老年急性白血病的治療

老年急性白血病的治療第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療

第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML治療概況中國每年新發(fā)急性白血病16000例50%以上為AML（非早幼）美國每年新發(fā)60歲以上AML14500例，其中1/3超過75歲歐洲每年新發(fā)AML18000例新診斷AML＜60歲（19-59）強化療

CR率72%，中位生存期22.8月，5年生存率38%新診斷AML≥60歲不化療3年生存率8.4%新診斷AML≥65歲不化療中位生存期2月新診斷AML≥60歲強化療

CR率48%中位生存7.4月

5年生存率10%新診斷AML≥70歲強化療CR率相當(dāng)中位生存期5.1月高齡40歲以后每遞增10歲，生存期逐次遞減老年AML2年以上存活率僅10%

第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML難治的原因誘導(dǎo)治療緩解率低治療相關(guān)死亡率高隨著年齡增加，生物學(xué)行為和臨床特點變化老年人更容易發(fā)現(xiàn)不良核型，而良好核型少見老年人多數(shù)有前驅(qū)血液病病史老年人較高表達(dá)耐藥基因老年人多合并癥、臟器功能差、體能差、化療耐受性差

第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療

第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML治療方案選擇部分研究認(rèn)為：老年患者預(yù)后差是因為缺乏強化療部分研究認(rèn)為：強化療能明顯延長生存，但與姑息治療相比，生活質(zhì)量下降部分研究認(rèn)為：強化療比姑息治療僅能輕度延長生存70歲以上老人AML研究結(jié)論相反

美國認(rèn)為：強化療預(yù)后差，8周死亡率30%，OS僅6個月強化療并不能獲益；相反的是瑞典認(rèn)為：體能2分以下的70-79歲AML強化療8周死亡率僅8%，原發(fā)和繼發(fā)AML2年生存率分別為35%和5%左右，所以強化療能夠獲益

哪些患者適合強化療？哪些患者適合低強度治療？哪些患者不適合化療，僅適合支持治療？無標(biāo)準(zhǔn)答案，我們該怎么辦？

第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二指南的意見：≥60歲AML的治療60歲為治療分界點（NCCN和ELN共同意見）標(biāo)準(zhǔn)治療：誘導(dǎo)治療+緩解后鞏固強化治療高強度治療誘導(dǎo)治療需要考慮的因素：年齡、體能、核型、既往史、合并癥誘導(dǎo)治療的強度選擇多樣，無唯一標(biāo)準(zhǔn)方案：NCCN推薦：臨床試驗、標(biāo)準(zhǔn)DA方案、氯法拉濱、低劑量阿糖胞苷、地西他濱、阿扎胞苷、最佳的支持治療均可以但NCCN目前推薦低強度治療

ELN推薦：60-74歲且體能＜2分且無合并癥者可接受高強度治療，用標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)；

≥65歲且體能＞2分或≥65歲且有合并癥者或≥75歲者：建議低劑量阿胞中國指南推薦：體能≤2分臨床試驗、標(biāo)準(zhǔn)DA方案、HA方案、LDAC均可

第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療

第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二高強度治療高強度治療是指：標(biāo)準(zhǔn)化療≥55歲AML治療相關(guān)死亡率高15-20%預(yù)后模型（尚需要大數(shù)據(jù)驗證）高強度化療的預(yù)后影響因素：年齡、白細(xì)胞計數(shù)、體能狀態(tài)、疾病類型不適合強化療的情況：年齡≥75歲充血性心衰或心肌病肺病、腎衰或肝病感染精神病體能≥2分

不適合化療的其他合并癥（難以明確定義）第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二高強度治療OncolRes.

2015;22(2):85-92.62例新診斷的

≥70歲AML全接受強化療ORR(CRandCRp)56%.中等核型和良好核型的患者比原發(fā)AML緩解率更高

中位OS6.85月治療后緩解的患者比無反應(yīng)患者OS更長(20.4月vs3.5月).

4周內(nèi)全因死亡率11%，8周內(nèi)全因死亡率17.7%

獲益最大的亞群是體能狀態(tài)好和具有良好核型。盡管CR率高，復(fù)發(fā)率也高，急需新的替代治療第10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療

第11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二低強度治療2012年，歐洲批準(zhǔn)地西他濱用于≥65歲AML的誘導(dǎo)治療。然而美國未批準(zhǔn)，因風(fēng)險-收益比較并不支持。目前正進行的3期臨床試驗進一步觀察≥60歲AML患者應(yīng)用地西他濱的CR率和生存率。在美國，低強度治療最常用的是阿扎胞苷和地西他濱，還有氯法拉濱，低劑量阿糖胞苷方案并未得到廣泛接受。第12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二低強度治療低強度治療的選擇有以下幾個藥物的臨床試驗依據(jù)（國外）藥物有效性安全性

阿扎胞苷vs支持治療

對MDS-RAEBT患者OS24.5vs16月2年OS50%vs16%骨髓抑制

對AML（blast≥30%

age≥65）OS10.6vs6.5月無生存優(yōu)勢住院日26vs50天

地西他濱vs支持治療+羥基脲≥65歲核型不良或中等

medianOS7.7vs5.0月無生存優(yōu)勢骨髓抑制

CR+CRp17.8%vs7.8%低劑量阿糖胞苷vs支持治療+羥基脲中位年齡74歲AML或高危MDS無差異vs對照組

CR率18%vs1%OS延長1月，對核型不良者無生存優(yōu)勢

有一項研究表明，與地西他濱比較，LDAC無生存優(yōu)勢

第13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二不適合強化療的新診斷老年AML的治療目前低強度治療目的：獲得CR，延長生存，改善生活質(zhì)量對老年AML,多為姑息性治療，無法治愈要在治療疾病和改善生活質(zhì)量之間做出平衡≥65歲原發(fā)性AML一項多中心隨機研究結(jié)果：與強化療比較，LDAC：雖然CR率低但死亡率低更持久的PR最終相當(dāng)?shù)腛S

另一項單中心回顧性資料分析：與強化療相比，更支持低強度治療（地西他濱、阿扎胞苷）但是，低強度治療總體預(yù)后仍較差，因此目前認(rèn)為有希望的策略是低劑量治療+新藥第14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二國外研究：低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷Cancer.

2015Mar25.doi:10.1002/cncr.29367.在老年AML中，低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷要比地西他濱方案耐受性更好，效果更好。II期臨床新診斷的老年AML118例

中位年齡68歲（60-81歲）50%不良核型氯法拉濱+低劑量阿糖胞苷（20mg/m2d1-5）+（20mgihbidd1-10）有反應(yīng)的患者繼續(xù)以上方案鞏固維持：不用地西他濱OR68%.CR60%

中位OSwas11.1月

中位OSwas18.5monthsforthoseCR/(CRp).中位無復(fù)發(fā)時間（CR/CRp）was14.1months.

多因素分析，只有不良核型和白細(xì)胞計數(shù)count?≥?10×109

/L預(yù)示總生存差。結(jié)論：該方案耐受性好，4周后死亡率3%，8周后死亡率7%,最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、肝酶升高，皮疹。第15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二中國研究----地西他濱+半量CAG多中心、開放、前瞻性、II期臨床試驗oncotarget2015

D-CAG方案治療新診斷的老年AML療效和安全性地西他濱15mg/m2for5days阿糖胞苷of10mg/m2q12hfor7days阿克拉霉素of10mg/dayfor4G-CSFforpriming

85例可評估的患者經(jīng)過1個周期化療后ORR82.4%CR率64.7%

<70歲者ORR83.0%≥70歲者ORR81.6%中位OS在60-69歲組和70歲以上組無差異，10個月vs12個月

治療有反應(yīng)者OS明顯優(yōu)于治療無反應(yīng)者（17個月vs6個月）2年OS19.2%20個月生存率33.8%誘導(dǎo)過程中的死亡率4.4%.

第16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二新藥聯(lián)合低強度治療的2/3期臨床試驗

-------不適合強化療的患者吉妥珠單抗CD33抗體

法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，使RAS蛋白不能被修飾，不能結(jié)合細(xì)胞膜第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二新藥聯(lián)合低強度治療的2/3期臨床試驗

-------不適合強化療的患者選擇性氨基肽酶抑制劑，口服聯(lián)合LDAC或者地西他濱AML和高危MDS26名患者（平均年齡為69歲）每35天一次化療3個療程后CR率54%總的中位OS12個月門診應(yīng)用耐受性好

第18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二新藥聯(lián)合低強度治療的2/3期臨床試驗

-------不適合強化療的患者泛素結(jié)合酶的抑制劑腫瘤細(xì)胞泛素結(jié)合酶突變激活組蛋白去乙?；敢种苿┑?9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二大數(shù)據(jù)時代的結(jié)論老年AML發(fā)病中位年齡66歲，其中半數(shù)≥65歲，不治療的話，診斷后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡，通常，診斷后僅有半數(shù)患者進行化療，結(jié)局卻依然凄慘即使成功的誘導(dǎo)緩解，且之后進行鞏固，絕大多數(shù)患者依然難以避免復(fù)發(fā)；治療效果和對治療的耐受性隨著年齡增加而變差傳統(tǒng)的化療毒性大，因此NCCN對老年AML有單獨的建議，根據(jù)體能、細(xì)胞遺傳學(xué)、或分子突變、以及合并癥情況，而非單獨的生理年齡這個指標(biāo)。

我們究竟該如何選擇治療方案？

需要大數(shù)據(jù)來提供更強有力的支持第22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二診斷后的治療狀況第24頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二特點1.治療者和不治療者的區(qū)別8336例患者在診斷后3個月內(nèi)，3327例(40%)接受治療5009例(60%)不治療，治療率從35%in2000升高到50%in2009接受診斷的病人在診斷時平均年齡75