臨床藥師如何評價抗菌藥物的合理應(yīng)用講義課件

臨床藥師如何評價

抗菌藥物的合理應(yīng)用僅限學(xué)術(shù)交流呼吸科肖偉內(nèi)容提要“非手術(shù)病人抗菌藥物使用情況調(diào)查表”評閱對抗菌藥物的了解對疾病的了解對病原學(xué)資料的了解

“非手術(shù)病人抗菌藥物使用情況調(diào)查表”評閱

抗菌藥物的分類按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時間依賴性藥物：包括大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類和二性霉素B等；3.與時間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC/MIC主要參數(shù) AUC/MIC

（一）時間依賴性抗菌藥物

抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)該類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細(xì)菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達(dá)到要求。最好的療效評價參數(shù)是：T>MIC

抗菌藥物的抗菌特點(diǎn)青霉素類

（一）天然青霉素類（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（二）耐酶青霉素

包括甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。特點(diǎn)耐酶，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要應(yīng)用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。（三）廣譜青霉素

1．氨基青霉素主要有氨芐西林、阿莫西林特點(diǎn)：（1）對青霉素G敏感菌的作用與青霉素G相似；（2）對G-桿菌作用超過青霉素G（目前耐藥菌多，值得注意）；（3）對腸球菌有效；（4）不耐酶，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；（5）綠膿桿菌和克雷伯桿菌對其天然耐藥。2．羧基青霉素主要有羧芐西林、替卡西林特點(diǎn)：抗菌譜與氨基青霉素相似，略遜于氨基青霉素，但對銅綠假単胞菌有一定抗菌作用。3．磺基青霉素主要有磺芐西林特點(diǎn)：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對于綠膿桿菌和金葡菌作用略強(qiáng)于羧芐西林。4．酰脲類青霉素包括呋芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林；

目前認(rèn)為是臨床應(yīng)用最有價值的一類青霉素。特點(diǎn)：（1）抗菌譜廣；（2）抗菌作用強(qiáng)；（3）對青霉素G敏感的細(xì)菌作用與青霉素G相似，對肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G和氨芐西林；（4）對常見的敏感性G-桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5）對綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用；（6）具有較好的膜穿透作用；（7）與PBP-1、PBP-2及PBP-3均有較強(qiáng)結(jié)合作用；（8）對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，但相對穩(wěn)定性超過其它類青霉素。目前國內(nèi)/省內(nèi)廣泛應(yīng)用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）I代特點(diǎn)：1．G+抗菌作用強(qiáng)：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4．對綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應(yīng)用價值最高。優(yōu)點(diǎn)：（1）對G-均抗菌活性相對最高；（2）等克分子濃度時血清濃度最高；（3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應(yīng)用即可。（其他藥物約1/2小時）；（4）劑量相對應(yīng)用較少。缺點(diǎn)：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。

Ⅱ代特點(diǎn)：1．提高了對陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強(qiáng)，但不如第三代3．對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強(qiáng)，但不如第一代4．對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強(qiáng)作用5．對綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素

第四代頭孢

IV代頭孢菌素主要包括：頭孢吡肟（cefepime）頭孢匹羅（cefpirome）IV代特點(diǎn)：1.對G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2.對G-桿菌包括綠膿桿菌相當(dāng)于第三代頭孢；3.穿透細(xì)胞膜能力強(qiáng)；4.對β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林/棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星

氨基甙類共同特點(diǎn)

1.以抗G-菌和金葡菌為特點(diǎn)的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好,缺氧情況下難達(dá)良好效果。3.被細(xì)菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以

丁胺卡那穩(wěn)定性最好。4.不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。

關(guān)于呼吸喹諾酮

上世紀(jì)90年代上市10余種藥物中有些種除保留了氟喹諾酮類的抗G－桿菌活性，其抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并且對多數(shù)非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮。主要有加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星。

大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點(diǎn)：1.屬窄譜抗生素；2.本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；3.堿性環(huán)境內(nèi)作用強(qiáng)；4.組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用；5.多由膽汁排泄；6.毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。糖肽類萬古霉素1.作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成2.特點(diǎn)①對耐藥金葡菌高度有效；②有較強(qiáng)的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長（6小時），以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時容易出現(xiàn)腎毒性

替考拉寧特點(diǎn)①對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給與負(fù)荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）

抗菌藥物的體內(nèi)分布代謝特點(diǎn)肺組織濃度細(xì)胞內(nèi)濃度泌尿系統(tǒng)濃度腦脊液內(nèi)濃度抗菌藥物在特殊生理和病理狀態(tài)下應(yīng)用的基本原則

（一）腎功能減退患者應(yīng)用抗菌藥物的原則盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，確有應(yīng)用指征時，必須調(diào)整給藥方案。根據(jù)感染的嚴(yán)重程度、病原菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等選用無腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物。根據(jù)患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內(nèi)排出途徑調(diào)整給藥劑量及方法。

腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用有以下情況

主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝，或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的抗菌藥物用于腎功能減退者時，維持原治療量或劑量略減。主要經(jīng)腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應(yīng)用，但劑量需適當(dāng)調(diào)整。腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者，如確有指征使用該類藥物時，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)以調(diào)整給藥方案，也可按照腎功能減退程度(以內(nèi)生肌酐清除率為準(zhǔn))減量給藥，療程中需嚴(yán)密監(jiān)測患者腎功能。主要經(jīng)腎排泄的藥物，其血半衰期可因腎功能減退而延長，因此血半衰期常作為調(diào)整用藥的重要依據(jù)。腎功能減退時藥物調(diào)整方法：1.延長給藥時間，每次藥量不變（1）病者血清肌酐×正常給藥間隔時間（2）半衰期（病）/半衰期（正）×正常給藥間隔2.藥物減量，不延長給藥時間（1）正常量/病人血清肌酐=病人所需量（2）按腎功能輕、中、重度減退時各給正常量的2/3-1/2，1/2-1/5，1/5-1/10腎功能

（二）肝功能減退患者應(yīng)用抗菌藥物的原則

目前各種肝功能試驗(yàn)尚不能確切反映肝臟對藥物的代謝和清除功能。因此肝功能減退時抗菌藥物的選用及劑量調(diào)整需要考慮肝功能減退對該類藥物體內(nèi)過程的影響程度以及肝功能減退時該類藥物及其代謝物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性。

肝功能減退時抗菌藥物應(yīng)用的幾種情況主要由肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生的藥物，肝病時仍可正常應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎。治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。如大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素。主要經(jīng)肝臟或有相當(dāng)量經(jīng)肝臟清除或代謝，清除減少時可導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生的藥物，肝功能減退患者應(yīng)避免使用，如氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等。經(jīng)肝、腎兩途徑清除的藥物，嚴(yán)重肝病患者尤其肝、腎功能同時減退者，需減量應(yīng)用。如青霉素類、頭孢菌素類。主要由腎排泄的藥物，肝功能減退者不需調(diào)整劑量。如氨基糖苷類抗生素。

（三）老年患者應(yīng)用抗菌藥物的原則

老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物，青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類為常用藥物。毒性大的如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應(yīng)盡可能避免應(yīng)用。有明確應(yīng)用指征時應(yīng)在嚴(yán)密觀察下慎用，同時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)此調(diào)整劑量，達(dá)到用藥安全、有效的目的。

青霉素類、頭孢菌素類和其他β-內(nèi)酰胺類的大多數(shù)品種主要自腎排出，老年患者接受時，應(yīng)按輕度腎功能減退情況減量給藥，可用正常治療量的2/3－1/2。

（四）妊娠期患者應(yīng)用抗菌藥物的原則

青霉素類、頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺類和磷霉素等藥毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用。美國食品藥品管理局(FDA)按藥物在妊娠期應(yīng)用時的危險性分為A、B、C、D及X類

A類：妊娠期患者可安全使用；B類：有明確指征時慎用；C類：在確有應(yīng)用指征時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；D類：避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險時嚴(yán)密觀察下慎用；X類：禁用。

（五）哺乳期患者應(yīng)用抗菌藥物的原則哺乳期患者時應(yīng)避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。

（六）兒童患者應(yīng)用抗菌藥物的原則

氨基糖苷類抗生素：該類藥物有明顯耳、腎毒性，小兒患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用。萬古霉素和去甲萬古霉素：該類藥也有一定腎、耳毒性，小兒患者僅在有明確指征時方可選用。四環(huán)素類抗生素：可導(dǎo)致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良。不可用于8歲以下小兒。喹諾酮類抗菌藥：由于對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生的不良影響，該類藥物避免用于18歲以下未成年人。對疾病的了解常見臨床感染性疾病呼吸系統(tǒng)感染泌尿系統(tǒng)感染消化系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染常見CAP和HAPCAP常見病原體肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、腸桿菌科、金葡菌、卡他莫拉菌、嗜肺軍團(tuán)菌、其他HAP常見病原體肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏桿菌、不動桿菌、銅綠假單孢菌、MRSA

泌尿系統(tǒng)感染常見感染病種——腎盂腎炎，膀胱炎主要致病菌：大腸桿菌和其他腸桿菌科細(xì)菌如副大腸桿菌、變形桿菌；革蘭陽性細(xì)菌如糞鏈球菌、葡萄球菌；產(chǎn)鹼桿菌、銅綠假單孢菌；極少數(shù)為真菌、病毒、原蟲等病原體。消化系統(tǒng)感染胃炎及消化性潰瘍膽系感染細(xì)菌性肝膿腫腹腔感染－急性化膿性腹膜炎心血管系統(tǒng)感染感染性心內(nèi)膜炎－急性感染性心內(nèi)膜炎－亞急性感染性心內(nèi)膜炎圍手術(shù)期抗菌藥物的應(yīng)用外科手術(shù)預(yù)防用藥的適應(yīng)癥根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥物。清潔手術(shù)：手術(shù)野為人體無菌部位，局部無炎癥、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術(shù)野無污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物，僅在下列情況時可考慮預(yù)防用藥：手術(shù)范圍大、時間長、污染機(jī)會增加；手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者，如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等；異物植入手術(shù)，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關(guān)節(jié)置換等；高齡或免疫缺陷者等高危人群。清潔-污染手術(shù)：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，如經(jīng)口咽部大手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、經(jīng)直腸前列腺手術(shù)，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術(shù)。由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時可能污染手術(shù)野引致感染，故此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。污染手術(shù)：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)。此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)：如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)、氣性壞疽截肢術(shù)等，屬抗菌藥物治療性應(yīng)用，不屬預(yù)防應(yīng)用范疇。手術(shù)部位常見病原菌頭、頸、胸壁、腹壁及四肢手術(shù)，感染病原菌主要為葡萄球菌。胸、腹部手術(shù)部位感染，主要是腸道桿菌科細(xì)菌，即大腸桿菌、克雷伯桿菌，在下消化道還有厭氧類桿菌。如果感染不能迅速控制，還可能有銅綠假單胞菌、不動桿菌參與。在切口感染，金黃色葡萄球菌扮演十分重要的角色。

外科預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的選擇1抗菌藥物的選擇視預(yù)防目的而定。為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對金黃色葡萄球菌選用藥物。預(yù)防手術(shù)部位感染或全身性感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物。4選用的抗菌藥物必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種。

藥物選擇潔凈手術(shù)：以革蘭陽性球菌感染為主，如葡萄球菌?？蛇x頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、拉氧頭孢。外傷性污染手術(shù)：多為混合感染，故可選第二、三代頭孢菌素，如頭孢曲松、拉氧頭孢等。給藥時機(jī)接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.5-2小時內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥，使手術(shù)切口暴露時局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度。