性損害，完成功能活動(dòng)的能力，努力的程度。每一部分又分為0～4個(gè)等級(jí)，患者的整體得分由0～12分不等過渡期呼吸困難指數(shù)(transitiondyspnoeaindex，TDI)是在BDI的基礎(chǔ)上改良過來的，用于和BDI做對(duì)比，每一部分又分為7個(gè)等級(jí)，患者的整體得分由-9分到+9分不等9.ZuWallackRL,etal.AmJMed.2004;117(suppl12A):49S–59S.現(xiàn)在是17頁\一共有55頁\編輯于星期四柏格(Borg)度量表-自我感知運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度量表

分級(jí)表現(xiàn)0級(jí)沒什么感覺這是你在休息時(shí)的感覺，你絲毫不覺疲憊，你的呼吸完全平緩。1級(jí)很弱這是你在桌前工作或閱讀時(shí)的感覺，你絲毫不覺疲憊，而且呼吸平緩。2級(jí)弱這是你在穿衣服時(shí)可能出現(xiàn)的感覺，你稍感疲憊或毫無疲憊感，你的呼吸平緩，運(yùn)動(dòng)時(shí)很少會(huì)休驗(yàn)到這種程度的感覺。3級(jí)溫和這是你慢慢走過房間打開電視，機(jī)時(shí)可能出現(xiàn)的感覺，你稍感疲憊，你可能輕微地察覺到你的呼吸，"但氣息緩慢而自然，在運(yùn)動(dòng)過程初期你可能會(huì)有此感覺。4級(jí)稍強(qiáng)這是你在戶外緩慢步行時(shí)可能產(chǎn)生的感覺，你感到輕微疲憊，呼吸微微上揚(yáng)但依然自在。在熱身的初期階段可能會(huì)有此感覺;5級(jí)強(qiáng)這是你輕快地走向商店時(shí)可能出現(xiàn)的感覺，你感到輕微的疲憊，你察覺到自己的呼吸，氣息比第4級(jí)還急促一些，你在熱身結(jié)尾時(shí)會(huì)有此感覺。6級(jí)中強(qiáng)這是你約會(huì)遲到急忙趕去時(shí)可能出現(xiàn)的感覺，你感到疲憊，但你知道你可以維持這樣的步調(diào)，你呼吸急促，而且可以察覺得到。7級(jí)很強(qiáng)這是你激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)可能出現(xiàn)的感覺，你勢(shì)必感到疲憊，但你可以確定自己可以維持到運(yùn)動(dòng)結(jié)束，你的呼吸急促這你絕對(duì)會(huì)感覺到，你可以與人對(duì)話，但你可能寧愿不說話，這是你維持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的底線。8級(jí)非常強(qiáng)這是你做非常劇烈的運(yùn)動(dòng)時(shí)可能出現(xiàn)的感覺，你勢(shì)必感到極度疲憊，而你認(rèn)為自己可以維持這樣的步調(diào)直到運(yùn)動(dòng)結(jié)束，只是你無法百分之百地確定。你的呼吸非常急促，你還是可以與人對(duì)話，但你不想這么做。9級(jí)超強(qiáng)這是極度劇烈運(yùn)動(dòng)下所出現(xiàn)的感覺，你勢(shì)必體驗(yàn)到極度的疲憊，如果你自問是否能持續(xù)到運(yùn)動(dòng)結(jié)束，你的答案可能是否定的。你的呼吸非常吃力，而且無法與人交談。10級(jí)極強(qiáng)你不應(yīng)該經(jīng)歷第10級(jí)，在這一級(jí)里你將體會(huì)到徹底的精疲力竭，這一級(jí)你無法持久，就算持久了對(duì)你也沒什么好處。9.ZuWallackRL,etal.AmJMed.2004;117(suppl12A):49S–59S.11.BorgGA.MedSciSportsExerc.1982;14(5):377-81.現(xiàn)在是18頁\一共有55頁\編輯于星期四慢阻肺評(píng)估測(cè)試(CAT)慢阻肺評(píng)估測(cè)試（COPDAssessmentTest，CAT）是PaulJones等2009年開發(fā)的一種由患者本人完成的測(cè)試問卷，主要用于對(duì)慢阻肺健康狀況進(jìn)行簡(jiǎn)便和可靠的評(píng)價(jià)，其不僅簡(jiǎn)單快捷，而且包含了癥狀、活動(dòng)能力等其他各方面信息，便于醫(yī)生和患者更快捷全面地了解病情，指導(dǎo)和監(jiān)督治療10.柳濤,蔡柏薔.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2012;11(1):1-12.現(xiàn)在是19頁\一共有55頁\編輯于星期四主觀評(píng)價(jià)方法存在的不足上述主觀評(píng)價(jià)方法均取決于患者報(bào)道的準(zhǔn)確性，存在一定的缺陷，例如13：活動(dòng)相關(guān)性呼吸困難的嚴(yán)重程度取決于做功表現(xiàn)(功率輸出)，患者可能會(huì)通過減少做功來使癥狀嚴(yán)重程度或痛苦降至最低客觀的生理學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)更有助于診斷疾病、評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度、以及分析疾病的潛在發(fā)病機(jī)制9FEV1有助于慢阻肺的診斷和分級(jí)。是否也能替代呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量或健康狀況的評(píng)價(jià)指標(biāo)？9.ZuWallackRL,etal.AmJMed.2004;117(suppl12A):49S–59S.13.AmJRespirCritCareMed.1999;159(1):321-40.現(xiàn)在是20頁\一共有55頁\編輯于星期四FEV1與呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)性較差FEV1在評(píng)價(jià)對(duì)支氣管擴(kuò)張劑治療反應(yīng)或預(yù)測(cè)患者關(guān)注的結(jié)果（呼吸困難或運(yùn)動(dòng)耐量）方面存在不足6.CooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.14.MahlerDA,etal.AmRevRespirDis.1992;145:467–470.采用最大方差旋轉(zhuǎn)因子矩陣分析呼吸困難評(píng)分、最大呼吸壓力和肺功能三個(gè)因子與評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)性14BDI=基礎(chǔ)呼吸困難指數(shù)；OCD=氧耗圖表；MRC=醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)的呼吸困難評(píng)分；PImax=最大吸氣壓；Pemax=最大呼氣壓(第一因子)(第二因子)(第三因子)呼吸困難評(píng)分最大呼吸壓肺功能FEV1與6分鐘步行距離的相關(guān)性6相關(guān)系數(shù)=0.29，F(xiàn)EV1與MRC評(píng)分的相關(guān)性差FEV1與6分鐘步行距離的相關(guān)性差現(xiàn)在是21頁\一共有55頁\編輯于星期四15-AgustiA,etal.RespirRes.2010;11:122.FEV1與呼吸困難、

運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量的相關(guān)性差雖有顯著相關(guān)性，但氣流受限程度(FEV1)間有相當(dāng)大部分重疊。換而言之，氣流受限的嚴(yán)重程度并不能很好地反映患者的癥狀和急性加重次數(shù)現(xiàn)在是22頁\一共有55頁\編輯于星期四FEV1不能替代呼吸困難及其相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)以上提示，F(xiàn)EV1不能替代呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量或健康狀況等評(píng)價(jià)指標(biāo)9因?yàn)槠渌韺W(xué)異常(如肺過度充氣)以及心理學(xué)因素也會(huì)影響這些結(jié)果上述結(jié)果9慢阻肺呼吸困難的發(fā)生機(jī)制是什么？哪些客觀指標(biāo)更能反映呼吸困難及其相關(guān)癥狀的改善情況？9.ZuWallackRL,etal.AmJMed.2004;117(suppl12A):49S–59S.現(xiàn)在是23頁\一共有55頁\編輯于星期四內(nèi)容呼吸困難在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困難的評(píng)價(jià)方法慢阻肺呼吸困難的病理生理噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的作用機(jī)制噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)在是24頁\一共有55頁\編輯于星期四慢阻肺患者的氣流受限氣流受限的原因:肺泡彈性回縮力喪失支持結(jié)構(gòu)破壞小氣道狹窄氣流受限導(dǎo)致呼氣氣流受限明顯呼氣時(shí)間延長(zhǎng)殘氣量增加氣體陷閉現(xiàn)在是25頁\一共有55頁\編輯于星期四慢阻肺患者的肺過度充氣氣體陷閉導(dǎo)致肺部過度充氣,最終引起呼吸困難癥狀無論病情輕重，氣體陷閉累及所有慢阻肺患者COPD中的呼吸氣流受限導(dǎo)致空氣潴留正常狀態(tài)下的呼吸收縮和擴(kuò)張的交替循環(huán)現(xiàn)在是26頁\一共有55頁\編輯于星期四氣體陷閉導(dǎo)致的肺過度充氣

是導(dǎo)致慢阻肺呼吸困難的核心因素6.CooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.氣流受限氣體陷閉急性加重呼吸困難活動(dòng)受限健康相關(guān)性生活質(zhì)量下降患者關(guān)注的結(jié)果肺過度充氣與患者關(guān)注的結(jié)果，如呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量之間有著重要的偶聯(lián)慢阻肺氣體陷閉肺過度充氣呼吸困難活動(dòng)受限健康相關(guān)性生活質(zhì)量下降現(xiàn)在是27頁\一共有55頁\編輯于星期四深吸氣量(IC)是評(píng)價(jià)

慢阻肺肺過度充氣的一個(gè)重要指標(biāo)靜態(tài)肺過度充氣:IC占TLC的比例逐漸變小動(dòng)態(tài)肺過度充氣：

IC和潮氣量明顯減少13.CooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.16.FergusonCT.ProcAmThoracSoc.2006;3:176–179.17.BelferMH,etal.JAmOsteopathAssoc.2009;109:268-278.TLC=總肺量；IRV=補(bǔ)吸氣量(吸氣儲(chǔ)備量)；ERV=補(bǔ)呼氣量(呼氣儲(chǔ)備量)；VT=潮氣量；EELV=呼氣末肺容量；RA=殘氣量；FRC=功能殘氣量；IC=深吸氣量IC=TLC–EELVEELV=ERV+RVIRVVTERVRVTLCIRVVTERVRVIRVVTERVRVIRVVTERVRV正常慢阻肺輕中重ICIC肺容積(TLC預(yù)計(jì)%)正常B.慢阻肺每分通氣量(L/min)TLC=總肺量；VT=潮氣量；EELV=呼氣末肺容量；IC=深吸氣量A.正常EELVEELV現(xiàn)在是28頁\一共有55頁\編輯于星期四運(yùn)動(dòng)肺容積反應(yīng)IRV=補(bǔ)吸氣量EELVTLCRV慢阻肺患者ICICTLCICICEELVRV健康人IRV安靜EELVEELVEILVTLCEILVTLCVTVT運(yùn)動(dòng)ICIC現(xiàn)在是29頁\一共有55頁\編輯于星期四深吸氣量(IC)是平靜呼氣基線水平時(shí)能吸入的最大容量，與氣體陷閉程度的關(guān)系更密切;靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的IC可以預(yù)測(cè)用力呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量IC比FEV1

更能反映患者的主觀癥狀現(xiàn)在是30頁\一共有55頁\編輯于星期四IC與呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量均有良好相關(guān)性18.O'DonnellDE,etal.AmJRespirCritCareMed.1999;160(2):542-9.高劑量異丙托溴銨治療前后運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間和勞累性呼吸困難評(píng)分(Borg評(píng)分)改變與靜息時(shí)肺容量參數(shù)改變之間的相關(guān)系數(shù)?

P<0.05;Tlim=運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間;運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的呼吸困難采用Borg量表評(píng)分△=異丙托溴銨治療前和治療1小時(shí)后的差值一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究，29例伴有中-重度慢性呼吸困難的穩(wěn)定期慢阻肺患者在接受異丙托銨（IB）500μg治療前和治療1小時(shí)后，進(jìn)行肺功能測(cè)定和癥狀限制恒定功率心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)現(xiàn)在是31頁\一共有55頁\編輯于星期四19.CasanovaC,etal.AmJRespirCritCareMed.

2005;171(6):591-7.25%IC/TLC截?cái)嘀凳锹璺位颊叩莫?dú)立預(yù)測(cè)因素累積全因生存率呼吸衰竭患者累積生存率月月暴露患者數(shù)暴露患者數(shù)注:IC=深吸氣量；TLC=肺總量注:IC=深吸氣量；TLC=肺總量現(xiàn)在是32頁\一共有55頁\編輯于星期四平時(shí)最常用的肺功能指標(biāo)，如FEV1和FVC并不能完全反映慢阻肺的復(fù)雜病程，F(xiàn)EV1與慢阻肺患者的一些臨床指標(biāo)如呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量無顯著的相關(guān)性深吸氣量(IC)能更好地反應(yīng)慢阻肺的肺過度充氣程度，在對(duì)慢阻肺患者病情和治療療效的評(píng)估中有著不可替代的重要作用FEV1

VsIC?現(xiàn)在是33頁\一共有55頁\編輯于星期四內(nèi)容呼吸困難在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困難的評(píng)價(jià)方法慢阻肺呼吸困難的病理生理噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的作用機(jī)制噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)在是34頁\一共有55頁\編輯于星期四M受體興奮在肺過度充氣中起著關(guān)鍵作用20.BelmonteKE.ProcAmThoracSoc.2005;2:297-304.21.TrevethickM,etal.CurrOpinPharmacol.2009Jun;9(3)250-5.氣流受限氣體陷閉肺過度充氣呼吸困難炎癥迷走神經(jīng)張力升高M(jìn)受體氣道狹窄/阻塞現(xiàn)在是35頁\一共有55頁\編輯于星期四22.BarnesPJ.AmJMed.2004;117(12A):24S–32S.M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維乙酰膽堿直接擴(kuò)張支氣管氣道平滑肌煙堿受體

(+)M1-受體(+)M2-受體

(–)M3-受體

(+)M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張噻托溴銨特異性阻斷M1、M3受體噻托溴銨特異性阻斷M1、M3受體現(xiàn)在是36頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨可產(chǎn)生更大的支氣管擴(kuò)張效果正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對(duì)抗膽堿能藥物有輕微反應(yīng)氣道阻力與氣道半徑的4次方呈反比，因此，迷走神經(jīng)對(duì)氣道的作用呈幾何指數(shù)放大。相對(duì)而言，抗膽堿能藥物就會(huì)產(chǎn)生更大的支氣管舒張效果在慢阻肺膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素正常慢阻肺迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力1/半徑422.BarnesPJ.AmJMed.2004;117(12A):24S–32S.現(xiàn)在是37頁\一共有55頁\編輯于星期四對(duì)照75100876543-log[卡巴膽堿(M)]%閉合02550對(duì)照人體肺組織切片電鏡+圖像分析細(xì)支氣管：內(nèi)徑<2mm卡巴膽堿+噻托溴銨

(0.3nM)+噻托溴銨

(0.3nM)GrahamSturtonetal噻托溴銨顯著減少小氣道閉合率現(xiàn)在是38頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨改善肺過度充氣有效緩解呼吸困難及其相關(guān)癥狀生活質(zhì)量下降運(yùn)動(dòng)耐量下降活動(dòng)受限健康狀況下降呼吸困難慢阻肺呼氣流速受限氣體陷閉過度充氣生活質(zhì)量下降運(yùn)動(dòng)耐量下降活動(dòng)受限健康狀況下降噻托溴銨緩解呼吸困難提高運(yùn)動(dòng)耐量活動(dòng)不受限提高健康狀況提高生活質(zhì)量6.CooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.現(xiàn)在是39頁\一共有55頁\編輯于星期四內(nèi)容呼吸困難在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困難的評(píng)價(jià)方法慢阻肺呼吸困難的病理生理噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的作用機(jī)制噻托溴銨緩解慢阻肺呼吸困難的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)在是40頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨vs

安慰劑

持續(xù)顯著改善靜息時(shí)IC、RV和FRC*組間比較P<0.05;***組間比較P<0.001;#

組間比較P<0.000123.O’DonnellDE,etal.EurRespirJ.2004;23:832–840.####深吸氣量(IC)殘氣量(RV)功能殘氣量(FRC)******###一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行研究，187例慢阻肺患者隨機(jī)接受噻托溴銨（18μg/天,n=96）或安慰劑（n=91）治療42天。結(jié)果顯示：噻托溴銨組各觀察時(shí)間點(diǎn)（0天、21天和42天）的給藥后FRC和RV峰值均較安慰劑組顯著降低，IC均顯著增加現(xiàn)在是41頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨vs安慰劑

持續(xù)顯著改善運(yùn)動(dòng)期間IC和潮氣量23.O’DonnellDE,etal.EurRespirJ.2004;23:832–840.安慰劑組(n=91)基線噻托溴銨組(n=96)TLC=肺總量；IRV=補(bǔ)吸氣量(吸氣儲(chǔ)備量)；EILV=吸氣末肺容量；VT=潮氣量；EELV=呼氣末肺容量；IC=深吸氣量第42天肺容積(L)肺容積(L)運(yùn)動(dòng)時(shí)間(min)運(yùn)動(dòng)時(shí)間(min)上述研究結(jié)果亦證實(shí)，在近運(yùn)動(dòng)結(jié)束時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間（等時(shí)間點(diǎn)）上，噻托溴銨組的IC和潮氣量(VT)較安慰劑組均有顯著改善現(xiàn)在是42頁\一共有55頁\編輯于星期四1765092260344安慰劑

(n=325)噻托溴銨(n=507)*P<0.0001*****評(píng)價(jià)時(shí)間(天)TDI總評(píng)分均值ΔT-P=1.1424.CasaburiR,etal.EurRespirJ.2002;19:217-24.噻托溴銨vs安慰劑:持續(xù)改善TDI總評(píng)分一項(xiàng)為期1年的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)噻托溴銨(18μg/天)治療期間TDI總評(píng)分均值變化情況進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示：噻托溴銨對(duì)呼吸困難的改善作用顯著優(yōu)于安慰劑(P<0.0001)。1年治療結(jié)束時(shí)，噻托溴銨組的TDI總評(píng)分高于安慰劑組，且差值超過具有臨床意義所要求的1分現(xiàn)在是43頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨vs

安慰劑

持續(xù)顯著改善Borg評(píng)分*****組間比較P<0.05;**組間比較P<0.0123.O’DonnellDE,etal.EurRespirJ.2004;23:832–840.O’DonnellDE等研究亦顯示，與安慰劑組相比，噻托溴銨持續(xù)改善運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等時(shí)間點(diǎn)的呼吸困難Borg評(píng)分現(xiàn)在是44頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨vs安慰劑

顯著提高慢阻肺患者的運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間(秒)491.7秒+105.2秒+21.4%+66.8秒+13.6%**P<0.01*P<0.05***噻托溴銨(n=96)安慰劑(n=91)基線天數(shù)23.O’DonnellDE,etal.EurRespirJ.2004;23:832–840.O’DonnellD等評(píng)價(jià)了噻托溴銨對(duì)慢阻肺患者達(dá)75%最大功率時(shí)的運(yùn)動(dòng)耐量的改善作用。結(jié)果顯示：噻托溴銨首次給藥后患者的平均運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間自基線即有顯著增加，且療效隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸遞增。而安慰劑組的平均運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間雖然在首次治療后較基線有顯著改善，但療效不持久，42天時(shí)與基線相比已無顯著差異。組間比較結(jié)果顯示：治療21天時(shí)，噻托溴銨組患者的平均運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間較安慰劑組顯著增加了67秒(或增加了13.6%)；至42天時(shí)組間差異進(jìn)一步增加了105秒（+21.4%）現(xiàn)在是45頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨治療中,深吸氣量、呼吸困難和

運(yùn)動(dòng)耐量的改善具有顯著相關(guān)性ET=運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間；BorgISO=等時(shí)間點(diǎn)運(yùn)動(dòng)呼吸困難評(píng)分；ICISO=等時(shí)間點(diǎn)深吸氣量23.O’DonnellDE,etal.EurRespirJ.2004;23:832–840.O’DonnellDE等分析了噻托溴銨治療中IC改善、呼吸困難改善、運(yùn)動(dòng)耐量改善三者間的相關(guān)性。結(jié)果顯示：噻托溴銨治療中，等時(shí)間點(diǎn)運(yùn)動(dòng)呼吸困難的改善與動(dòng)態(tài)IC的增加呈正相關(guān)；并且運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間的改善與等時(shí)間點(diǎn)Borg呼吸困難評(píng)分的改善也有顯著相關(guān)性現(xiàn)在是46頁\一共有55頁\編輯于星期四月06121824303642480改善********噻托溴銨組與對(duì)照組間差異：2.7-4.0單位(P<0.001在所有時(shí)間點(diǎn))35404550SGRQ總分(單位)噻托溴銨組對(duì)照組噻托溴銨治療4年

提高中度慢阻肺患者的生活質(zhì)量25.DecramerM,etal.Lancet2009;374:1171–78.對(duì)照組:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA噻托溴銨組:添加在原有治療上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABAUPLIFT研究是迄今為止慢阻肺藥物研究領(lǐng)域時(shí)間最長(zhǎng)、樣本最多的全球多中心臨床研究。5993例患者一日1次接受噻托溴銨18mg或安慰劑?；颊呔试S使用除吸入型抗膽堿藥物之外的其他各種常用慢阻肺治療藥物，在研究過程中還允許對(duì)常規(guī)治療藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。為期4年的研究結(jié)果顯示，噻托溴銨組和對(duì)照組的SGRQ總評(píng)分的組間差異范圍為2.7～4.0個(gè)單位；并且在所有時(shí)間點(diǎn)，噻托溴銨組SGRQ總評(píng)分的改善持續(xù)顯著低于對(duì)照組現(xiàn)在是47頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨組SGRQ評(píng)分改善≥4個(gè)

單位的患者比例持續(xù)顯著高于對(duì)照組26.TashkinDP,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.對(duì)UPLIFT研究中入組前沒有維持治療的患者的分析結(jié)果顯示，SGRQ總分改善達(dá)4個(gè)單位(達(dá)到最小臨床差異)的患者比例持續(xù)顯著高于對(duì)照組，證實(shí)噻托溴銨能顯著改善患者的生活質(zhì)量現(xiàn)在是48頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨更有效改善呼吸困難

及運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量肺功能7,27-33呼吸困難7,27-30,32-33運(yùn)動(dòng)耐量7,27生活質(zhì)量7,27-30,32-33,34-38急性加重7,27-28,30,32-33,34-36,38異丙托溴銨+++++沙美特羅+++++(+)++福莫特羅++++++++噻托溴銨+++++++++(+)++(+)+:有效性證據(jù);++:療效優(yōu)于SABA或SAMA的證據(jù);+++:療效優(yōu)于LABA的證據(jù);+(+):療效在數(shù)值上優(yōu)于SABA或SAMA,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;++(+):噻托溴銨與安慰劑相比有顯著差異,LABA與安慰劑組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異7.GOLD2013;27.CelliBetal.ERJ2004;28.MahlerDetal,Chest1999;29.RennardSetal.AJRCCM2001;30.DahlRetal.AJRCCM2001;31.WadboMetal,ERJ2002;32.VinckenWetal,ERJ2002;33.BrusascoVetal,Thorax2003;34.SzafranskiWetal,ERJ2003;35.CalverleyPMetal,ERJ2003;36CalverleyPMetal,NEJM2007;37.NiewoehnerDetal,AnnInternMed2005;38.TashkinDetal.NEJM2008.現(xiàn)在是49頁\一共有55頁\編輯于星期四噻托溴銨vs沙美特羅:

改善TDI總評(píng)分更持久40.DonohueJF,etal.Chest.

2002;122(1):47-55.*噻托溴銨vs安慰劑,P<0.05

?

噻托溴銨vs沙美特羅,P<0.05平均TDI評(píng)分噻托溴銨(n=184)沙美特羅(n=179)安慰劑(n=148)天一項(xiàng)為期