類風濕關(guān)節(jié)炎十年

類風濕關(guān)節(jié)炎十年第1頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二類風濕關(guān)節(jié)炎：跨越的十年

2000-2009

第2頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第3頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第4頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二RA骨破壞的機制：血管翳的形成第5頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二RA骨破壞的機制：破骨細胞的分化第6頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第7頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第8頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二新的治療藥物不斷涌現(xiàn)TNFa抑制劑：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制劑：anakinraB細胞清除：rituximabIL-6抑制劑：tocilizumab新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制劑第9頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第10頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二新的口服化合物：完全不同于以往的藥物Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor

小分子有機化合物，劑型的改進可以口服均作用在細胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑：直接作用于滑膜的纖維母細胞，尤為關(guān)注JAK抑制劑：特異性抑制炎癥相關(guān)細胞（T和B細胞等）激酶的合成副作用不同以往的藥物（如腹瀉、貧血等），安全性有待進一步觀察第11頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第12頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二RA分類（診斷）標準的演變1956196119661987ARA標準羅馬標準紐約標準ACR標準建立于共識基礎上病例對照分析得到第13頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二ACR-87標準不利于早期診斷第14頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二ACR-87標準的制定：不利于早期診斷病例對照研究，262例RA，262例其它風濕病RA平均病程7.7年針對病程長、癥狀典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

第15頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二ACR-87標準的制定：不利于早期診斷Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

晨僵>1小時，持續(xù)至少6周

多關(guān)節(jié)炎，14個區(qū)域中至少3個區(qū)域的關(guān)節(jié)受累，持續(xù)至少6周

手關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周

對稱性關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周

類風濕皮下結(jié)節(jié)

類風濕因子陽性

X線提示關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞等改變第16頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二ACR-87標準：持續(xù)<12周患者特異性不好GreenMetal.Arthri.sRheum199942(10);2184‐2188關(guān)節(jié)炎持續(xù)關(guān)節(jié)炎緩解<=6周<=12周>12周020608010040第17頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二病例：

女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF++++，晨僵40分鐘

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年第18頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二NorfolkArthritisRegistry.Wilesetal.,ArthRheum1999;42:1339-46ACR87標準敏感性不好男性女性

6121824303642485460月100908070605040早期滑膜炎發(fā)展為RA的累積發(fā)生率（%）關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)時間第19頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二病例：

女，25歲，雙手MCP和右腕關(guān)節(jié)腫痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分鐘第20頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期診斷RA有臨床的迫切性和必要性第21頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二

2009年EULAR關(guān)于RA治療推薦1:

TreatmentstartTherapywithsyntheticDMARDsshouldbestartedassoonasthediagnosisofRAismade1aANANA早期治療--RA治療新策略的重要內(nèi)容第22頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二MedianSharpScore延遲治療(平均治療延遲時間123天;n=109)早期治療(平均治療延遲時間15天;n=97)

DMARD治療:TheEarliertheBetter！第23頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二初始IFX聯(lián)合治療在第5年時，58%停用IFX120人開始MTX+IFX治療77人停用IFX67人停用IFX11人重新用藥4人重新用藥1人退出治療63人停用IFX61人停用IFX0年10個月2年3年4年5年4人重新用藥69人停用IFX20人停用所有藥物22人IFX+MTXBeSt研究:早期積極治療停藥患者更多第24頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二成功停用TNFa抑制劑最主要的影響因素：病程（p=0.007）SaleematalEular2009第25頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎RARA的疾病進展臨床表現(xiàn)人數(shù)評估隊列評價指標基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學標記物CCP類風濕因子細胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學第26頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二MTX可以阻斷部分RA的演變過程第27頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期RA分類(診斷)標準的制定第28頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎RARA的疾病進展臨床表現(xiàn)人數(shù)評估隊列評價指標基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學標記物CCP類風濕因子細胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學RA最主要的臨床特征：關(guān)節(jié)炎的持續(xù)性和侵蝕性第29頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二識別具有持續(xù)性（慢性）或具有侵蝕性的未分

化關(guān)節(jié)炎早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?/p>

“RA”建立新分類標準的目的第30頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二

9組隊列研究3115人未分化炎性關(guān)節(jié)病病程<2年未用過DMARDs治療2000年或以后入組無其它確切疾病解釋關(guān)節(jié)炎第31頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二標準產(chǎn)生的過程

PhaseI：全球9個中心3000多例早期、炎癥性關(guān)節(jié)炎病人數(shù)據(jù)庫分析診斷RA、需要DMARD治療的關(guān)鍵性因素PhaseII：22名RA專家（歐美各11名）參考以上參數(shù)，結(jié)合30個病歷，分析早期RA的關(guān)鍵因素PhaseIII：評分草案提交EULAR會議，根據(jù)反饋意見對其進一步改進第32頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第33頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個為小關(guān)節(jié)5血清學抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)

<6周06周1急性期反應物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標準第34頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二2009RA分類標準同ACR87標準的區(qū)別排除其它疾病為前提強調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件第35頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期RA分類(診斷)標準使用的注意事項第36頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二診斷RA必備的兩個條件關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關(guān)節(jié)腫脹和壓痛），超聲、MR排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）例：女，30歲，手多關(guān)節(jié)（11個）痛1年，無關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，查RF和抗CCP均強陽性，CRP和ESR正常第37頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二其他注意事項：受累關(guān)節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌（拇腕，1stCMC）關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)（1stMTP）中大關(guān)節(jié)指：肩、肘、髖、膝和踝關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)指：掌指關(guān)節(jié)（MCPs)、近端指間關(guān)節(jié)（PIPs）、第一指間關(guān)節(jié)（1stIP）

、跖趾關(guān)節(jié)2-5（MTP2-5）

、腕關(guān)節(jié)第38頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二0分1分2分3分5分關(guān)節(jié)受累1個中/大的關(guān)節(jié)2-10個中/大關(guān)節(jié)1-3個小關(guān)節(jié)4-10個小關(guān)節(jié)＞10個小關(guān)節(jié)血清學RF/抗CCP均陰性至少一個陽性，滴度≤3倍正常高值至少一個陽性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持續(xù)時間＜6周≥6周

急性期反應物CRP和ESR均正常CRP或ESR異常每項評估中，取病人符合條件的最高分，例如，患者有5個小關(guān)節(jié)和4個大關(guān)節(jié)受累，“受累關(guān)節(jié)”評分為3分第39頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二滿足兩項必須標準：至少一個關(guān)節(jié)滑膜炎+除外其它疾?。ㄎ捶只仔躁P(guān)節(jié)炎）有無典型侵蝕改變關(guān)節(jié)受累數(shù)

血清陽性CRP/ESR病程第40頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二關(guān)于關(guān)節(jié)侵蝕：滿足必備條件即可診斷1個以上關(guān)節(jié)炎否非RA是能否用其他疾病解釋?否是診斷為非RA有無典型的影像學改變?否是應用分類標準診斷為RA第41頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二病例：

女，25歲，右腕關(guān)節(jié)腫痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕關(guān)節(jié)間隙均勻狹窄第42頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二RA診斷流程圖10個以上關(guān)節(jié)炎（有小關(guān)節(jié)）否是4-10個小關(guān)節(jié)血清陽性+/++肯定RA否是血清陽性+/++1-3個小關(guān)節(jié)否是血清陽性+/++2-10個大關(guān)節(jié)否是血清陽性+/++根據(jù)急性期炎癥反應物和病程第43頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二病例：

女，30歲，左膝關(guān)節(jié)腫痛1年，RF和抗CCP均強陽性，CRP和ESR異常，影像學無骨侵蝕改變？第44頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第45頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二第46頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二RA臨床研究空前的十年：RCT研究第47頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二隨機雙盲多中心的臨床研究第48頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二依那西普聯(lián)合MTX治療活動性RA的療效和對骨代謝影響的開放、多中心臨床試驗（ReABLE）（24周）開放、3個中心（IV期臨床試驗）北京協(xié)和醫(yī)院北京大學第一醫(yī)院白求恩國際和平醫(yī)院病例數(shù)共30例，依那西普+MTX聯(lián)合治療依那西普25mgBIW＋MTX15mg/周基線4周12周24周36周52周第49頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二臨床療效:ACR20/50/70達標率第50頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二12周和24周,臨床緩解和低活動達標率（DAS28<2.6）（DAS28<3.2）達標患者百分比第51頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二益賽普聯(lián)合MTX達6月,RA破壞無進展第24周放射學骨侵蝕評分第24周放射學關(guān)節(jié)腔狹窄評分骨侵蝕評分均值關(guān)節(jié)腔狹窄評分均值P=.42P=.33第52頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二

早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標（treat-to-target）嚴格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預后差的因素時及早使用TNFa抑制劑合理使用皮質(zhì)激素長期緩解者可逐漸減藥或停藥第53頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二ACR2008RA治療建議≤3＜6月6-24月＞24月相當于長期慢性病程相當于中期病程相當于疾病早期3-6非生物制劑DMARDs生物制劑DMARDs6-24月＞24月第54頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎RARA的疾病進展臨床表現(xiàn)人數(shù)評估隊列評價指標基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學標記物CCP類風濕因子細胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的第55頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二Immunologicalstatus&immunologicalremissioninERA0/107/93/107/9Poncheletal.EULAR09FRI0113ImmunologicalresponseIFX+MTXversusMTXaloneatweek38Tregs&na?veTcLowerIRCNewlyderivedthymicTregsP=0.05P=0.03P=0.042Method:19activeERApatientsreceivedIFX+MTX(n=9)orMTXalone(n=10)similarbaselineimmunologicalprofile10patientsachievedremissionIRC=inflammatoryrelatedcellsConclusion:

1.Lowna?veTcandhighIRCatbaselinepredictpoorresponsetotherapies.

2.LowIRC+highna?veTc,andTregscloselyassociatedwithclinicalremission("immunological"remission)

3.EarlytreatmentwithIFX+MTXinducedimmunologicalremissionmuchearlierandmoreprofoundlythanMTXalone.第56頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二以降低疾病活動度達到臨床緩解或低活動度為目標追求更加個體化治療MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目標治療（Treat-to-Target）第57頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二

有待解決的問題：統(tǒng)一臨床緩解的標準第58頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二疾病活動水平:DAS44和DAS28的比較DAS44AetalaD,etal,ClinExpRheumetol.2005,23(suppl39)S100-108.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.≤1.6>1.6to≤2.4>2.4to≤3.7>3.7緩解CR(VLDA)低度活動

LDA中度活動

MDA高度活動

HDA<2.4≥2.4to≤3.6>3.6to≤5.5>5.5緩解低度活動中度活動高度活動DAS28DAS44<1.6或DAS28<2.4并不意味沒有疾病活動(VLDA)第59頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二DAS28/44ACR臨床緩解標準

影像學緩解：MRI,US第60頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目標：目前為何用DAS評分系統(tǒng)DAS系統(tǒng)的核心指標是反映炎癥的指標大多數(shù)早期RA在6-12個月可以達到DAS臨床緩解早期RA的炎癥和骨破壞密切相關(guān)第61頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二疾病活動是骨破壞的啟動和關(guān)鍵因素ArthritisResearch&TherapyVol11No1SmolenandAletaha第62頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二RA的自然病程Severity(ArbitraryUnits)0病程（年）51015202530EarlyRA

Intermediate

LateInflammationDisabilityARTICULARDAMAGEGraph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.

Photo:Copyright?AmericanCollegeofRheumatology.第63頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二

關(guān)節(jié)腫脹數(shù)=0

關(guān)節(jié)壓痛數(shù)=0CRP/ESR正常也有建議：下述指標達標第64頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標（treat-to-target）

嚴格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預后差的因素時及早使用TNFa抑制劑合理使用皮質(zhì)激素長期緩解者可逐漸減藥或停藥第65頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二嚴格控制（TightControl）密切隨訪：活動群至少每月隨訪1次，穩(wěn)定期至少每3個月隨訪一次根據(jù)病情活動度調(diào)整治療方案直至臨床緩解或低度活動，并盡可能長期維持（至少6個月以上）MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60第66頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二目標治療(Treat-to-Target)早期DMARDs治療，每1-3月隨訪一次MTX7.5–25mg/w+(皮質(zhì)激素或聯(lián)合HCQ/SSZ)繼續(xù)，維持緩解6個月以上，可逐漸減藥

判斷是否達標：1：每次隨訪改善在20%以上，2：6-12個月內(nèi)達到目標，DAS44<1.6，

DAS28<2.4,CDAI<2.8,ACR70等是第67頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二目標治療(Treat-to-Target)早期DMARDs治療，每1-3月隨訪一次MTX7.5–25mg/w+(皮質(zhì)激素或聯(lián)合HCQ/SSZ)DMARDs＋TNFa或IL-6拮抗劑另一DMARDs（CyA，LEF，T2？）＋（皮質(zhì)激素）

判斷是否達標：每次隨訪改善在20%以上

調(diào)整治療方案否第68頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標（treat-to-target）嚴格控制（tightcontrol）

MTX是治療的錨定藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預后差的因素時及早使用TNFa抑制劑合理使用皮質(zhì)激素長期緩解者可逐漸減藥或停藥第69頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二藥物選擇：MTX首選MTX：錨定藥物（AnchorDrug）小劑量（7.5-20mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物大劑量（20－30mg/w）時有細胞毒和其它副作用，根據(jù)個體差異決定是否使用大劑量初始治療可單用MTX快加：5mg/w；慢減：2.5mg/w合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用ChanESL,CronsteinBN.Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases.ArthritisRes2002;4:266–73.DonahueKE,etal.Systematicreview:comparativeeffectivenessandharmsofdisease-modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis.AnnInternMed2008;148(2):124–34.PincusT,YaziciY,SokkaT.Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare?NatClinPractRheumatol2008;4(6):294–5.第70頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二MTX的臨床驗證第71頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二MTX的臨床驗證第72頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標（treat-to-target）嚴格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)

MTX療效不好或有預后差的因素時及早使用TNFa抑制劑合理使用皮質(zhì)激素長期緩解者可逐漸減藥或停藥第73頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二48919662%Inhibition**Achangeof≥2points

at1yearwaspredictiveofdisability(HAQ≥1.0)

atYear5DMARD/MTX療效不好的類風濕關(guān)節(jié)炎TotalSharpScorePointsNonComparativeTrials(Monotherapy)第74頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)CRP和ESRRF和抗CCP抗體滴度早期發(fā)現(xiàn)影像學侵蝕灶其它：女性患者BCombe，etal.AnnRheumDis,2007;66:34–452007EULAR：回顧所有關(guān)于早期預測的45項研究，下列因子對持續(xù)侵蝕性有預測作用第75頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標（treat-to-target）嚴格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預后差的因素時及早使用TNFa抑制劑

合理使用皮質(zhì)激素長期緩解者可逐漸減藥或停藥第76頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二藥物選擇：皮質(zhì)激素大劑量（40－60mg/d）可作為誘導緩解激素>10mg/d長期使用應避免小劑量（<5mg/d）長期維持有爭議：預防骨質(zhì)疏松、無高血壓、糖尿病等PincusT,SokkaT,SteinCM.Arelong-termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful?AnnInternMed2002;136(1):76–8.BoersM,etal.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet1997;350:309–18.第77頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標（treat-to-target）嚴格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預后差的因素時及早使用TNFa抑制劑合理使用皮質(zhì)激素長期緩解者可逐漸減藥或停藥第78頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二

先減或停用皮質(zhì)激素

其次是生物制劑

最后考慮是否減停MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs第79頁，共91頁，2023年，2月20日，星期二SWEFOT