第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇

第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（一）工藝路線

一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。

在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。

一、基本知識第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（二）工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對象

即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。

第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。

第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（三）合成路線設(shè)計(jì)的基本策略

藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個分支，從使用的原料來分，有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類

。半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。

全合成（totalsynthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一與此相應(yīng)，合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類

。由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據(jù)原料來制定合成路線

。

由產(chǎn)物而定的合成策略：由目標(biāo)分子作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn)，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一二、藥物合成路線設(shè)計(jì)的目的創(chuàng)制新藥天然產(chǎn)物的全合成及結(jié)構(gòu)改造新藥生產(chǎn)或老工藝革新第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一工藝路線設(shè)計(jì)主環(huán)形成方法或基本骨架組合方式主環(huán)與基本骨架功能基與側(cè)鏈功能基和側(cè)鏈形成方法與引入次序藥物合成工藝路線藥物合成設(shè)計(jì)路線設(shè)計(jì)思維框架圖第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一三、藥物合成設(shè)計(jì)的基本方法——逆合成分析方法

（一）逆向合成分析的定義逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價(jià)物（syntheticequivalent）的過程。該方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。切斷合成子合成等價(jià)物第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷，形成碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對應(yīng)。

第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。合成等價(jià)物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類。

以抗真菌藥物克霉唑?yàn)槔?/p>

第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（二）逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ)。

目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價(jià)物。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)：第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一克霉唑中間體的其它合成路線：第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一在化合物合成路線設(shè)計(jì)的過程中，除了上述的各種構(gòu)建骨架的問題之外，還涉及官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。

合成路線設(shè)計(jì)的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎(chǔ)上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應(yīng)法等。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（一）類型反應(yīng)法1.類型反應(yīng)法的基本內(nèi)容與基本步驟類型反應(yīng)法：利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與有機(jī)合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)的方法?；静襟E：包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成通法，又包括官能團(tuán)的形成、轉(zhuǎn)換或保護(hù)等合成反應(yīng)。因此，對于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官能團(tuán)的化合物，可采用此法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。注意事項(xiàng)：若反應(yīng)單元相同，順序不同或原輔料不同，反應(yīng)的難以程度及條件隨之發(fā)生變化。如果功能基的形成與轉(zhuǎn)化反應(yīng)的排列方式在兩種以上，不僅要從理論上考慮其合理性，還要從實(shí)踐的角度，對原輔料、設(shè)備和條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及其優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)選擇。

四、藥物合成設(shè)計(jì)的方法第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（1）

——抗真菌藥物克霉唑的合成第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（2）

——頭孢拉定的合成第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（3）

——β-受阻斷劑塞利洛爾的合成第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一1.追溯求源法的基本內(nèi)容與基本步驟追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析。常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時，通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相近的部位作為切斷部位，由于該基團(tuán)的活化作用，是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。在設(shè)計(jì)合成路線時，碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個不同的方面，二者相對獨(dú)立但又相互聯(lián)系；因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來。

（二）追溯求源法

第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.追溯求源法的實(shí)例分析（1）

——抗真菌藥益康唑（econazole,2-29）益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。

第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一按虛線a處斷開，前體為對氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步追溯求源，斷開C-N鍵，（2-30）的前體為1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。

第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一按虛線b處斷開，（2-29）的前體則為2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前體為對氯甲基氯苯和（2-31）。

第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一這樣（2-29）的合成有a、b兩種連接方法；C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。若用上述b法拆鍵，（2-31）與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體（2-32）時，不可避免地將發(fā)生（2-32）的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析（2-31），它是一個仲醇，可由相應(yīng)的酮還原制得。故其前體化合物為a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制得。

第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得

。

第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成（2-29）的合成路線可設(shè)計(jì)如下：

第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.追溯求源法的實(shí)例分析（2）

——N-羧烷基二肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物，大多數(shù)屬于N-羧烷基二肽結(jié)構(gòu)。

第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一N-羧烷基二肽型ACE抑制劑都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心為（S）構(gòu)型。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征，以新手性中心的構(gòu)建方法為合成策略的中心，對N-羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法。按切斷法a可得到N-羧烷基和二肽兩部分，核心反應(yīng)是構(gòu)建N-羧烷基中（S）構(gòu)型的手性中心。按切斷法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸與N-?；被釟埢鶅刹糠郑诵姆磻?yīng)是構(gòu)建氨基酸殘基中的（S）構(gòu)型的手性中心。第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一切斷法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立體選擇性反應(yīng)構(gòu)建新手性中心；而按切斷法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng)，因此，ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法a。切斷法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法：第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（1）對映選擇性Michael加成反應(yīng)合成法

Michael加成得到（S,S）構(gòu)型產(chǎn)物（優(yōu)勢），溶解度不同分離。Pd-C催化氫化轉(zhuǎn)化為化合物（2-49），光氣作用與L-脯氨酸縮合，成鹽得依那普利（2-40）。第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（2）非對映選擇性還原胺化反應(yīng)

2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光學(xué)純的二肽（2-53）在3?分子篩和Raney鎳催化下，經(jīng)Schiff堿進(jìn)行還原胺化制備（S,S,S）構(gòu)型的賴諾普利（2-41）的前體（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）=95：5。第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（3）立體特異性的SN2N-烷化反應(yīng)

利用三氟甲磺酸酯為離去基團(tuán)，光學(xué)純的（R）構(gòu)型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）與（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下進(jìn)行立體特異性SN2N-烷化反應(yīng)，使（2-55）的（R）構(gòu)型手性中心基本實(shí)現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，構(gòu)建N-羧烷基中手性所需的（S）構(gòu)型，再經(jīng)脫叔丁基得到（S,S,S）構(gòu)型的依那普利（2-40）。第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一（4）通過分離等量非對映異構(gòu)體獲得所需的手性結(jié)構(gòu)

消旋化的原料縮合，得到等量非對映異構(gòu)體混合物（2-59），轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽（2-60），并利用溶解度的差異分離出所需的（S,S）異構(gòu)體，經(jīng)中和和重結(jié)晶得到重要中間體（2-49）。第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一1.分子對稱法的基本內(nèi)容與基本步驟分子對稱法：對某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。

（三）分子對稱法

第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.分子對稱法的實(shí)例分析（1）

——骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon，2-22）

內(nèi)消旋3,4-雙(對-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽

第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.分子對稱法的實(shí)例分析（2）

——川芎嗪（ligustrazine，2-23）

從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。

根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（2-23）。

第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.分子對稱法的實(shí)例分析（3）

——姜黃素（curcumin，2-38）

食品色素，具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用

。

2,4-戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應(yīng)用Claisen-Schmidt反應(yīng)一步合成。

第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一1.模擬類推法的基本內(nèi)容與注意事項(xiàng)模擬類推法：對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。從初步的設(shè)想開始，通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時，還必須與已有方法對比，注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。

（四）模擬類推法

第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2.模擬類推法的實(shí)例分析（1）

——祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝祛痰藥杜鵑素（farreol，2-70）和紫花杜鵑素（matteucinol，2