肝膽生化課件

第十九章

肝膽生化BiochemistryinLiver結(jié)構(gòu)：雙重血液供應(yīng)：肝動(dòng)脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道系統(tǒng)豐富的細(xì)胞器：線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、Golgi體高活性和完備的酶體系功能：代謝、分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化概述第一節(jié)

肝臟在代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism二、肝臟在糖代謝中的作用肝糖原的合成與分解、糖異生、糖酵解途徑、糖的有氧氧化回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。Gn合成：葡萄糖+ATPG-6-P+ADPG-6-PG-1-PG-1-P+UTPUDP-Glc+PPiUDP-Glc+Gn(糖原引物)

UDP+Gn+1己糖激酶(葡萄糖激酶)飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出磷酸葡萄糖變位酶UDP-Glc焦磷酸酶糖原合酶Glc→→乙酰CoA→丙二酰CoA→→FA→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDLGlc合成脂肪：糖原(Gn)+H3PO4

糖原磷酸化酶

糖原(Gn-1)+G-1-P

G-1-P磷酸葡萄糖變位酶

G-6-PG-6-P+H2O葡萄糖-6-磷酸酶

Glc+H3PO4*肝臟中富含葡萄糖-6-磷酸酶，肌肉中沒有空腹?fàn)顟B(tài)

肝糖原分解↑*肝功能損害：維持血糖濃度恒定的能力下降，易發(fā)生低血糖三、肝臟在脂代謝中的作用回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。乙酰CoA→丙二酰CoA→→FA→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDL乙酰CoA→→MVA→→鯊烯→→CCE→LDLPL的合成：影響脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)LCATHDL肝在脂代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、膽固醇、膽固醇酯、磷脂、VLDL、HDL

甘油激酶(肝、腎、腸)

ATPADP磷酸甘油脫氫酶NAD+

NADH+H+

磷酸二羥丙酮PiCHCH22OO--CHCH22OHOHC=O糖酵解3-磷酸甘油游離甘油甘油的利用：甘油激酶*肝功能損害：“脂肪瀉”：膽汁酸合成減少

CE/C比值下降脂蛋白電泳譜的異常：

CM、VLDL、LDL、IDL、HDL

脂肪肝：PL合成障礙脂肪代謝障礙四、肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用

合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素合成含氮化合物

五、肝臟在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收及儲(chǔ)存是VitA、D、E、K的主要儲(chǔ)存場所維生素的轉(zhuǎn)化

維生素A原→VitAVitD3→1,25-(OH)2-VitD3水溶性維生素→輔酶（基）的組成成分六、肝臟在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化或降解后失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化類固醇激素：加氫還原、與Ga結(jié)合→→17-OH-CS、17-KS兒茶酚胺類激素：COMT、MAO→→VMA蛋白質(zhì)類激素：胰島素→→

胰島素轉(zhuǎn)氫酶、胰島素酶→→A鏈、B鏈第二節(jié)

肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver一、概述定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變、增加其極性（水溶性）、使其易隨膽汁或尿液排泄，這種體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。對象內(nèi)源性：如激素、胺類、氨、膽色素等外源性：如藥物、毒物、色素等主要場所

肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。乙酰膽堿乙酸+膽堿膽堿酯酶+H2O皮質(zhì)醇四氫皮質(zhì)醇

四氫皮質(zhì)醇葡萄糖醛酸酯還原酶2(NADPH+H+)非那西汀乙酰氨基苯酚乙酰氨基苯-β-葡萄糖醛酸苷第一相反應(yīng)氧化脫乙基第二相反應(yīng)UDPGa(與Ga結(jié)合)氧化反應(yīng)+結(jié)合反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)UDPGa水解反應(yīng)：還原反應(yīng)+結(jié)合反應(yīng)：血紅素膽綠素膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸酯加單氧酶NADPH,O2還原酶NADPH+H+

結(jié)合反應(yīng)UDPGa乙醇

CO2+H2O+ATP乙醇（大量）乙醛

CO2+H2O醇脫氫酶MEOS加單氧酶NADPH,O2氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)+還原反應(yīng)+結(jié)合反應(yīng)：第三節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝所產(chǎn)生的各種物質(zhì)的總稱。包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原族(bilinogens)、膽素族(bilins)。膽色素的概念1.膽紅素的來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80%來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)2.膽紅素的生成過程部位

肝、脾、骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中過程衰老紅細(xì)胞血紅蛋白珠蛋白進(jìn)入蛋白質(zhì)代謝庫血紅素膽綠素膽紅素血紅素加單氧酶膽綠素還原酶O2,NADPH+H+CO,Fe2+膽紅素的生成過程膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用3.膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)輸形式

膽紅素-清蛋白復(fù)合體意義

增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

未結(jié)合/游離膽紅素(unconjugated

bililirubin)與血漿清蛋白/α1-球蛋白結(jié)合清蛋白高親和力部位可緊密結(jié)合25mg/100ml膽紅素

正常人總膽紅素濃度：0.1~1mg/100ml競爭結(jié)合劑如磺胺藥、脂肪酸、水楊酸、膽汁酸等二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝1.攝取作用膽紅素與清蛋白分離后，通過肝血竇表面肝細(xì)胞膜上的特異性載體進(jìn)入肝細(xì)胞2.結(jié)合作用轉(zhuǎn)運(yùn)：配體蛋白（Y、Z）部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為葡萄糖醛酸膽紅素酯）*葡萄糖醛酸膽紅素酯的生成UDP葡萄糖

UDP葡萄糖醛酸

UDP葡萄糖脫氫酶2NAD+2NADH+2H+膽紅素

+UDP葡萄糖醛酸膽紅素葡萄糖醛酸一酯+UDPUDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡萄糖醛酸一酯

+UDP葡萄糖醛酸膽紅素葡萄糖醛酸二酯+UDPUDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶*膽紅素葡萄糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。未結(jié)合/游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的膽紅素稱為未結(jié)合/游離膽紅素，又稱間接膽紅素。*兩種膽紅素酶：膽紅素UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為膽紅素葡萄糖醛酸二酯，另有少量膽紅素葡萄糖醛酸一酯、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。總結(jié)合反應(yīng)過程：膽紅素膽紅素-Y/Z蛋白(胞液)

配體蛋白Y/Z膽紅素-Y/Z蛋白(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

結(jié)合/直接膽紅素葡萄糖醛酸膽紅素酯UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶運(yùn)輸U(kuò)DP-Ga未結(jié)合/間接/游離膽紅素兩種膽紅素的區(qū)別*主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量*限速步驟膽紅素-Ga膽道腸腔毛細(xì)膽管ATP3.排泄作用結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞排出到毛細(xì)膽管中,排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。血液結(jié)合清蛋白-膽紅素清蛋白膽紅素膽紅素-Y/Z葡萄糖醛酸膽紅素酯UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶Y/ZUDP-GaUDP膽汁肝細(xì)胞（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）（胞液）間膽間膽直膽攝取排泄直膽配體蛋白Y/Z肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素的代謝三、膽紅素在腸中的轉(zhuǎn)變

結(jié)合膽紅素膽素原水解葡萄糖醛酸還原膽素氧化

過程﹡膽素原族：中膽素原，糞膽素原，D-尿膽素原﹡膽素族：L-尿膽素，糞膽素，D-尿膽素未結(jié)合膽紅素直膽間膽膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分又以原形通過肝臟再隨膽汁排入腸道，形成膽色素的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。四、膽素原族的腸肝循環(huán)及尿中膽素原的排泄膽紅素-Ga膽紅素膽素原族糞膽素原糞膽素肝膽素原尿膽素原尿膽素腎臟10~20%門靜脈(回腸末端)腸菌還原Ga體循環(huán)(小部分)O2O2尿三膽：尿膽紅素、尿膽素原、尿膽素尿膽素原的排出量：尿液的pH值、膽紅素的形成量、肝細(xì)胞的功能、膽道阻塞80~90%膽色素的形成及其腸肝循環(huán)五、血清膽紅素與黃疸正常血清膽紅素濃度

1.71～17.1mol/L4/5為間接膽紅素，其余為直接膽紅素

血清膽紅素與黃疸(jaundice)高膽紅素血癥：>17.1mol/L隱性黃疸：17.1~34.2mol/L顯性黃疸：>34.2mol/L指標(biāo)正常血清膽紅素

總量

<17.1μmol/L

間接膽紅素<13.7μmol/L

直接膽紅素

<3.4μmol/L尿三膽

尿膽紅素

-

尿膽素原

少量

尿膽素

少量糞便顏色正常黃疸種類（按血清膽紅素的來源）溶血性黃疸(hemolyticjaudice)肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellularjaudice)阻塞性黃疸(obstructivejaudice)1.溶血性黃疸（肝前性黃疸）是由于紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。指標(biāo)溶血性黃疸血清膽紅素

總量

>17.1μmol/L

間接膽紅素↑↑直接膽紅素

→尿三膽

尿膽紅素

-

尿膽素原

↑

尿膽素

↑糞便顏色深2.肝細(xì)胞性黃疸（肝原性黃疸）由于肝細(xì)胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。指標(biāo)肝細(xì)胞性黃疸血清膽紅素

總量

>17.1μmol/L

間接膽紅素

↑↑直接膽紅素

↑尿三膽

尿膽紅素

++

尿膽素原

↑↑

尿膽素

↑糞便顏色變淺或正常3.阻塞性黃疸（肝后性黃疸）各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血,造成血清膽紅素升高所致。指標(biāo)阻塞性黃疸血清膽紅素

總量

>17.1μmol/L

間接膽紅素

→

直接膽紅素

↑↑尿三膽

尿膽紅素

++

尿膽素原

↓

尿膽素↓糞便顏色阻塞時(shí)陶土色各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變指標(biāo)正常血清膽紅素

總量

<17.1μmol/L>17.1μmol/L

>17.1μmol/L>17.1μmol/L

間接膽紅素<13.7μmol/L

↑↑↑↑→

直接膽紅素

<3.4μmol/L

→↑↑↑尿三膽

尿膽紅素

--++++

尿膽素原

少量↑↑↑

↓

尿膽素

少量↑↑

↓糞便顏色正常深變淺或正常完全阻塞陶土色溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸阻塞性黃疸重氮試驗(yàn)間+

間+

直+

直+

膽色素代謝

黃疸

血清

尿

糞

類型

未結(jié)合

結(jié)合

重氮試

膽紅素

膽素原

糞膽

膽紅素

膽紅素

劑反應(yīng)

素原溶血性

↑→間接陽性－↑↑阻塞性

→↑直接陽性＋↓↓肝細(xì)胞性

↑↑雙相＋↑→或↓

三類黃疸的鑒別小結(jié)表第四節(jié)

膽汁和膽汁酸鹽MetabolismofBileandBileSalts膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)一、膽汁肝膽汁：水分多、比重輕膽囊膽汁：水分少、比重大

組成：水、膽汁酸(bileacids)/膽汁酸鹽(含量最高)、

膽色素、膽固醇、

蛋白質(zhì)、脂肪酸、無機(jī)鹽、排泄物等膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸的代謝與功能初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧