論文答辯李陽課件

昔康類藥物中間體的制備和工藝優(yōu)化

系別：化學與環(huán)境工程系專業(yè)班級：０８級應用化學２班指導老師：任家強學生：李陽

簡述人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25％。

非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）亦稱解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs）是一類不含類固醇甾體結構，具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風濕作用的藥物。該藥廣泛應用于關節(jié)炎、風濕性和類風濕性關節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解，常見的有阿司匹林、布洛芬、腸溶消炎痛片或膠囊、消炎痛栓劑、芬必得膠囊、美洛昔康片、扶他林片、萘普生片等。非甾體抗炎藥藥用機理花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮質激素脂氧合酶白三烯(LTs)白細胞血小板羥基二十碳四烯酸環(huán)氧化酶NSAIDs內(nèi)過氧化物合酶（PGG2PGH2）前列環(huán)素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)環(huán)氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2產(chǎn)生花生四烯酸內(nèi)毒素細胞因子分裂素激活糖皮質激素NSAIDs抑制炎癥部位－巨噬細胞－滑膜細胞－內(nèi)皮細胞－軟骨細胞－腸癌細胞炎癥反應生理作用胃黏膜小腸腎臟血小板分

類１.水楊酸類代表藥物阿司匹林；２.苯胺類代表藥物非那西丁、撲熱息痛；３.吡唑酮類代表藥物氨基比林、保泰松；４.丙酸類代表藥物布洛芬、萘洛芬；５.吲哚類類代表藥物消炎痛；６.吡唑酮類代表藥物保泰松；７.昔康類代表藥物吡羅昔康、美洛昔康；８.昔布類代表藥物塞來昔布、羅非昔布。

按照化學結構分類分子式：4-羥基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-酰胺-1，1二氧化物，分子量351.41。化學性質穩(wěn)定,不吸濕，對光不敏感，不易溶于水，溶解度與pH值有關，其溶解度在pH值為4時最低，隨著pH值升高而升高。美洛昔康美洛昔康的作用機制

能夠優(yōu)先抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的非甾體抗炎藥美洛昔康的藥理作用

抗炎作用：通過抑制PGs的合成，抑制白細胞的聚集，減少緩激肽的形成，抑制血小板的凝聚等作用從而發(fā)揮消炎作用。鎮(zhèn)痛作用：抑制前列腺素的合成；抑制淋巴細胞活性和活化的T淋巴細胞的分化，減少對傳入神經(jīng)末梢的刺激；直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質的形成和釋放。解熱作用：NSAIDs通過抑制體溫調(diào)解中樞PGs的合成發(fā)揮解熱作用，這類藥物只能使發(fā)熱者的體溫下降，而對正常體溫沒有影響。腫瘤抑制作用：美洛昔康能夠抑制人的非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系A549和PC14的生長和前列腺素E2（PGE2）的生成，因此可能成為NSCLC的有效治療藥。其他藥理作用：由于美洛昔康在軟骨細胞培養(yǎng)基和軟骨細胞群中對DNA合成、對Ⅱ型膠原的濃度和軟骨蛋白多糖的合成無影響。因此，不會像阿司匹林或吲哚美辛影響軟骨的形成或修復過程。研究目的本文的研究目的主要是掌握合成昔康類藥物中間體美洛昔康的方法，并探索其實驗室反應的穩(wěn)定性條件，為小試及合成路線的工藝化作好基礎。研究意義環(huán)氧化酶-2（COX-2）的選擇抑制性；較高的抗炎活性和解熱鎮(zhèn)痛作用，以及較低胃腸道、腎臟副作用；臨床應用的耐受性好；過程中，體現(xiàn)出吸收快、生物利用度高等特點.實驗部分4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-乙酸乙酯1，1-二氧化物的合成（一鍋法）金屬鈉/g無水乙醇/mL3-氧代-1,2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1,1-二氧化物/g硫酸二甲酯/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率/%2.3940.810.775.051.110金屬鈉/g無水乙醇/mL3-氧代-1,2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物/g硫酸二甲酯/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率/%2.440.810.775.050.43.6由于上次的實驗產(chǎn)率很低。經(jīng)分析，對本次實驗條件做出適當?shù)恼{(diào)整：（1）反應溫度嚴格控制在70℃；（2）三次pH調(diào)節(jié)保證準確；金屬鈉/g無水乙醇/mL3-氧代-1,2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1,1-二氧化物/g硫酸二甲酯/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率/%7.17122.432.3115.153.29.6上次實驗產(chǎn)率很低。經(jīng)數(shù)據(jù)分析，對本次實驗條件做出適當調(diào)整：（1）電動攪拌替代磁石攪拌；（2）10℃以下析晶，洗濾餅時注意用冰水洗滌；（3）擴大反應物的量，增大反應程度；濾液旋蒸處理圓底燒瓶內(nèi)出現(xiàn)少量白色結晶和大量油狀物。反應不夠充分，存在雜質；有一定量的目標產(chǎn)物存在于濾液中。因此，在實驗過程中一方面需要通過合適反應條件使反應充分；另一方面需要在確認反應充分后再進行下一步驟。同時，在后面實驗中需要保證在10℃下析晶盡量充分，避免溶液殘留目標產(chǎn)物。

金屬鈉/g無水乙醇/mL3-氧代-1,2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1,1-二氧化物/g硫酸二甲酯/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率/%0.73308.023.71.213上次實驗產(chǎn)率很低、經(jīng)數(shù)據(jù)分析，對本次實驗條件做出適當調(diào)整：（1）反應溫度，改為80℃；反應時間，增至2個小時；（2）利用TLC薄層分析法，判斷反應是否完全；（2）析晶時間，增至2個小時；金屬鈉/g無水乙醇/mL3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物/g碎冰/g+濃鹽酸/mL氫氧化鈉/g+水/mL硫酸二甲酯/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率/%2.210310.225+153.31+7512.385.854.2產(chǎn)率明顯提高；本次實驗條件如下：（1）反應溫度控制在80℃，劇烈攪拌反應；（2）反應時間，為2個小時；（3）加入硫酸二甲酯的反應時間，為1個小時；（4）析晶，10℃以下保持3個小時以上；2-氨基-5-甲基噻唑的提純

原理：利用酸溶堿沉的方法，提純粗品。方法：（1）過濾；（2）萃取；對粗品進行熔點測試，部分物質在70℃下開始熔化。大部分白色晶體在94℃下熔化。（1）酸溶堿沉的方法，部分雜質沒有過濾掉；（2）直接裸露在空氣中過濾，可能會變質，被空氣氧化；雙酚芴的氯甲基化雙酚芴/g濃鹽酸/mL濃硫酸/mL甲醛縮二甲醇/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率%10.5280313//沒有反應，可能是雙酚芴不溶于濃鹽酸；需要替換溶劑。芴基苯并噁嗪的氯甲基化

芴基苯并噁嗪/g濃鹽酸/mL濃硫酸/mL甲醛縮二甲醇/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率%9.328036.58.48479.22雙酚芴的氯甲基化雙酚芴/g濃鹽酸/mL濃硫酸/mL甲醛縮二甲醇/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率%10.528031311.361684.72加入1，4-二氧六環(huán)后，雙酚芴反應了一半。2-萘酚的氯甲基化2-萘酚/g濃鹽酸/mL濃硫酸/mL甲醛縮二甲醇/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率%8.7901.520//8-羥基喹啉的氯甲基化8-羥基喹啉/g濃鹽酸/mL濃硫酸/mL甲醛縮二甲醇/g目標產(chǎn)物/g產(chǎn)率%4.3501.52011.2846總結以糖精鈉、DMF與氯乙酸乙酯反應，生成3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物，得出其穩(wěn)定條件：油浴溫度160℃；電動攪拌；反應至少3小時。以3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物與乙醇鈉及硫酸二甲酯反應，生成4-羥基-2H-1，2-苯并噻唑-3-乙酸乙酯1，1-二氧化物，得出其穩(wěn)定條件：主要以分步法來制取，分步法得到目標產(chǎn)物的產(chǎn)率高。油浴溫度80℃；電動攪拌，反應時攪拌要劇烈