診斷與治療研究進(jìn)展詳解演示文稿

診斷與治療研究進(jìn)展詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有53頁\編輯于星期二（優(yōu)選）診斷與治療研究進(jìn)展現(xiàn)在是2頁\一共有53頁\編輯于星期二（一）強(qiáng)調(diào)組織因子（TF）在DIC發(fā)病中的

主導(dǎo)作用

1、人體多種組織富含TF2、多種血細(xì)胞可合成或表達(dá)TF，特別是單核細(xì)胞3、病理條件下，人體多種組織、細(xì)胞可異常表達(dá)TF（腫瘤細(xì)胞）現(xiàn)在是3頁\一共有53頁\編輯于星期二4、多種外源性物質(zhì)具有TF樣作用5、TF通過雙重途徑激活凝血過程6、炎性因子的致病作用：研究發(fā)現(xiàn)炎性因子TNF-α、IL-6等可顯著上調(diào)TF的表達(dá)，而抗炎因子IL-10等可明顯下調(diào)TF。不同部位細(xì)胞表達(dá)及分泌的TF其生物活性差異極大7、通過分子生物學(xué)技術(shù)調(diào)控TF取得顯著進(jìn)展現(xiàn)在是4頁\一共有53頁\編輯于星期二TF，%圖1NF-kBdecoy對HUVEC膜表面TF表達(dá)的作用現(xiàn)在是5頁\一共有53頁\編輯于星期二TFU/1×106細(xì)胞

PBMCU937

對照組(rhIL-6100ng/L0h)

rhIL-6100ng/L(4h)+rhIL-6MoAb10ug/L(4h)圖1rhIL-6增強(qiáng)PMBCs和U937細(xì)胞的PCA與對照組比較*P<0.01，與IL-6組比較ΔP<0.01現(xiàn)在是6頁\一共有53頁\編輯于星期二

PBMCs對照組rhIL-6100ng/L24hrhIL-6100ng/L+rhIL-6MoAb10ug/L24h

圖1rhIL-6對PBMCsTF含量的影響

與對照組比較*P<0.01，與IL-6組比較ΔP<0.01現(xiàn)在是7頁\一共有53頁\編輯于星期二（二）血小板活化在DIC發(fā)生中的作用

1、血小板聚集

2、TXA2生成，血管收縮

3、PF-3生成，凝血加速

4、ADP、5-HT生成，血小板聚集加速

5、活化血小板激活Ⅻ、Ⅺ，啟動內(nèi)源性凝血過程現(xiàn)在是8頁\一共有53頁\編輯于星期二（三）DIC發(fā)病中的兩個關(guān)鍵物

---凝血酶和纖溶酶

現(xiàn)在是9頁\一共有53頁\編輯于星期二1、凝血酶（見圖1）

凝血酶原凝血酶因子Ⅻ激活

滅活抗凝血酶纖維蛋白原

血小板聚集

纖維蛋白

因子Ⅹ激活

因子Ⅴ活性增加因子ⅩⅢ激活

不穩(wěn)定纖維蛋白

穩(wěn)定纖維蛋白（交聯(lián)）

凝

血

酶現(xiàn)在是10頁\一共有53頁\編輯于星期二2、纖溶酶降解纖維蛋白（原）降解多種凝血因子FDP形成----血小板功能抑制，血管通透性增加，休克現(xiàn)在是11頁\一共有53頁\編輯于星期二纖溶酶原及纖溶激活劑共受體Annexin-Ⅱ相關(guān)研究及其臨床意義：a.Annexin-Ⅱ是纖溶酶原及組織纖溶酶原活化物的共受體，其在APL細(xì)胞表面異常高表達(dá)b.原發(fā)性纖溶亢進(jìn)是急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者出血的重要原因之一c.三氧化二砷、維甲酸可改善與纖溶亢進(jìn)相關(guān)的出血癥狀，我們的研究提示，上述兩種藥物可下調(diào)Annexin-Ⅱ在APL細(xì)胞的表達(dá)，降低纖溶活性現(xiàn)在是12頁\一共有53頁\編輯于星期二纖溶系統(tǒng)在DIC中作用PAI-1/2/3接觸系統(tǒng)C1抑制劑α2抗纖溶酶纖維蛋白降解纖溶酶原纖溶酶因子ⅫaT-PAU-PAAnnexinII現(xiàn)在是13頁\一共有53頁\編輯于星期二3、炎性細(xì)胞因子等對DIC發(fā)病的作用（1）IL-6是人體最具代表的細(xì)胞炎性因子。小鼠試驗證實：IL-6可使培養(yǎng)之人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞TF表達(dá)增加10倍，IL-10可抑制這一效應(yīng)（2）TNF：刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成及分泌TF；下調(diào)TM，抑制PC激活；抑制纖溶系統(tǒng)（3）IL-1：體外試驗強(qiáng)烈刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF；狒狒敗血癥模型中，用IL-1受體阻抗劑可阻斷凝血激活現(xiàn)在是14頁\一共有53頁\編輯于星期二二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期分型現(xiàn)在是15頁\一共有53頁\編輯于星期二（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)2001年全國第七屆血栓與止血會議標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在是16頁\一共有53頁\編輯于星期二一般診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等2、有下列兩項以上臨床表現(xiàn)

①

多發(fā)性出血傾向

②

不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克

③

多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全

④

抗凝治療有效現(xiàn)在是17頁\一共有53頁\編輯于星期二3、實驗室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)：

同時有以下三項以上異常

①血小板低于100×109/L或進(jìn)行性下降②纖維蛋白原＜1.5g/L或呈進(jìn)行性下降，或＞4.0g/L③3P試驗陽性或FDP＞20mg/L或D－二聚體水平升高（陽性）④凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)性變化或APTT延長10秒以上⑤疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因子Ⅷ：C及凝血，纖溶、血小板活化分子標(biāo)記物測定現(xiàn)在是18頁\一共有53頁\編輯于星期二肝病合并DIC的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、血小板＜50×109/L或有兩項以上血小板活化產(chǎn)物升高（β-TG，PF4，TXB2，GMP-140）2、纖維蛋白原＜1.0g/L3、血漿因子Ⅷ:C活性＜50％4、凝血酶原時間延長5s以上或呈動態(tài)性變化5、3P試驗陽性或血漿FDP＞60mg/L或D-二聚體水平升高現(xiàn)在是19頁\一共有53頁\編輯于星期二

白血病并發(fā)DIC實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、血小板＜50×109/L或呈進(jìn)行性下降或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平增高2、血漿纖維蛋白原含量＜1.8g/L3、血漿因子Ⅷ:C活性＜50％4、凝血酶原時間延長5s以上或呈動態(tài)性變化5、3P試驗陽性或血漿FDP＞60mg／L或D－二聚體水平升高現(xiàn)在是20頁\一共有53頁\編輯于星期二基層醫(yī)院DIC實驗室診斷參考標(biāo)準(zhǔn)

同時有下列三項以上異常：1、血小板＜100×109/L或呈進(jìn)行性下降2、血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降3、3P試驗陽性或血漿FDP＞20mg/L4、凝血酶原時間縮短或延長3s以上或呈動態(tài)性變化5、外周血破碎紅細(xì)胞比例＞10%6、血沉低于10mm/h

現(xiàn)在是21頁\一共有53頁\編輯于星期二按病理過程分型

1、血栓形成為主型

2、纖溶過程為主型兩者特征見表1（二）分型

現(xiàn)在是22頁\一共有53頁\編輯于星期二表1血栓形成為主型與纖溶過程為主型DIC主要特點類別血栓形成為主型纖溶過程為主型病因多見于感染型DIC多見于腫瘤型DIC發(fā)病時期DIC早、中期DIC后期臨床特征皮膚、粘膜壞死脫落休克、臟器功能衰竭為主多發(fā)或遲發(fā)性出血為主治療原則抗凝、血小板及凝血因子補(bǔ)充抗纖溶治療現(xiàn)在是23頁\一共有53頁\編輯于星期二按臨床經(jīng)過分型

急性型慢性型現(xiàn)在是24頁\一共有53頁\編輯于星期二表2急性型與慢性型DIC的不同特點

急性型慢性型基礎(chǔ)疾病感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、醫(yī)源性因素

腫瘤、變態(tài)反應(yīng)、妊娠過程臨床表現(xiàn)微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭嚴(yán)重、多見，早期較輕，中后期嚴(yán)重而廣泛以輕、中出血為主要表現(xiàn)，可無微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭病程7日以內(nèi)14日以上實驗檢查多屬失代償型多屬代償型或超代償型治療及療效綜合療法、單獨抗凝治療可加重出血

抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療有效轉(zhuǎn)歸較兇險多數(shù)可糾正現(xiàn)在是25頁\一共有53頁\編輯于星期二（三）臨床分期

1、臨床前期（前DIC）2、早期（高凝期）3、中期（低凝期）4、晚期（纖溶亢進(jìn)期）現(xiàn)在是26頁\一共有53頁\編輯于星期二臨床前期（前DIC）

DIC臨床前期亦稱前DIC(PreDIC)。是指在DIC基礎(chǔ)疾病存在的前提下，體內(nèi)與凝血、纖溶過程有關(guān)各系統(tǒng)或血液流變學(xué)方面等發(fā)生了一系列病理變化，但尚未出現(xiàn)典型DIC臨床癥狀及體征，或尚未達(dá)到DIC確診標(biāo)準(zhǔn)的一種亞臨床狀態(tài)

現(xiàn)在是27頁\一共有53頁\編輯于星期二

前DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn)

1999年全國第六屆血栓與止血會議制定的前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、存在易致DIC的疾病基礎(chǔ)

2、有下列1項以上臨床表現(xiàn)

①皮膚、粘膜栓塞，灶性缺血性壞死及潰瘍形成等

②原發(fā)病的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等

③不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙

④抗凝治療有效

現(xiàn)在是28頁\一共有53頁\編輯于星期二3、有下列3項以上實驗異常

①正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PT縮短3s以上，APTT縮短3s以上

②血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量增加，如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140

③凝血激活分子標(biāo)志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC

④抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低

⑤血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：ET-1，TM現(xiàn)在是29頁\一共有53頁\編輯于星期二日本厚生省DIC研究專家委員會制定的

前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、TF活性增加2、SFMC陽性3、FPA升高4、TAT升高5、纖維蛋白（原）溶解產(chǎn)物β15-42升高6、纖溶酶或纖溶酶-α2-抗纖溶酶復(fù)合物升高7、D-二聚體升高8、AT降低9、數(shù)日內(nèi)血小板或纖維蛋白原急劇下降或FDP驟升10、應(yīng)用肝素后，上列1~9項改善或轉(zhuǎn)為正常11、血栓彈力圖顯示高凝狀態(tài)（r、k值縮短，ma增大）12、APTT縮短現(xiàn)在是30頁\一共有53頁\編輯于星期二（四）DIC診斷的常用分子標(biāo)志物現(xiàn)在是31頁\一共有53頁\編輯于星期二

1、TMWecla等發(fā)現(xiàn)：PreDIC時，TM明顯升高，與正常對照及僅有DIC基礎(chǔ)疾病而無DIC發(fā)生傾向者比較有顯著性差異，提示其對PreDIC診斷可能有重要意義現(xiàn)在是32頁\一共有53頁\編輯于星期二

2、t-PA及PAI-1

二者均產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，Koike-K等發(fā)現(xiàn)，t-PA/PAI-1復(fù)合物是診斷PreDIC的敏感指標(biāo)之一

現(xiàn)在是33頁\一共有53頁\編輯于星期二

3、F1+2F1+2是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早釋出的肽片斷，它的存在標(biāo)志著凝血活酶已經(jīng)形成，凝血酶原的激活已經(jīng)啟動。Suzuki等的研究表明，在PreDIC患者，F(xiàn)1+2明顯升高，Yamamoto等也證實，約97%PreDIC患者血中F1+2升高

現(xiàn)在是34頁\一共有53頁\編輯于星期二4、FPA

FPA是纖維蛋白原在凝血酶的降解作用下，釋放的第一個肽片段，可視為纖維蛋白即將形成的早期標(biāo)志。Yamamoto等發(fā)現(xiàn)，PreDIC患者血FPA顯著升高，對其診斷有重要意義。同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)血液病研究所首創(chuàng)用高效液相層析法定量檢測尿FPA，發(fā)現(xiàn)其不但對DIC診斷及病情預(yù)測有重要意義，而且對PreDIC的確定也極有價值

現(xiàn)在是35頁\一共有53頁\編輯于星期二5、SFMC

纖維蛋白原在凝血酶作用下釋出FPA及肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體，單體即可與FDP結(jié)合，形成SFMC，SFMC是凝血及纖溶激活的重要標(biāo)志物。Okajima-k等發(fā)現(xiàn)，PreDIC患者血漿SFMC顯著高于非DIC組，但低于DIC組(P＜0.01)，Brodbuka等亦證實SFMC在Pre-DIC的診斷方面極有價值，其陽性率為87%，敏感性為97%，特異性達(dá)83%，陽性結(jié)果預(yù)測有效性為87%

現(xiàn)在是36頁\一共有53頁\編輯于星期二6、TF及TFPISbsmura等學(xué)者研究揭示，PreDIC時TF顯著升高(P＜0.01)，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大現(xiàn)在是37頁\一共有53頁\編輯于星期二7、TAT

TAT是凝血酶按1∶1比例與抗凝血酶(Ⅲ)結(jié)合形成的復(fù)合物。是凝血酶生成的早期分子標(biāo)志物。其對PreDIC的診斷陽性率為95~98%，敏感性為88%，特異性63%。Hiyoyama報導(dǎo)PreDIC患者血漿TAT水平顯著高于非DIC組(P＜0.01)。有的學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，在非白血病性PreDIC組，TAT水平更高，認(rèn)為對非白血病性PreDIC，TAT更有診斷價值現(xiàn)在是38頁\一共有53頁\編輯于星期二8、D-二聚體

D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，在Pre-DIC的診斷上具有較大價值。其陽性率57%，陽性預(yù)測率96%，特異性97%

近年發(fā)現(xiàn),D-二聚體在DIC及血栓性疾病的診斷上敏感性可達(dá)90%,但特異性僅為37%

現(xiàn)在是39頁\一共有53頁\編輯于星期二

9、PIC

纖溶酶形成后，小部分與纖維蛋白結(jié)合發(fā)揮其纖維蛋白降解作用，多數(shù)則與α2-PI結(jié)合形成PIC而被滅活。國外許多學(xué)者認(rèn)為，PIC是診斷PreDIC的重要指標(biāo)。Wada等發(fā)現(xiàn)，PreDIC患者PIC水平明顯高于非DIC組

現(xiàn)在是40頁\一共有53頁\編輯于星期二附：常用DIC診斷方法的敏感性及特異性,見表3檢測指標(biāo)敏感度(%)特異度(%)診斷效率(%)單個試驗PLt974867PT912757PTT914257TT836070Fbg2210065AT914070FDP1006787D-D916880SC237351串聯(lián)試驗(幾個試驗均為陽性)PT+PTT+TT831151PT+PTT+Fbg2210065PT+PTT+FDP917186FDP+D-D919495現(xiàn)在是41頁\一共有53頁\編輯于星期二三、關(guān)于DIC治療現(xiàn)在是42頁\一共有53頁\編輯于星期二（一）治療原則現(xiàn)在是43頁\一共有53頁\編輯于星期二（二）肝素抗凝問題

1、適應(yīng)癥與禁忌癥2、低分子量肝素

(lowmolecularweightheparin,LMWH)LMWH為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂解或分離出的低分子碎片，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在

3000~6000之間。由于其具有某些藥理學(xué)優(yōu)勢，近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素之勢現(xiàn)在是44頁\一共有53頁\編輯于星期二（1）藥理學(xué)特點

與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，LMWH有以下藥理學(xué)特點：

①抗因子Ⅹa作用更強(qiáng)，其抗因子Ⅹa與抗凝血酶活性之比例為4:1，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為1:1。一般認(rèn)為抗因子Ⅹa活性，與其抗血栓形成之能力密切相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并發(fā)癥有關(guān)

②LMWH去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此用藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對少見

③用量較小，對AT的依賴性較低，且不誘發(fā)AT水平下降，此點在DIC治療中特別具有重要意義現(xiàn)在是45頁\一共有53頁\編輯于星期二皮下注射吸收率高達(dá)90%，(標(biāo)準(zhǔn)肝素＜50%)，抗因子Ⅹa作用可持續(xù)24小時(標(biāo)準(zhǔn)肝素0.68小時)，每日皮下注射一次即可滿足抗凝治療需要，用藥方便促內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA作用強(qiáng)，促纖溶活性高于標(biāo)準(zhǔn)肝素，此對早、中期DIC治療有利⑥與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較弱，誘發(fā)HITT者較標(biāo)準(zhǔn)肝素少與魚精蛋白結(jié)合速度較快，且結(jié)合后仍保持其抗因子Ⅹa之活性尚未見引起骨質(zhì)疏松之報道現(xiàn)在是46頁\一共有53頁\編輯于星期二（2）適應(yīng)癥及禁忌證：基本同標(biāo)準(zhǔn)肝素,但尺度可適當(dāng)放寬（3）用法：

①預(yù)防：每日50~100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5~10天或更長。由于用藥方便，在DIC預(yù)防中更為常用。但有限的資料尚未顯示其療效優(yōu)勢②治療：每日200IU/kg，分兩次皮下注射，用藥間隔時間8~12小時，療程5~8天。筆者以法安明治療DIC68例，有效率86.4%，療效略高于標(biāo)準(zhǔn)肝素(P＞0.05)（4）血液學(xué)監(jiān)護(hù)

現(xiàn)在是47頁\一共有53頁\編輯于星期二（三）AT治療

藥用AT目前主要來自血漿濃縮物及基因重組制劑等。DIC時用量為首劑40~80IU/kg·d，靜脈注射，以后逐日遞減，以維持AT-Ⅲ活性至80~160%為度。由于AT-血中半壽期長達(dá)50小時以上，因此一般每日用藥一次即已足夠。療程5~7天

國外三期臨床證明，本品對DIC治療無效

現(xiàn)在是48頁\一共有53頁\編輯于星期二（四）APC（活化蛋白C）治療1、作用機(jī)制（1）抗凝作用