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高等藥化抗瘧疾藥演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四(優(yōu)選)高等藥化抗瘧疾藥現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂?現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四瘧疾瘧疾(malaria)是由一種單細(xì)胞寄生蟲(chóng)——瘧原蟲(chóng)直接導(dǎo)致的,一般通過(guò)蚊子叮咬傳播。迄今為止人類發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲(chóng),分別是惡性瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)以及卵形瘧原蟲(chóng),其中危害最大的是由惡性瘧原蟲(chóng)和間日瘧原蟲(chóng)引起的惡性瘧和問(wèn)日瘧。瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),每年全球發(fā)病人數(shù)達(dá)3~5億,年平均死亡人數(shù)高達(dá)100~200萬(wàn)。該病主要分為4個(gè)時(shí)期潛伏期,發(fā)冷期,發(fā)熱期和出汗期,因此臨床上主要表現(xiàn)為周期性規(guī)律發(fā)作,全身發(fā)冷、發(fā)熱、多汗,長(zhǎng)期多次發(fā)作后,可引起貧血和脾腫大等危害人體健康?,F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四瘧疾現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四瘧疾現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四瘧疾現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)在中國(guó)古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針灸是最早治療瘧疾的方法,根據(jù)瘧疾類型的不同、病情的不同有不同的針灸方法,但在治療時(shí)機(jī)上有要求,《素問(wèn)·刺瘧》指出:“凡治瘧,先發(fā)如食傾,乃可以治,過(guò)之則失時(shí)也”;利用中草藥治療瘧疾的記載最早出現(xiàn)在《山海經(jīng)》上,中國(guó)藥物大典《本草綱目》記載了174種之多的治療瘧疾的中草藥。在西方,17世紀(jì)前南美洲印第安人靠喝金雞納樹(shù)皮水治療瘧疾;19世紀(jì)中期英國(guó)學(xué)者將金雞納樹(shù)種子帶到印度尼西亞的爪哇島開(kāi)始大面積種植;歐洲人將金雞納樹(shù)皮提煉成金雞納霜供患者服用,但金雞納樹(shù)適合生長(zhǎng)于熱帶海拔800~3000m的山地,生長(zhǎng)環(huán)境有限造成金雞納霜價(jià)格昂貴?,F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程天然提取奎寧并確定其分子式1820年,法國(guó)化學(xué)家佩雷蒂爾(P.Jpellefier)和卡文頓(J.Bcaventou)從金雞納樹(shù)皮中提取到了奎寧(quinine)和辛可寧(cinchonine)生物堿,從此科學(xué)家們圍繞著奎寧進(jìn)行了大量研究。1852年,法國(guó)科學(xué)家巴斯德證明了奎寧為左旋體。2年后的1854年,德國(guó)的科學(xué)家斯特雷克確定了奎寧的分子式C20H24NO2。雖然奎寧和辛可寧生物堿都具有抗瘧活性,但辛可寧的藥理作用較小,因此奎寧被確定為治療瘧疾的有效成分??鼘幹饕饔糜诩t細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲(chóng),治療瘧疾非常有效,但奎寧具有金雞納反應(yīng)毒性,這種毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、聽(tīng)力和視力減弱等。現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程人工合成喹啉類抗瘧藥人類不斷探索治療及預(yù)防瘧疾的藥物,19世紀(jì)末到20世紀(jì)中期從天然藥物向人工合成藥物轉(zhuǎn)變。1891年德國(guó)科學(xué)家古特曼(Gutt—mann)和埃利希(Ehrilch)從亞甲藍(lán)具有一定抗瘧活性出發(fā),用一個(gè)長(zhǎng)鏈的堿性基團(tuán)去取代亞甲藍(lán)分子中的一個(gè)甲基所得到的化合物的抗瘧活性明顯增強(qiáng),這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明堿性側(cè)鏈對(duì)抗瘧活性產(chǎn)生積極影響?,F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在此基礎(chǔ)之上,德國(guó)人在1925年將類似堿性側(cè)鏈引入喹啉環(huán),其具有相當(dāng)高的抗瘧活性,即成功地合成了第一個(gè)抗瘧藥撲瘧喹啉,該藥為化學(xué)藥物治療瘧疾開(kāi)辟了新紀(jì)元。喹啉撲瘧喹啉現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1934年,德國(guó)人安德撒(Andersag)合成了以氯喹為代表的4-氨基喹啉類抗瘧藥。氯喹現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程4-氨基喹啉的QSAR研究表明,7-位氯原子對(duì)其活性至關(guān)重要,如用NH2、OCH3等給電子基或NO2等吸電子基替代之將導(dǎo)致活性的明顯下降??s短或延長(zhǎng)CQ4-位取代基中的碳鏈其抗瘧活性可保持,而用代謝穩(wěn)定的叔丁基或雜環(huán)(哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基等)替代短碳鏈中的二乙氨基后其抗瘧活性明顯增強(qiáng),如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式,實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)氯喹耐藥性的瘧原蟲(chóng)IC50為9.8nmol/L,極具有開(kāi)發(fā)前景。現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹抗藥性的產(chǎn)生,促使對(duì)氯喹構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步的研究改造。使其脂肪雙氨基側(cè)鏈改成取代氨酚側(cè)鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停),大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射或靜脈點(diǎn)滴,抗瘧療效顯著??┹拎がF(xiàn)在是16頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過(guò)不同結(jié)構(gòu)的連接子將兩個(gè)4-氨基喹啉分子相連形成雙喹啉是克服CQ耐藥性的策略之一。這種改造的大體積的雙分子不易與惡性瘧原蟲(chóng)中CQ耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)子(PfCRT)結(jié)合域契合,而其中4個(gè)堿性基團(tuán)使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹(piperaquine),但廣泛使用后其耐藥性迅速增加,如對(duì)瘧原蟲(chóng)的IC50為240~320nmol/L。但在未使用過(guò)哌喹的非洲地區(qū),對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生了氯喹耐藥性的瘧原蟲(chóng)仍舊保持較高的敏感性,其IC50分別為36nmol/L。現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在第二次世界大戰(zhàn)期間,由于金雞納樹(shù)皮供應(yīng)被干擾的情況下,1950年美國(guó)合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。伯喹現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程PQ的過(guò)氧二硫酸鹽的氧化產(chǎn)物,對(duì)約氏瘧原蟲(chóng)感染小鼠顯示體內(nèi)保護(hù)療效。8-氨基喹啉環(huán)取代物同樣顯示出較高的藥效活性。如Jain等報(bào)道了具有潛在抗瘧活性的化合物A(R=OC5H11,R1=C2H5,R2=H)和B(R=OC8H17,R1=C2H5,R2=H)。氧化產(chǎn)物化合物A和B現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于撲瘧喹啉毒性較大,在20世紀(jì)20-50年代,伯喹和氯喹成為治療瘧疾的最佳藥,其中8-氨基喹啉類抗瘧藥(除了伯氨喹,還有撲瘧喹、戊烷喹等)用于治療繼發(fā)性紅細(xì)胞外期的瘧疾癥狀有較好的療效,4-氨基喹啉類抗瘧藥(除了氯喹,還有羥氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等)對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲(chóng)有殺滅作用?,F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程確定奎寧結(jié)構(gòu),人工合成奎寧1907年,在經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,德國(guó)化學(xué)家拉貝(Rabe)報(bào)道了奎寧的結(jié)構(gòu)。1945年,美國(guó)化學(xué)家伍德沃德(R.B.Woodward)和多林(Doering)以7-羥基異喹啉為原料經(jīng)過(guò)還原、重氮化、縮合等十六個(gè)步驟合成奎寧,該奎寧全合成路線成為現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的里程碑,該合成主要路線如下?,F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng),生成奎寧碳酸乙酯,稱為優(yōu)奎寧,其苦味消失,故又稱無(wú)味奎寧。口服后,在消化道內(nèi)水解出奎寧,因而仍保留抗瘧疾的作用,適合兒童患者服用?,F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---喹啉類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過(guò)對(duì)奎寧體內(nèi)代謝的研究,發(fā)現(xiàn)2’位易被氧化生成2,2’-二羥奎寧,抗瘧作用大大減弱。因此封閉2’位就可以避免生物氧化的發(fā)生。因此開(kāi)發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥,如甲氟喹(mefloquine)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇(benflumetlo)。這些藥物體現(xiàn)出較高的藥效活性,而且在臨床上對(duì)惡性瘧疾具有良好的治療。現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---嘧啶類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程瘧原蟲(chóng)不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸,必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后,才能在合成核酸的過(guò)程中被利用??茖W(xué)家們利用瘧原蟲(chóng)的這一特點(diǎn),選擇二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑作為抗瘧藥物。一般作用于瘧原蟲(chóng)在人體內(nèi)的原發(fā)性紅細(xì)胞外期。二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物為1949年合成的乙胺嘧啶,此外還有甲氧芐氨嘧啶,這類藥物多用于預(yù)防瘧疾。乙胺嘧啶現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程20世紀(jì)60年代后,在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲(chóng),傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效,數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的瘧疾患者的治療面臨嚴(yán)重的困難,促使各國(guó)積極研究新的抗瘧藥物?,F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程發(fā)現(xiàn)抗瘧的青蒿1967年,屠呦呦及其科研團(tuán)隊(duì)查閱古文獻(xiàn),受東晉名醫(yī)葛洪(公元283~343年)的著作《肘后備急方》一書(shū)中記載“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之?!钡挠绊?,采用低沸點(diǎn)溶劑乙醚對(duì)青蒿進(jìn)行分離,在1972年從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素。通過(guò)元素分析、質(zhì)譜測(cè)定及核磁共振譜測(cè)定等確定青蒿素的相對(duì)分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5,屬半萜類化合物。在1976年中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)?,F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程

青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾由于青蒿素對(duì)瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有較好的殺滅作用,目前是臨床用各種抗瘧藥中起效最快的一種,但該藥物口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高,須以青蒿素為先導(dǎo)化合物通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾來(lái)改變藥物活性?,F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1978年中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李英等用Pd、CaCO3。作催化劑通過(guò)催化加氫的方式合成了氫化青蒿素,經(jīng)NaBH,還原得到還原青蒿素。氫化青蒿素?zé)o抗瘧活性,而還原青蒿素有抗瘧活性,這說(shuō)明青蒿素的過(guò)氧基團(tuán)可能具有抗瘧活性。后經(jīng)研究,其抗瘧性的存在歸于過(guò)氧化物-縮酮-乙縮酮-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步研究認(rèn)為疏水基團(tuán)的存在和過(guò)氧化物的位置對(duì)其活性至關(guān)重要。氫化青蒿素還原青蒿素現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程根據(jù)上述理論,李英等設(shè)計(jì)、合成了幾類衍生物,其中一種蒿甲醚,抗瘧活性是青蒿素的6倍,且與氯喹幾乎無(wú)交叉藥性。蒿甲醚現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素9位結(jié)構(gòu)修飾Avery等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a~1d,其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。Liao等通過(guò)制得青蒿烯關(guān)鍵中間體,然后經(jīng)Michael加成反應(yīng),制備了9位取代青蒿素衍生物2a~2c,所有的化合物對(duì)伯氏瘧原蟲(chóng)有活性,且2a活性比青蒿素強(qiáng)9倍?;衔?化合物2現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

---青蒿素類藥物---現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素10位結(jié)構(gòu)修飾蒿甲醚等衍生物在體外具有很好的抗瘧疾活性,但體內(nèi)生物利用度卻較差,究其原因主要是其在體內(nèi)經(jīng)羥基化迅速代謝,并且產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性和半衰期短的二氫青蒿素。而在10

位引入苯基可以增強(qiáng)青蒿素衍生物的代謝穩(wěn)定性。O‘Neill

等報(bào)道了具有抗瘧活性的10

位芳香醚衍生物3a~3g,并且分別得到了α、β兩種異構(gòu)體,其中以β

異構(gòu)體居多,在對(duì)抗氯喹蟲(chóng)株及氯喹敏感型蟲(chóng)株的體外實(shí)驗(yàn)中,上述化合物的活性均優(yōu)于青蒿素及蒿甲醚?;衔?現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期四

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