農(nóng)藥毒理學(xué)課件 緒論

農(nóng)藥毒理學(xué)Instructor:HezhongWang(Ph.D.)DirectorofNanoAgroCenter/DepartmentHeadDepartmentofPesticidesOffice:Room409,Bldg#35E-mail：hezhongw@126.comTel度云網(wǎng)盤：nanoagro@162.comPassword:course

課堂要求：攜帶筆記本，水筆，稿紙，以備隨堂測試。不得使用手機(jī)接聽電話，玩游戲，看video，聽音樂。一次警告，兩次扣1分，三次扣5分，四次扣10分,以此類推。因故請假，隨堂測試不予補(bǔ)考。特殊情況除外。作業(yè)完成：每延遲2

小時(shí)扣

1分踴躍回答問題歡迎隨時(shí)提問和發(fā)表意見SyllabusTotalCreditHours:56Dropin2weeksLecture:40學(xué)時(shí)，試驗(yàn)：16學(xué)時(shí)（共8次）Language：2/3Chinese,1/3English(??)EvaluationAttendanceandperformance:20%QuizzesandAssignment:40%,EnglishasaplusFinalExam:40%Officehour:byappointment講課實(shí)驗(yàn)習(xí)題討論小計(jì)緒論22第一章殺蟲劑的穿透與運(yùn)輸224第二章殺蟲劑的作用方式與機(jī)理161026第三章殺菌劑毒理44第四章殺菌劑的作用機(jī)理42*6第五章除草劑毒理學(xué)42*6第六章抗藥性原理66綜述*22總計(jì)401656說明：*為專題講座或選學(xué)Syllabus課程學(xué)時(shí)分配表實(shí)驗(yàn)：16學(xué)時(shí)殺蟲劑對昆蟲表皮的穿透作用

2學(xué)時(shí)幾種不同類型殺蟲劑對昆蟲致毒癥狀觀察 2學(xué)時(shí)磷酸酯酶活性測定 2學(xué)時(shí)血淋巴蛋白及酯酶同工酶的分離 2學(xué)時(shí)新殺蟲化合物作用機(jī)理初步推測 2學(xué)時(shí)吡蟲啉對昆蟲的生理生化影響 2學(xué)時(shí)殺菌劑對菌體細(xì)胞膜通透性的影響 2學(xué)時(shí)*除草劑對雜草光合作用的擬制 2學(xué)時(shí)*Pleaserewriteandsignthepledgeifyouaredemandingcreditsfromthiscourse!我，（姓名），級,

專業(yè)，選修《農(nóng)藥毒理學(xué)》課程學(xué)分；嚴(yán)格遵從學(xué)生手冊要求，參加并完成課程作業(yè)和測試，堅(jiān)守自我誠信。簽字：時(shí)間：DiscussionandReportGroupup：10groups8-9ea,freecombinationTopics:課時(shí)安排及授課內(nèi)用，哪些已經(jīng)講授過建議增加講授內(nèi)用雙語教學(xué)實(shí)踐建議（%？）課堂討論環(huán)節(jié)（%？）哪些實(shí)驗(yàn)已做過，建議增加什么實(shí)驗(yàn)課堂測試和期終考試OtherconcernsReporttoclass:Groupmemberandgroupleader,OralReport:5-8min/ea,orPPTEvaluation（10分forgroup）:Significant:6分Presentationskill:2分Speakerextra:2分1毒理學(xué)的定義2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇3劑量概念的重要性4開發(fā)新農(nóng)藥的各種途徑5農(nóng)藥毒理學(xué)的研究方法緒論

毒理學(xué)是藥物學(xué)最早的分支之一。毒理學(xué)是影響人類生命的毒劑的科學(xué)，也就是說毒理學(xué)是關(guān)于化學(xué)及物理因素對機(jī)體有害作用質(zhì)的方面尤其是量的方面的研究，這些有害作用表現(xiàn)為機(jī)體組織結(jié)構(gòu)及功能反映的改變?！皺C(jī)體”主要是指人、畜等高等動物，“質(zhì)”主要是指作用機(jī)理，也就是指毒物如何作用于有機(jī)體，對機(jī)體造成的最本質(zhì)危害的原因；“量”就是劑量，毒理學(xué)也可以說是劑量的科學(xué)?？梢哉f毒理學(xué)屬于醫(yī)學(xué)研究的領(lǐng)域，是醫(yī)藥科學(xué)的一個(gè)分支科學(xué)。1毒理學(xué)的定義毒物的分類工業(yè)毒物環(huán)境污染物食品中的有毒成分農(nóng)用化學(xué)物嗜好品生物毒素藥物軍事毒物動物長期攝入三聚氰胺會造成生殖、泌尿系統(tǒng)的損害，膀胱、腎部結(jié)石，并可進(jìn)一步誘發(fā)膀胱癌。

重大公共衛(wèi)生事件㈠中國上海甲肝暴發(fā)㈡中國山西朔州毒酒事件㈢中國南京湯山中毒事件㈣中國河北自溝苯中毒事件㈤日本O-157事件㈥印度博帕爾災(zāi)難㈦德法荷比二惡英事件㈧英國瘋牛?、迳虾＜赘伪┌l(fā)

自1988年1月19日起,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例,數(shù)日內(nèi)成倍增長,截止到當(dāng)年的3月18日,共發(fā)生29230例。

㈡山西朔州毒酒事件

1998年春節(jié)前,山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒,批發(fā)給外地個(gè)體戶。從1月26日開始,先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院,其中近30人死亡。

㈢南京湯山中毒事件

2002年9月14日,南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強(qiáng)”

投放到“正武

”面食店食品原料內(nèi),造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

㈣河北白溝苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者,陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀,并有

6人相繼死亡,后經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件。㈤日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為“O-157”

大腸桿菌以來,日本全國至當(dāng)年8月患者已達(dá)9000多人。其中7人死亡,數(shù)百人住院治療。㈥印度博帕爾災(zāi)難

1984年12月3日,美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠,發(fā)生了一起嚴(yán)重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧砭薮蟮臑?zāi)難。據(jù)報(bào)道,共有3600多人死于這次事故。

㈦德法荷比二惡英事件

1999年，比利時(shí)、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過10億歐元。

㈧英國瘋牛病

瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯(cuò)亂甚至死亡。1997年，英國科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計(jì)，在最糟糕的情況下，可能會有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)計(jì)數(shù)字降為5萬人。

2000年7月，在英國有超過34

000個(gè)牧場的17萬多頭牛感染了瘋牛病。

毒理學(xué)是一門研究化學(xué)物質(zhì)對生物體的毒性反應(yīng)、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率和毒性作用機(jī)制的科學(xué)，也是對毒性作用進(jìn)行定性和定量評價(jià)的科學(xué)。毒理學(xué)是研究外源性化學(xué)物及物理和生物因素對生物有機(jī)體的有害作用及其作用機(jī)理，預(yù)測其對人體和生態(tài)環(huán)境的危害,為確定安全限值和采取防治措施提供科學(xué)依據(jù)的一門學(xué)科。毒理學(xué)與藥理學(xué)密切相關(guān)，目前已發(fā)展成為具有一定基礎(chǔ)理論和實(shí)驗(yàn)手段的獨(dú)立學(xué)科，并逐漸形成了一些新的毒理學(xué)分支。

1毒理學(xué)的定義1毒理學(xué)的定義

毒理學(xué)的研究目的是為保護(hù)生物體的健康或安全提供科學(xué)依據(jù)的一門學(xué)科，因此從學(xué)科性質(zhì)上毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)，貫穿了預(yù)防為主的思想。由于毒理學(xué)的研究對象廣泛，包括化學(xué)因素、物理因素、生物因素，而生物體包括人、動物、植物，因此毒理學(xué)與藥理學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物學(xué)有聯(lián)系；與工業(yè)、農(nóng)業(yè)、經(jīng)濟(jì)有聯(lián)系；與法醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生態(tài)學(xué)及環(huán)境保護(hù)有聯(lián)系；可以說，它與地球上生命的整個(gè)未來有聯(lián)系。毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、環(huán)境保護(hù)、動物學(xué)、優(yōu)生優(yōu)育、職業(yè)勞動保護(hù)和食品衛(wèi)生等領(lǐng)域中均有廣泛用途。分類:研究內(nèi)容：描述性毒理學(xué)、機(jī)制性毒理學(xué)和管理毒理學(xué)(也有稱為法規(guī)毒理學(xué));依照標(biāo)準(zhǔn)學(xué)科劃分為:法醫(yī)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、管理毒理學(xué)或法規(guī)毒理學(xué)、研究毒理學(xué)等。應(yīng)用：食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)等分支。研究對象：昆蟲毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)和植物毒理學(xué);研究領(lǐng)域：藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、管理毒理學(xué)、水生毒理學(xué)等;1毒理學(xué)的定義分類:研究的靶器官或系統(tǒng)：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)等;機(jī)制研究：細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、生化毒理學(xué)、分子毒理學(xué);毒物作用時(shí)相或過程：毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)。更多的毒理學(xué)分支:比較毒理學(xué)、地理毒理學(xué)、急癥毒理學(xué)、發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)等。1毒理學(xué)的定義

毒理學(xué)分化將更為明顯。一方面毒理學(xué)的軟件部分——管理毒理學(xué)仍將是毒理學(xué)的研究熱點(diǎn)之一，這將從宏觀上為化學(xué)毒物的管理提供科學(xué)依據(jù)；另一方面，研究水平越來越精細(xì)，從細(xì)胞、分子和基因水平研究毒理學(xué)問題將是普通的科學(xué)工作。上述二方面既分化，又相互滲透和結(jié)合，使毒理學(xué)的軟、硬件結(jié)合更為突出?？傊纠韺W(xué)與人類日常生活和生產(chǎn)勞動關(guān)系日益密切，如環(huán)境污染、生態(tài)環(huán)境的惡化、藥物的不良反應(yīng)、食品的安全性、獸藥及農(nóng)藥的危害，以及作業(yè)環(huán)境的有毒物質(zhì)是世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重問題。1毒理學(xué)的定義

大量新原理與技術(shù)廣泛應(yīng)用于毒理學(xué)領(lǐng)域，使人們能夠從各個(gè)方面深入認(rèn)識各種毒作用的本質(zhì)及其規(guī)律，從而為確定合理的安全接觸界限和制定各種有效的防治方法提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。生命科學(xué)如生物化學(xué)、生物物理學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的新概念、新技術(shù)推動了毒理學(xué)的發(fā)展。1毒理學(xué)的定義

農(nóng)藥毒理學(xué)（醫(yī)學(xué)）是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，或者說是毒理學(xué)的一部分，主要是研究農(nóng)藥對機(jī)體的有害作用。機(jī)體主要包括人體，有害作用包括農(nóng)藥對人的毒性、對人生命系統(tǒng)的損傷、在人體內(nèi)的代謝、中毒的診斷和治療、對家畜家禽及野生動物的影響。

農(nóng)藥毒理學(xué)（農(nóng)藥學(xué)）：研究農(nóng)藥對人體及有害生物的作用，包括其作用方式、作用機(jī)理、代謝、選擇性原理、抗藥性機(jī)理、在環(huán)境中的行為、對非靶標(biāo)生物及環(huán)境生態(tài)的影響等。2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇2.1定義2.2主要研究內(nèi)容2.2.1.生物測定和藥效實(shí)驗(yàn)生物測定：供試生物對其產(chǎn)生的特定生理反應(yīng)來判定。

劑量與效應(yīng)的關(guān)系性質(zhì)和大?。ǘ玖Γ?。供試生物不同，測試方法多種，可控條件進(jìn)行。藥效實(shí)驗(yàn)：為實(shí)際應(yīng)用提供依據(jù)（劑量、方法、時(shí)期、時(shí)間等），應(yīng)用技術(shù)。提供研究課題：抗藥性、選擇性、安全性、亞致死效應(yīng)等。2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇2.2.2農(nóng)藥毒性和毒理（狹義）毒性；作用方式、作用機(jī)理；選擇性原理；安全使用；新農(nóng)藥開發(fā)；抗藥性機(jī)理與治理。2.2.3農(nóng)藥環(huán)境毒理（1）農(nóng)藥在環(huán)境中的物理、化學(xué)變化及歸趨。（2）殘留。對環(huán)境和非靶標(biāo)生物群體的影響2.2主要研究內(nèi)容2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇

總之，研究農(nóng)藥毒理學(xué)的主要目的是通過研究農(nóng)藥對生物有機(jī)體的有害作用，揭示其作用靶標(biāo)和作用機(jī)理，預(yù)測其對人體和生態(tài)環(huán)境的危害，為確定安全限值和采取防治措施提供科學(xué)的依據(jù)，同時(shí)，也為農(nóng)藥的合理使用提供理論依據(jù)，為新農(nóng)藥開發(fā)提供研究思路。

在農(nóng)藥研究、應(yīng)用的不同階段均需要毒理學(xué)的參與！2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇2.3.1殺蟲藥劑毒理學(xué)和昆蟲毒理學(xué)

殺蟲藥劑毒理學(xué)：以殺蟲藥劑為主體，論述其在各種生命體上反應(yīng)的科學(xué)，主要闡述殺蟲劑的作用機(jī)理、在不同的生命體中其代謝途徑和毒效作用的差異、以及產(chǎn)生這些差異的原因。殺蟲劑毒理學(xué)是研究特定有毒化合物本身的科學(xué)，而不僅僅研究殺蟲劑在特定動物類群（昆蟲）上的反應(yīng)。而昆蟲毒理學(xué)則包括了這兩個(gè)方面。2.3分支學(xué)科2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇2.3.2農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)是由許多學(xué)科（包括生物化學(xué)、生理學(xué)、昆蟲學(xué)和生態(tài)學(xué)等學(xué)科）互相滲透、互相交叉發(fā)展產(chǎn)生的。它包含了毒理學(xué)的整個(gè)領(lǐng)域（農(nóng)藥僅是其中的一部分）。農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)則是一門新學(xué)科。2.3分支學(xué)科2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇2.3.3殺菌劑毒理學(xué)（1）防病原理；（2）殺菌作用方式；（3）殺菌作用機(jī)理。2.3分支學(xué)科2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇2.3.4除草劑毒理學(xué)除草劑毒理學(xué)也包括三個(gè)方面的內(nèi)容，即（1）除草原理；（2）除草作用方式；（3）除草作用機(jī)理。2.3分支學(xué)科2農(nóng)藥毒理學(xué)的定義及其研究范疇3劑量概念的重要性

化合物的劑量與毒力/毒性的關(guān)系是毒理學(xué)研究的重點(diǎn)。

任何化合物對生物體的致毒效應(yīng)都與劑量有關(guān)！

在某種程度上講，毒理學(xué)可以說是劑量的科學(xué)。在極高濃度下，大多數(shù)化合物都對生物體有毒。3劑量概念的重要性3.1劑量與活性篩選

新農(nóng)藥開發(fā)，以劑量大小來衡量其有無活性及有無開發(fā)潛力。在經(jīng)濟(jì)、實(shí)用性允許的劑量下，如果對于靶標(biāo)害物有致毒效應(yīng)，我們認(rèn)為其有活性，可作為農(nóng)藥開發(fā)的候選資源。對于候選化合物再進(jìn)行環(huán)境毒理學(xué)評價(jià)其安全性，當(dāng)然安全性也是以劑量來衡量的。3劑量概念的重要性3.2劑量與作用方式和作用機(jī)理有關(guān)印楝質(zhì)殺蟲劑3劑量概念的重要性3.2劑量與作用方式和作用機(jī)理有關(guān)

印楝質(zhì)殺蟲劑：10多個(gè)目200多種昆蟲。

忌避及產(chǎn)卵驅(qū)避作用：桔蚜、銹赤扁谷盜；產(chǎn)卵驅(qū)避,棉鈴蟲、絲光綠蠅、豆象等。

機(jī)理：對昆蟲產(chǎn)生抑制性刺激,影響昆蟲對棲息或產(chǎn)卵場所的選擇,進(jìn)而表現(xiàn)為忌避反應(yīng)。小菜蛾對印楝提取物的產(chǎn)卵忌避反應(yīng)與觸角、前足跗節(jié)、產(chǎn)卵器上的化學(xué)感器有關(guān),印楝提取物可減弱跗節(jié)化感器對白菜葉提取物的反應(yīng)。對化感器神經(jīng)傳導(dǎo)的抑制可能是形成昆蟲忌避反應(yīng)的原因。3劑量概念的重要性3.2劑量與作用方式和作用機(jī)理有關(guān)

印楝質(zhì)殺蟲劑。

拒食作用及其機(jī)制：200多種昆蟲,不同種類出現(xiàn)明顯拒食效果的印楝素含量閾值為1～50mg/kg；

作用機(jī)制：初生拒食反應(yīng)機(jī)理是對口器化學(xué)感受的影響,已知作用位點(diǎn)為下顎栓錐感器?？梢越档透惺芷魃蠈θ∈炒碳の锂a(chǎn)生作用的神經(jīng)受體的敏感性,抑制引起食欲的神經(jīng)原的信號發(fā)放；也可以作用于厭食性感覺受體,激活厭食神經(jīng)原引起厭食反應(yīng)。有人認(rèn)為印楝質(zhì)殺蟲劑使昆蟲消化道活動下降,影響消化吸收,是印楝素次生拒食效應(yīng)的主要機(jī)制。3劑量概念的重要性3.2劑量與作用方式和作用機(jī)理有關(guān)

印楝質(zhì)殺蟲劑。

對昆蟲生長發(fā)育抑制及其機(jī)制：成蟲壽命和生殖力下降,無翅或翅殘缺成蟲,幼蟲不能完成蛻皮而死亡,形成畸形蛹,蛻皮前死亡,超齡幼蟲,等癥狀。印楝素經(jīng)注射處理的ED50一般為每克體重1～4μg。

機(jī)理：影響昆蟲腦神經(jīng)分泌細(xì)胞,破壞腦激素的合成與釋放,進(jìn)而影響蛻皮激素和保幼激素滴度,干擾內(nèi)分泌調(diào)控的生長發(fā)育過程和生命活動。3劑量概念的重要性3.2劑量與作用方式和作用機(jī)理有關(guān)

印楝質(zhì)殺蟲劑。

對昆蟲生殖的影響及其機(jī)制：印楝素(0.125μg/雄蟲)美洲脊胸長蝽雄蟲失去交配能力，影響雌蟲生殖力；,印楝素點(diǎn)滴處理(7.8～12.5ng/頭)乳草蝽雌蟲導(dǎo)致不育。

機(jī)制:(1)通過對內(nèi)分泌的影響,干擾卵成熟發(fā)育的激素調(diào)控,影響卵成熟發(fā)育。(2)抑制細(xì)胞分裂,損傷生殖系統(tǒng)組織,干擾精子、卵子發(fā)生。(3)影響生殖系統(tǒng)蛋白質(zhì)、氨基酸及交配因子物質(zhì)組成與含量。3劑量概念的重要性3.2劑量與作用方式和作用機(jī)理有關(guān)

印楝質(zhì)殺蟲劑。

胃毒作用及其機(jī)理：印楝素，小菜蛾的LC50為16.88μg/mL；0.3％印楝素乳油，菜青蟲5齡幼蟲的胃毒LC50為0.5832mg/L。

機(jī)制：影響消化酶活性導(dǎo)致消化不良；直接作用于消化道組織,如可破壞沙漠蝗、飛蝗的消化道組織,使中腸上皮細(xì)胞壞死或出現(xiàn)空穴化,再生細(xì)胞減少,由此造成消化道功能異常及對酶分泌和營養(yǎng)吸收的干擾。3劑量概念的重要性脫氧鬼臼毒素：3、生長發(fā)育抑制2、胃毒1、拒食3劑量概念的重要性3.3劑量與農(nóng)藥的毒力/毒性

毒力/毒性：數(shù)值－劑量農(nóng)藥的毒力常用致死中濃（LC50）、致死中量（LD50）、致死中時(shí)（LT50）、有效中量（ED50）、有效中濃（EC50）等表示。3劑量概念的重要性為什么要以LD50作為衡量毒力大小的標(biāo)準(zhǔn)呢？

一個(gè)種群中昆蟲個(gè)體對殺蟲劑的耐藥性程度的頻度分布曲線來看，并非是真正的正態(tài)分布，而是一個(gè)有一定偏度的近似正態(tài)分布（即害蟲對毒物耐受力較大的個(gè)體較多），即若以毒劑劑量D值作為自變量，死亡率L作為依變量，則累積死亡率與劑量的關(guān)系是一條不對稱的S型圖（圖內(nèi)實(shí)線）。3劑量概念的重要性△L/△D式隨著D的變化，死亡率的增長速度，這個(gè)速度值由初期的接近零逐漸增大，當(dāng)L＝50％、D＝D’時(shí)達(dá)到最大值，隨后又逐步減小以至為零。在D的某一位置D’上，L為50％時(shí)，△L/△D，即死亡率的增長速度最大（也可解釋為此劑量下對毒物起反應(yīng)的生物個(gè)體數(shù)理論是最大的，高度抗性和高度敏感的個(gè)體數(shù)理論上是最少的）。這就是為什么選LD50作為毒力指標(biāo)的解釋，表明LD50為指標(biāo)時(shí)，劑量的變化所引起生物效應(yīng)的變化速度最大，這個(gè)LD50點(diǎn)是不對稱S型曲線的拐點(diǎn)，在拐點(diǎn)前死亡率的增長速度是正加速期，之后是負(fù)加速期，而拐點(diǎn)的值最有代表性。3劑量概念的重要性

農(nóng)藥的毒力曲線一般由直線回歸方程來表示，為什么？由于劑量－效應(yīng)（死亡率）曲線是一條不對稱的S形曲線？因?yàn)樾?yīng)的增加并不是與劑量的增加成比例，而是與劑量增加的比例成比例的。也就是說劑量以幾何級數(shù)增加時(shí)，效應(yīng)則以算術(shù)級數(shù)增加，這就是生理學(xué)上的Weber-Fechner定律。把劑量轉(zhuǎn)化為對數(shù)，則就可以把原來的幾何級數(shù)增加規(guī)律變?yōu)樗阈g(shù)級數(shù)，于是偏正態(tài)分布變?yōu)檎龖B(tài)分布（一般稱正態(tài)分布）。使曲線變成為對稱的S型曲線（圖內(nèi)虛線）。3劑量概念的重要性

在進(jìn)行毒力測定時(shí)，一般只用5—6個(gè)不同濃度處理，用這樣幾個(gè)濃度（d）來作一條S形曲線是不夠準(zhǔn)確的。如果把S形曲線再通過機(jī)率轉(zhuǎn)變（Probittrans-formation），即將死亡率（m）轉(zhuǎn)換成機(jī)率值P，則Logd與P之間的關(guān)系可用直線描述，從而將S形曲線“拉”直。這樣，我們就可以用直線回歸式表示這條直線了。即：P=bLogD+C，令P=YbLogd=X則有Y=X+C。3劑量概念的重要性經(jīng)機(jī)率值轉(zhuǎn)化就成為直線？

圖中虛線對稱的S形曲線乃是正態(tài)曲線的積分表達(dá)式。它表明，當(dāng)正態(tài)曲線下的復(fù)蓋面積為1時(shí)，從左端X為－∞向右的累加值，橫坐標(biāo)X值（以標(biāo)準(zhǔn)差為單位的值），縱坐標(biāo)（在正態(tài)曲線中所表示的是頻率值；在累計(jì)S形線中則是面積累計(jì)值）。3劑量概念的重要性圖可看出，對稱的正態(tài)曲線的中點(diǎn)X=0，左端為-X，右端為+X，在X=0處正態(tài)曲線左、右對稱。如果以0為中點(diǎn)，左右各4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)，X的曲線面積已經(jīng)是理論的全部面積的99.9999%以上，誤差小到微不足道的程度。這樣從-4、-3、-2、-1、0、1、2、3、4的分割方法稱為正態(tài)等差（N.E.D）。所謂正態(tài)等差（normalequivalentdeviation）是：正態(tài)等差（N.E.D.）＝（變值（X）－平均值（x））/標(biāo)準(zhǔn)差(s)。經(jīng)機(jī)率值轉(zhuǎn)化就成為直線？3劑量概念的重要性

假定正態(tài)分布曲線所包含的面積代表死亡率，整個(gè)面積為100％，投射在底線正態(tài)等差點(diǎn)上的各個(gè)正態(tài)等差就代表不同的死亡率。這樣就可以把死亡率的曲線用正態(tài)等差來計(jì)算，從而化成直線。3劑量概念的重要性

如果變值小于平均數(shù)，它的正態(tài)等差就為負(fù)數(shù)，大于平均數(shù)則為正數(shù)。正態(tài)等差有正負(fù)，計(jì)算起來很不方便。于是Bliss提出用幾率值來代替正態(tài)曲線的正態(tài)等差。即以均數(shù)改為5，也就是正態(tài)等差再加上5，即為幾率值。正態(tài)等差由－4—4相當(dāng)于幾率值的1—9。3劑量概念的重要性

機(jī)率值（P）所對應(yīng)的正態(tài)曲線面積的累加值，其下限為0，上限為1。這樣就可以把百分率值與機(jī)率值對應(yīng)起來。因此，死亡幾率值就是把死亡率用橫坐標(biāo)上的數(shù)值來表示。“死亡幾率值轉(zhuǎn)換表”。綜上:把藥劑濃度變成對數(shù)值，即可將不對稱的S曲線轉(zhuǎn)變成對稱的S形曲線；再把死亡率轉(zhuǎn)換成幾率值，則可將S形曲線化成直線；于是此直線可用回歸式y(tǒng)=a+bx來表示，其中y為死亡幾率值，x為劑量（對數(shù)）。3劑量概念的重要性

半數(shù)致死量和回歸方程式的求法：三種:目測法最小二乘法（methodofleastsquares）機(jī)率值分析法（methodofprobitanalysis）

劑量值（單位體重的毫克藥量）、濃度值與作用時(shí)間值，取為對數(shù)值（Logd、LogC、LogT），然后將死亡百分率（或某種致毒反應(yīng)的百分率）轉(zhuǎn)換成機(jī)率值

3劑量概念的重要性

進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以確定所求方程是否符合實(shí)際情況。還必須計(jì)算出LD50的標(biāo)準(zhǔn)誤差及其可能實(shí)際包含的范圍，即可信限（fiduciallimit）。

Sm＝1/(b（∑nw）-1/2)n為供試蟲數(shù)；w為權(quán)重系數(shù)；b為方程的斜率?？尚畔薜挠?jì)算方法:先根據(jù)t測驗(yàn)，計(jì)算出t0.05＝（測得的LD50－真正的LD50）/LD50的標(biāo)準(zhǔn)誤差Sm。查t分布表，P＝0.05，自由度為無窮大時(shí),t0.05＝1.96。故LD50的95％可信限＝LD50±1.96Sm，在查反對數(shù)，并換算成劑量的數(shù)值。

當(dāng)然，在實(shí)際工作中也有應(yīng)用LD90和LC90。例如在植物檢疫工作中滅蟲率要求很高，實(shí)蠅類卵和幼蟲的死亡率要求達(dá)到99.9968%（幾率值為9）。

3劑量概念的重要性3.4亞致死劑量（sublethaldose）對昆蟲不引起致死而干擾其正常的行為或代謝而致使其失去危害能力的劑量，也有人認(rèn)為小于LD50的劑量即為亞致死劑量。

用殺蟲劑亞致死劑量處理昆蟲后，其存活個(gè)體及其后代的生物學(xué)特性可能會發(fā)生顯著變化，對昆蟲的取食、幼蟲生長發(fā)育、交配、繁殖和產(chǎn)卵行為以及卵孵化率等產(chǎn)生不良影響。減少藥劑使用量，降低農(nóng)用成本，對于無公害農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)具有重要意義。3劑量概念的重要性

殺蟲脒：殺蟲、殺螨、殺卵劑。

吡蟲啉、魚藤酮、氰戊菊酯、阿維菌素、抗蚜威和印楝素亞致死劑量對異色瓢蟲成蟲繁殖力的影響。

氰戊菊酯、魚藤酮、吡蟲啉和阿維菌素在亞致死劑量（LC10和LC25）下對桃蚜無翅蚜爬行擴(kuò)散行為有刺激作用；LC25處理桃蚜后均可使其后代中有翅型比例顯著增加，具有刺激桃蚜遷移擴(kuò)散的作用。

1ng/頭蛾的溴氰菊酯分別點(diǎn)滴亞洲玉米螟雌蛾，雌蛾的求偶率明顯下降，信息素的滴度也明顯下降。當(dāng)然，也有人認(rèn)為以亞致死劑量處理害蟲有利于害蟲抗藥性的培養(yǎng)。3劑量概念的重要性4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑

先導(dǎo)化合物就是指通過生物測定，從眾多的侯選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種農(nóng)藥活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)的發(fā)展?jié)摿?，可以用作起始研究模型，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出新農(nóng)藥品種。煙堿吡蟲啉

噻嗪酮（2-特丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1,3,5-噻二嗪-4-酮）稻瘟靈（1,3-二硫戊環(huán)-2-叉丙二酸二異丙酯）4.1隨機(jī)合成（randomsynthesis）經(jīng)典方法。隨機(jī)合成就是合成大量的化合物，然后進(jìn)行生物測定，初步篩選出有毒效的化合物，即先導(dǎo)化合物，從中探索出有毒性的母體結(jié)構(gòu)，更換取代基，模擬合成高效的農(nóng)藥。大多數(shù)農(nóng)藥都是經(jīng)這種途徑而來的，如DDT（1942）、芳香族磷酸酯（1946，對硫磷）、氯化環(huán)烷烴類（1948，六六六）、脂族磷酸酯（1951，內(nèi)吸磷）、除蟲脲等。4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.2類同合成（analoguesynthesis）亦稱為衍生物合成，可分為兩個(gè)層次。

低層次的類同合成是從某個(gè)已開發(fā)的新農(nóng)藥品種的結(jié)構(gòu)出發(fā)，進(jìn)行一系列的衍生合成，這樣合成出來的化合物就是“模仿分子”。在磺酰脲類除草劑、三唑類殺菌劑、有機(jī)磷殺蟲劑、氨基甲酸酯類殺蟲劑和擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)中獲得普遍成功?？税偻×蚩税偻?/p>

較高層次的類同合成是對已開發(fā)農(nóng)藥品種的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行較大改變，包括骨架結(jié)構(gòu)的改變等。擬除蟲菊酯類

4.2類同合成（analoguesynthesis）

對構(gòu)效關(guān)系的研究有利于進(jìn)行類同合成。所謂構(gòu)效關(guān)系就是研究分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系。4.2類同合成（analoguesynthesis）4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.3天然產(chǎn)物開發(fā)（1）直接開發(fā)利用苦皮藤、楝素（2）全人工仿生合成利用早熟素、信息素

（3）修飾合成利用Avermectins（4）生物合成煙堿（5）模擬合成利用煙堿、毒扁豆堿4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.4生物合理設(shè)計(jì)生物合理設(shè)計(jì)就是以靶標(biāo)生物體生命過程中某個(gè)關(guān)鍵的生理生化作用機(jī)制作為研究模型，人為地設(shè)計(jì)合成干擾此作用機(jī)制的化合物，從中篩選出先導(dǎo)化合物，然后進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)。生物合理設(shè)計(jì)的主體思維可分為三步：第一步：研究目標(biāo)生物的某一生化途徑，該途徑的末端產(chǎn)物對目標(biāo)生物來說是生命攸關(guān)的，如果干擾這一途徑中的某一個(gè)環(huán)節(jié)目標(biāo)生物將死亡。4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.4生物合理設(shè)計(jì)第二步：研究如何干擾上述的那個(gè)環(huán)節(jié)，即研究干擾的機(jī)制。目標(biāo)生物的生化途徑幾乎都和許多酶有關(guān)，如果抑制了某種酶，則這一生化途徑就會中斷，目標(biāo)生物將死亡。第三步：根據(jù)研究清楚的靶標(biāo)，人為地設(shè)計(jì)這種酶的抑制劑，合成篩選出的農(nóng)藥就是生物合理設(shè)計(jì)的農(nóng)藥。1995199619971998199920002005植保轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品銷售額（百萬美元）752806701,6402,3702,6655,076%（比前一年增長率）2731391454512農(nóng)藥總銷售額

（百萬美元）28,44629,50229,75630,63530,46030,49533,216%(占當(dāng)年農(nóng)藥總銷售額)0.260.98.715.34開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.5生物技術(shù)的研究和應(yīng)用

具抗病蟲或除草劑的轉(zhuǎn)基因作物;轉(zhuǎn)基因作物種植面積(百萬公頃)國

家2003年2004年較前年增加（%）美國42.847.611.2巴西3.05.066.6阿根廷13.916.216.5加拿大4.45.422.7中國2.83.732.1其它合計(jì)67.781.019.64開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.5生物技術(shù)的研究和應(yīng)用

具抗病蟲或除草劑的轉(zhuǎn)基因作物;4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.5生物技術(shù)的研究和應(yīng)用并非所有的轉(zhuǎn)基因作物都是農(nóng)藥，這里所說的農(nóng)藥是指在作物中引入一個(gè)目的基因，而使植物組織產(chǎn)生一種原來不具備的、對病蟲害有抵御作用的物質(zhì)，或可免受某些有毒物質(zhì)的損害。這樣的基因重組作物才是農(nóng)藥。但對于目標(biāo)基因來源于鄰近種屬的植物，或目標(biāo)基因的作用是使得轉(zhuǎn)基因作物具備了形態(tài)抗性及通過常規(guī)育種獲得的具有耐病、蟲害的作物，則不屬于農(nóng)藥。

天敵改造

重組微生物

4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.5生物技術(shù)的研究和應(yīng)用“改造”的天敵昆蟲轉(zhuǎn)殺蟲劑抗性基因天敵轉(zhuǎn)基因不育雄蟲物理輻射獲得的不育雄蟲等。重組微生物：

利用基因工程技術(shù)修飾微生物本身基因，以提高其對害蟲的感染力，或與異源病毒重組以擴(kuò)大寄主范圍，或?qū)⑼庠醇に?、酶和毒素基因?qū)霔U狀病毒基因組以增強(qiáng)其致病作用。4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑4.6植物抗逆性誘導(dǎo)因子研究和應(yīng)用

植食性昆蟲誘導(dǎo)被害植物產(chǎn)生的揮發(fā)性次生物質(zhì)(HIV)釋放可引誘天敵。在一個(gè)由金甲豆、棉紅蜘蛛和智利小植綏螨組成的三級營養(yǎng)系統(tǒng)中,棉紅蜘蛛的為害使金甲豆植株產(chǎn)生能引誘小植綏螨的HIV。

Potting等也發(fā)現(xiàn)受玉米螟幼蟲為害的玉米植株上,未受傷害的葉片能產(chǎn)生對螟黃足絨繭蜂有引誘作用的揮發(fā)性物質(zhì)。（1）植食性昆蟲取食誘導(dǎo)產(chǎn)生次生物質(zhì)引誘天敵4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑

蟲害誘導(dǎo)寄主植物體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)、次生物質(zhì)在含量上發(fā)生變化，從而防御蟲害的進(jìn)一步發(fā)展。如松毛蟲對松樹營養(yǎng)物質(zhì)的變化：松針受害后其體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)、氨基酸及脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)含量變化。

非揮發(fā)性次生物質(zhì)的變化：誘導(dǎo)單寧、粗脂肪及某些礦質(zhì)元素等非揮發(fā)性次生物質(zhì)含量變化影響松毛蟲行為和生長發(fā)育。

揮發(fā)性次生物質(zhì)含量的變化：誘導(dǎo)產(chǎn)生生物堿、酚類化合物以及萜烯類物質(zhì)等揮發(fā)性次生代謝物質(zhì)（具抗生、拒食、忌避、拒產(chǎn)卵等作用）（2）植食性昆蟲取食誘導(dǎo)代謝物防御蟲害的進(jìn)一步發(fā)展4.6植物抗逆性誘導(dǎo)因子研究和應(yīng)用4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑

外源物質(zhì)誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗生性物質(zhì)、行為干擾物質(zhì)等。如茉莉酸和茉莉酸甲酯。

抗生性物質(zhì)的誘導(dǎo)：煙草（煙堿）煙草等多種植物（多酚氧化酶）煙草等多種植物（蛋白酶抑制素）小麥（丁布）

行為干擾作用物質(zhì)的誘導(dǎo)：誘導(dǎo)煙草產(chǎn)生對番茄天蛾成蟲產(chǎn)卵有極強(qiáng)的驅(qū)避作用的物質(zhì)（Kessler和Baldwin，2001）（3）小分子外源化合物誘導(dǎo)產(chǎn)生次生物質(zhì)防御害蟲4.6植物抗逆性誘導(dǎo)因子研究和應(yīng)用4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑由微生物產(chǎn)生的對多種農(nóng)作物具有生物活性的蛋白激發(fā)子類藥物，通過激發(fā)植物自身的抗病防蟲、生長發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá),增強(qiáng)植物的免疫能力，促進(jìn)植物生長。

過敏蛋白(Harpin)：能夠使植物發(fā)生過敏反應(yīng)的一類蛋白質(zhì)的總稱。

隱地蛋白(Elicitin)：可通過水楊酸介導(dǎo)抗病信號途徑，激發(fā)植物獲得對病原物的系統(tǒng)抗性(SAR)，同時(shí)產(chǎn)生活性氧自由基、脂過氧化物、植保素、PR蛋白等防御反應(yīng)相關(guān)物質(zhì)。

激活蛋白(Activator)：可能通過與植物表面受體的互作，誘導(dǎo)植物的信號傳導(dǎo)，引起植物體內(nèi)一系列代謝反應(yīng)，誘導(dǎo)和激活植物自身免疫系統(tǒng)和生長系統(tǒng)，從而對病蟲害產(chǎn)生抗性，促進(jìn)植物生長，提高作物產(chǎn)量。（4）蛋白質(zhì)類誘導(dǎo)物4.6植物抗逆性誘導(dǎo)因子研究和應(yīng)用4開發(fā)新型農(nóng)藥的各種途徑（5）寡糖激發(fā)子

寡聚糖就可以激發(fā)植株或細(xì)胞內(nèi)發(fā)生強(qiáng)烈抗病反應(yīng)，產(chǎn)生并積累抗病性物質(zhì)，如植保素、苯丙氨酸解氨酶、幾丁質(zhì)酶、木質(zhì)素等。