生技生工抗結(jié)核病藥

生技生工抗結(jié)核病藥第1頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第45章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

第2頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)

抗結(jié)核病藥

(antituberculosisdrugs)

結(jié)核病概況1.結(jié)核病是由分枝桿菌引起的慢性傳染病,可累及全身各個(gè)器官和組織如肺、腎和腦等，其中肺結(jié)核最為常見(jiàn)。2.WHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬(wàn)人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）3.全國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病人600萬(wàn)左右4.

年死亡人數(shù)25萬(wàn)左右Mycobacteriumtuberculosis第3頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)核病的病理特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)【病理特點(diǎn)】

結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死和空洞形成?！局饕R床表現(xiàn)】（1）全身癥狀：乏力、午后低熱伴顴部潮紅、食欲減退、體重減輕和盜汗等。（2）呼吸系統(tǒng)癥狀：咳嗽咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難。第4頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肺結(jié)核的臨床分型1.原發(fā)性肺結(jié)核Ⅰ

：初次感染，病變部位在肺上葉底部、中葉或下葉上部。多見(jiàn)于兒童，預(yù)后較好。2.血行播散性肺結(jié)核Ⅱ

。3.浸潤(rùn)性肺結(jié)核Ⅲ

：為繼發(fā)性肺結(jié)核中最常見(jiàn)的類(lèi)型，多發(fā)生于成年人。病變部位在肺尖或肺上葉。4.慢性纖維空洞性肺結(jié)核Ⅳ

。5.結(jié)核性胸膜炎Ⅴ

：青少年多見(jiàn)，機(jī)體處于高敏狀態(tài)。第5頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)核桿菌的繁殖態(tài)勢(shì)

1.空洞損害組織中的快速繁殖菌

2.干酪樣病灶組織中的間斷緩慢繁殖菌

3.巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞中緩慢繁殖菌第6頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一理想的抗結(jié)核藥條件1.口服有效2.價(jià)格不能太貴，在不發(fā)達(dá)國(guó)家能大量使用。3.最好是排泄緩慢，以致在一定時(shí)間內(nèi)血中濃度維持較高水平。4.藥物能透入細(xì)胞，特別是吞噬細(xì)胞，能擴(kuò)散到干酪樣病灶或穿透到腦脊液中。5.人體對(duì)藥物的耐受性好。6.能與一種標(biāo)準(zhǔn)藥如異煙肼合用，以推遲細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性。第7頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【抗結(jié)核藥分類(lèi)】1.根據(jù)療效、不良反應(yīng)和病人耐受性分類(lèi)

一線藥異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇乙(異)利鏈吡嗪

第8頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二線藥氨硫脲卷曲霉素對(duì)氨水楊酸乙硫異煙胺環(huán)絲氨酸氟喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙、氧氟、左氧、司氟（帕）氨基糖苷類(lèi)：卡那霉素和阿米卡星均敏感。新一代抗結(jié)核藥利福噴汀、利福定和新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，用于耐多藥結(jié)核病的治療第9頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一線藥、二線藥作用特點(diǎn)1.一線藥：療效好、毒性小、病人易耐受，是常規(guī)應(yīng)用的首選藥。2.二線藥：療效較差、毒性大、對(duì)一線藥耐藥時(shí)才選第10頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi)

（1）阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物：環(huán)絲胺酸和乙硫異煙胺（2）干擾結(jié)核桿菌代謝的藥物：對(duì)氨水楊酸鈉（3）抑制RNA合成藥：利福平（4）抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的藥物：鏈、卷、紫霉素（5）多種作用機(jī)制共存或機(jī)制未明的藥物：異煙肼、乙胺丁醇第11頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

一、一線抗結(jié)核病藥

異煙肼(isoniazid,INH,雷米封）

1952年

是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥

（水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定）

第12頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【抗菌作用】1.對(duì)結(jié)核桿菌具有高度的選擇性。2.對(duì)活動(dòng)性結(jié)核桿菌有強(qiáng)大殺滅作用，對(duì)靜止期僅有抑制作用，是活動(dòng)性結(jié)核的首選藥。3.其作用強(qiáng)度與滲入到病灶部位的濃度有關(guān)。最低抑菌濃度為：0.025-0.05mg/L第13頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【抗菌機(jī)制】

其抗菌機(jī)制尚不明了，有以下幾種認(rèn)識(shí)：（1）藥物抑制分枝菌酸合成，阻止其前體物質(zhì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的延伸，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻。（2）抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）的合成。（3）異煙肼與對(duì)其敏感的分枝桿菌的一種酶結(jié)合，引起代謝紊亂而死亡。分支菌酸只存在于分支桿菌中，是合成結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成分第14頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【耐藥及機(jī)制】

易產(chǎn)生耐藥性，但與其它抗結(jié)核藥物之間無(wú)交叉耐藥性，故強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥。耐藥機(jī)制尚未明了，可能為：

（1）過(guò)氧化氫酶突變或減少，異煙肼難以向其活性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化（2）菌膜通透性降低，藥物攝取減少（3）參與分枝菌酸生物合成的inhA基因發(fā)生錯(cuò)譯、突變所致。第15頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【作用特點(diǎn)】①高效、價(jià)廉。②口服吸收好，分布廣。③分子量小，穿透力強(qiáng)，為全效殺菌藥。④大部分經(jīng)乙?；x，存在快、慢乙?；x型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率與程度⑤為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用中國(guó)快占50％，慢占26％，中間占24％，歐美相反。遺傳因素是影響異煙肼乙?；俣鹊闹饕?。第16頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【體內(nèi)過(guò)程】1.口服和注射均易吸收2.分布廣:腦脊液、胸腹水、關(guān)節(jié)腔、腎、纖維化或干酪樣病灶及淋巴節(jié)中含量高。3.大部分在肝內(nèi)經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用代謝為無(wú)效的乙酰異煙肼和異煙酸。4.乙?；x分型：快、慢兩型。后者易蓄積中毒。第17頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【臨床應(yīng)用

】

1.用于各種類(lèi)型的結(jié)核?。ň鶠槭走x藥）

單用 早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥

聯(lián)用

其他類(lèi)型的結(jié)核病，規(guī)范化治療可防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生。

對(duì)粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量，延長(zhǎng)療程。第18頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【不良反應(yīng)（少、輕）】1.神經(jīng)系統(tǒng)疾?。褐?chē)窠?jīng)炎（常見(jiàn)）和中毒性腦病和精神病（嚴(yán)重）

機(jī)制：INH與VitB6結(jié)構(gòu)相似，而使VitB6排泄增加→VitB6

缺乏會(huì)使GABA↓→CNS興奮癥狀慢乙?；嘁?jiàn)，用VitB6少量預(yù)防癲癇及精神病患者慎用

表現(xiàn)為手腳麻木、肌肉震顫和步態(tài)不穩(wěn)等。大劑量可出現(xiàn)頭暈、頭痛、興奮和視神經(jīng)炎。第19頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死等。肝損傷的機(jī)制不清楚。乙?；a(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）

3.其它：皮疹、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、血小板減少和溶血性貧血等，也可產(chǎn)生脈管炎與關(guān)節(jié)炎綜合征?？煲阴；嘁?jiàn)，定期復(fù)查肝功第20頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【藥物的相互作用】1.為肝藥酶抑制劑，可使雙香豆素、苯妥英鈉及交感胺代謝減慢，血藥濃度升高。2.飲酒和與利福平合用可增加肝毒性。3.與腎上腺皮質(zhì)激素合用，血藥濃度降低。與肼曲嗪合用則毒性增加。第21頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、利福平(rifampicin)

【抗菌作用和抗菌譜】1.廣譜而作用強(qiáng)大，對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有作用。能增加鏈霉素和異煙肼的抗菌活性。2.主要作用于：結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、G+、G-、病毒、衣原體，為抑菌和殺菌藥。3.其抗菌強(qiáng)度與濃度有關(guān)，療效與異煙肼相當(dāng)。第22頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【體內(nèi)過(guò)程】1.口服吸收快、完全，食物和對(duì)氨基水楊酸可減少其吸收，若兩藥合用應(yīng)間隔8-12h；2.經(jīng)乙?；x，代謝物為乙?；Ｆ剑ㄓ腥趸钚裕?。3.穿透力強(qiáng)，分布廣，為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速避孕藥等代謝。

4.主要從膽汁排泄；分泌物(尿、糞、淚液、痰等)

呈桔紅色腦脊液、胸腹水、結(jié)核空洞、痰液及胎盤(pán)。第23頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【作用機(jī)制】特異性與細(xì)菌依賴(lài)于DNA的RNA多聚酶的β亞單位結(jié)合，阻礙mRNA合成。對(duì)人和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的RNA多聚酶無(wú)影響?！灸退幮浴颗cRNA多聚酶亞單位（靶位）突變有關(guān)。但與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。第24頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【臨床應(yīng)用】1.各種類(lèi)型結(jié)核病包括初治和復(fù)發(fā)聯(lián)用2.與異煙肼合用治療初發(fā)病人，可降低腦膜炎的死亡率和后遺癥的發(fā)生。與乙胺丁醇和吡嗪酰胺合用對(duì)復(fù)治患者有良好效果。3.用于麻風(fēng)病和耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤重癥膽道感染4.眼部用藥（沙眼、急性角膜炎和病毒性角膜炎）第25頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【不良反應(yīng)】1.胃腸刺激反應(yīng)較常見(jiàn)2.肝損害少數(shù)人出現(xiàn)，可有黃疸、肝腫大及肝功能減退癥狀，嚴(yán)重時(shí)可致死亡。嚴(yán)重肝病和膽道阻塞患者禁用。

3.流感綜合征與劑量大小、間隔時(shí)間有明顯關(guān)系

4.其它：皮疹、藥熱、。偶見(jiàn)疲乏、嗜睡、頭暈和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，尚有致畸胎作用。慢性肝病患者、酒精中毒、老年患者多見(jiàn)第26頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【藥物的相互作用】

為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可增加洋地黃、奎尼丁、普奈洛爾、維拉帕米、巴比妥類(lèi)藥物、口服抗凝血藥、氯貝特、美沙酮及磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素和茶堿等藥物的代謝。

第27頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、乙胺丁醇(ethambutal)1.抗菌作用及機(jī)制對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA合成。其有效濃度為：1-5μg/ml。2.耐藥性單獨(dú)使用可產(chǎn)生耐藥，聯(lián)用目前無(wú)交叉耐藥性現(xiàn)象。

第28頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.臨床應(yīng)用：用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核。與異煙肼、利福平合用治療初治患者；與利福平和卷曲霉素合用治療復(fù)治患者。特別適用于經(jīng)鏈霉素和異煙肼治療無(wú)效的病人4.不良反應(yīng)：較少，對(duì)腎臟有一定毒性；長(zhǎng)期—球后視神經(jīng)炎；偶見(jiàn)過(guò)敏、胃腸道和高尿酸血癥弱視、紅綠色盲和視野縮小第29頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、乙胺丁醇(ethambutal)

5.作用特點(diǎn)：安全有效不良反應(yīng)發(fā)生率低耐藥產(chǎn)生慢目前已取代對(duì)氨水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥。第30頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

四、鏈霉素(streptomycin)

特點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)最早穿透力弱易產(chǎn)生耐藥性耳毒性強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期第31頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)

1.口服吸收迅速，細(xì)胞內(nèi)和腦脊液中濃度高。2.酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌3.單用易產(chǎn)生耐藥性，常與異煙肼和利福平合用4.長(zhǎng)期大量應(yīng)用有肝毒性，可誘發(fā)痛風(fēng)。聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應(yīng)明顯減少第32頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二線抗結(jié)核藥一、對(duì)氨基水楊酸鈉（sodiumpara-aminosalicylate)1.口服吸收好，分布廣泛（腦脊液除外）。2.僅對(duì)細(xì)胞外的結(jié)核桿菌有效，抗菌譜窄。3.機(jī)制不明，可能是抑制二氫碟酸合酶，抑制蛋白質(zhì)合成。4.它不宜與利福平合用，遇光易分解。5.常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道、過(guò)敏和長(zhǎng)期使用后的肝損害。一般與一線藥聯(lián)用。第33頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一其它第二線抗結(jié)核藥乙硫異煙胺：?jiǎn)斡靡啄退?，不良反?yīng)多，常聯(lián)合用藥。卷曲霉素：多肽類(lèi)抗生素，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。單用易耐藥。環(huán)絲氨酸：阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，不宜產(chǎn)生耐藥和交叉耐藥性。主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、胃腸反應(yīng)及發(fā)熱。第34頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一新一代抗結(jié)核藥

利福定（rifandin)

利福噴汀(rifapentine)

司帕沙星(sparfloxacin)第35頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一利福噴?。╮ifapentine）利福定（rifandin）

1、抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥

2、利福噴汀為長(zhǎng)效，2次/w與利福平每日給藥療效相當(dāng)。第36頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗結(jié)核藥的用藥原則1、早期用藥（如早期浸潤(rùn)性結(jié)核）（1）病變?cè)缙冢≡钐幱跐B出階段，結(jié)核菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物的敏感度高。（2）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū)，藥物濃度高。（3）病變可復(fù)性大，修復(fù)機(jī)能強(qiáng)。第37頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2、聯(lián)合用藥:根據(jù)不同病情和抗結(jié)核藥特點(diǎn)進(jìn)行用藥。（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量）

以異煙肼為基礎(chǔ)，加1~2種均可；重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)第38頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3、聯(lián)合用藥的具體方案：（1）早期輕癥肺結(jié)核異煙肼5mg/kg·d、利福平口服600mg/d、維生素B615-30mg/kg,持續(xù)治療9-12月（2）中度肺結(jié)核異煙肼300mg/d、乙胺丁醇15mg/kg·d，治療18-24月第39頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4、堅(jiān)持全療程規(guī)律和適量用藥

（1）長(zhǎng)療程法（18個(gè)月）

①初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6~9個(gè)月左右

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性

②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）規(guī)律長(zhǎng)期用藥，不隨意改變用藥劑量和用藥品種。不過(guò)早停藥是化療成功的關(guān)鍵。輕癥：9-12