第十一章吩噻嗪類抗精神病藥物

第十一章吩噻嗪類抗精神病藥物第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：R’:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R:具有2～3碳鏈的二甲或二乙胺基，或含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一蒽萘芘菲吡啶哌啶噻吩吡咯呋喃咪唑吡喃哌嗪咔唑嘧啶嘌呤噻嗪第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物結(jié)構(gòu)異丙嗪鹽酸氯丙嗪第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物結(jié)構(gòu)奮乃靜癸氟奮乃靜第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物結(jié)構(gòu)三氟拉嗪硫利達嗪第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)主要理化性質(zhì)1.弱堿性具有弱堿性，極弱脂肪烴氨基、呱嗪及呱啶等衍生物所含氮原子堿性較強，可用于鑒別和含量測定第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)主要理化性質(zhì)2.易氧化性易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量測定，過程與產(chǎn)物比較復雜第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)主要理化性質(zhì)3.與金屬離子配合呈色可與靶離子配合生成有色化合物，可用于鑒別和含量測定。氧化產(chǎn)物亞砜和砜無此反應第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)主要理化性質(zhì)4.紫外光吸收特性共軛三環(huán)的π系統(tǒng)，紫外區(qū)三個吸收峰值，約205nm、254nm、300nm，最強多在254nm附近，根據(jù)2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。當母核的二價硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個峰值。第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)主要理化性質(zhì)4.紫外光吸收特性藥物溶劑C(μg/ml)λmax(nm)A百分吸收系數(shù)鹽酸氯丙嗪鹽酸(9→1000)52540.46915306－－鹽酸異丙嗪鹽酸(0.1mol/L)6249－883~937奮乃靜無水乙醇72580.65－鹽酸氟奮乃靜鹽酸(9→1000)10255－553~593鹽酸三氟拉嗪鹽酸(1→20)10256－630鹽酸硫利達嗪乙醇8264與315－－第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)5.紅外光吸收特性R和R'的不同，具有不同的IR譜。第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)鑒別試驗第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一化學法1.與生物堿沉淀試劑反應吩噻嗪類藥物10位的含氮取代基有堿性，可與生物堿沉淀劑(多為酸和重金屬鹽類)反應。測定生成物的熔點，可鑒別本類藥物及其制劑。本品+三硝基苯酚制備衍生物測m.p第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2.氧化顯色反應（常用氧化劑：硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵試液。）藥物硫酸硝酸過氧化氫鹽酸氯丙嗪－顯紅色，漸變?yōu)榈S色－鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色－奮乃靜－－顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫熱后變成紅褐色－－鹽酸三氟拉嗪－生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色－鹽酸硫利達嗪顯藍色－－第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)鑒別試驗3.與鈀離子配合呈色反應*吩噻嗪類結(jié)構(gòu)中二價硫可與金屬鈀離子形成有色的(紅色)配位化合物。*其氧化產(chǎn)物砜和亞砜則無此反應，專屬性強第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)鑒別試驗4.含鹵素取代基的反應(1)含氟本類藥物經(jīng)有機破壞后的反應第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)鑒別試驗5.氯化物的鑒別反應吩噻嗪類藥物的鹽酸鹽及制劑可進行氯化物的鑒別。鑒別方法：（1）與AgNO3反應；（2）MnO2氧化反應；注意：由于硫氮雜蒽母核具有還原性，稀硝酸的加入將使吩噻嗪類藥物發(fā)生氧化顯色反應?？稍诠┰嚻啡芤褐屑影痹囈菏钩蓧A性，吩噻嗪類藥物析出，濾除沉淀，取濾液進行試驗。第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)鑒別試驗光譜法（一）紫外特征吸收和紅外吸收光譜

本類藥物可用UV和IR鑒別，Ch.P中UV鑒別實例如下：

藥物名稱溶劑λmax（nm）E1%1cm鹽酸氯丙嗪鹽酸（9→1000）254915306—鹽酸異丙嗪鹽酸（0.01mol/L）249883～937奮乃靜甲醇258，313—癸氟奮乃靜乙醇260—鹽酸氟奮乃靜鹽酸（9→1000）255553～593鹽酸三氟拉嗪鹽酸（1→20）256630鹽酸硫利達嗪乙醇264950315第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)鑒別試驗色譜法1.HPLC法鹽酸氟奮乃靜注射液的鑒別ChP（2015）：供試品和對照品的tR一致2.TLC法供試品的主斑點與對照品的主斑點的Rf值一致USP32-NF27:奮乃靜注射液的鑒別第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一四、其他方法吩噻嗪類藥物還可以通過熔點測定進行鑒別?！臼纠?1-22】EP7奮乃靜鑒別法：照毛細管法測定，本品的熔點為96~100℃。第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查

一、鹽酸氯丙嗪中特殊雜質(zhì)檢查主要有：3-氯二苯胺和2-氯-10H-吩噻嗪等6個雜質(zhì)和結(jié)構(gòu)不清的分解產(chǎn)物

。因此采用HPLC法中的高低濃度對比法控制上述這些雜質(zhì)的限量。第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查

一、鹽酸氯丙嗪中特殊雜質(zhì)檢查主要有：3-氯二苯胺和2-氯-10H-吩噻嗪等6個雜質(zhì)和結(jié)構(gòu)不清的分解產(chǎn)物

。因此采用HPLC法中的高低濃度對比法控制上述這些雜質(zhì)的限量。第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查一、鹽酸氯丙嗪中特殊雜質(zhì)檢查HPLC高低濃度對比法供試品:0.4mg/ml對照溶液:2g/ml色譜條件：色譜柱：C8(0.25m4.0mm，5μm)流動相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(50∶50)檢測波長：254nm第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查一、鹽酸氯丙嗪中特殊雜質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪原料藥雜質(zhì)檢查調(diào)靈敏度：對照品進樣20μl,主峰高為滿量程的20%測定：進對照品、供試品和對照品溶液各20μl，記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的4倍，如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照品溶液主峰面積（0.5%）；各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照品溶液主峰面積2倍（1.0%）。鹽酸氯丙嗪糖衣片的有關(guān)雜質(zhì)檢查調(diào)靈敏度：對照品進樣20μl,主峰高為滿量程的20%測定：進對照品、供試品和對照品溶液各20μl，記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的4倍，如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照品溶液主峰面積（0.5%）。第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查一、鹽酸氯丙嗪中特殊雜質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪注射液有關(guān)雜質(zhì)檢查調(diào)靈敏度：對照品進樣20μl,主峰高為滿量程的20%測定：進對照品、供試品和對照品溶液各20μl，記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的4倍。如有雜質(zhì)峰，大于對照品溶液主峰面積（0.5%）且小于對照品主峰面積10倍（5%）的雜質(zhì)峰不得大于一個；其它雜質(zhì)峰面積均不得大于對照品溶液主峰面積（0.5%）。第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查二、奮乃靜及制劑的有關(guān)物質(zhì)的檢查第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查二、奮乃靜及制劑的有關(guān)物質(zhì)的檢查HPLC高低濃度對比法供試品:1mg/ml對照溶液:100g/mlC18柱；檢測波長：254nm流動相A：甲醇流動相B：0.03%NH4Ac梯度洗脫第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查二、奮乃靜及制劑的有關(guān)物質(zhì)的檢查調(diào)靈敏度：對照品進樣20μl,主峰高為滿量程的20%測定：供試品和對照品溶液各20μl，記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的4倍，供試品雜質(zhì)峰的面積不得大于對照品溶液主峰的面積0.5倍（0.5%）。各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照品溶液主峰面積2倍（2.0%）。第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定一、酸堿滴定法(一)非水溶液滴定法

1.HClO4非水溶液滴定法基本原理當HA酸性較強時，反應不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應測定條件。第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果HClO4滴定空白試驗校正指示劑堿性溶液pKb>10，冰醋酸中滴定突躍不明顯，需加入醋酐，使堿性增強，突躍更明顯第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定（二）乙醇水溶液的氫氧化鈉滴定法本類藥物的鹽酸鹽的水溶液顯酸性，在乙醇-水溶液中，可用NaOH滴定劑滴定，電位法指示滴定終點。

V1

V2

等當點突躍體積滴定體積△V=V1-V2V2

第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定二、紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪的最大吸收波長是在254nm處，片劑和注射液的測定波長為254nm（為915）（一）直接分光光度法第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定二、紫外分光光度法（二）提取后分光光度法-排除輔料干擾第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定二、紫外分光光度法（三）萃取—雙波長分光光度法在待測組分（a）的最大吸收波長（測定波長，1）處測定待測組分和干擾組分（b）吸收度的總和；另選一適當波長（參比波長，2）測定吸收度，并使干擾組分在測定波長和參比波長處的吸收度相等，即而待測組分在這兩個波長處吸收度的差值足夠大第38頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定二、紫外分光光度法（三）萃取—雙波長分光光度法定量依據(jù)樣品在二波長下吸收度差值（

A）：第39頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定二、紫外分光光度法（四）二階導數(shù)分光光度法鹽酸氯丙嗪注射液：抗氧劑維生素C的二階導數(shù)光譜近似為接近基線的一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪的測定。

因此鹽酸氯丙嗪可從其二階導數(shù)光譜量取峰266nm～谷254nm距離，標準曲線法定量第40頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)含量測定二、紫外分光光度法（五）鈀離子比色法反應在pH2±0.1的緩沖液中進行優(yōu)點：鈀離子比色法可選擇性地用于未被氧化的吩噻嗪類藥物的測定吩噻嗪類藥物+Pd2+紅色絡合物