甲狀腺功能紊亂的臨床生化

WordWord資料甲狀腺功能紊亂的臨床生化日期 來源中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)點(diǎn)擊次一、甲狀腺激素的生理、生化及分泌調(diào)節(jié)㈠甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成甲狀腺激素為甲狀腺素（ ，）和三碘甲腺原氨酸（，，‘）的統(tǒng)稱。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看均是酪氨酸的含碘衍生物（圖）2COf）H甲肌歌家「JCOf）H甲肌歌家「JCU（JH :Q用臏一氨酸門J圖 甲狀腺激素化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖、均是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中甲狀腺球蛋白上的酪氨酸謂碘化而成。其生物合成包括：①碘的攝取和活化：甲狀腺上皮細(xì)胞可通過胞膜上的“碘泵”主動(dòng)攝取血漿中的 ，造成在甲狀腺濃集，正常情況下甲狀腺中的為血漿濃度的數(shù)十倍。甲狀腺上皮細(xì)胞中的在過氧化酶催化下，氧化成形式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及縮合：活性碘使甲狀腺上皮細(xì)胞核糖體上的甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基碘化，生成一碘酪氨酸I ）或二碘酪氨酸( )殘基。然后再在過氧化酶催化下，一分子 與一分子 縮合成一分子，兩分子縮合成一分子。含、的甲狀腺球蛋白隨分泌泡進(jìn)入濾泡腔中貯存。㈡甲狀腺激素的分泌、運(yùn)輸、代謝及調(diào)節(jié)在垂體促甲狀腺激素刺激下，含、的甲狀腺球蛋白被甲狀腺上皮細(xì)胞吞飲，并與溶酶體融合，在溶酶體蛋白水解酶催化下水解出、，釋放至血液中。血液中％以上的和均與血漿蛋白可逆結(jié)合，主要與血漿中肝合成的一種a球蛋白-甲狀腺素結(jié)合球蛋白( ,)結(jié)合，此外尚有少量及％%的可與前白蛋白結(jié)合約%及近％的可與白蛋白結(jié)合。只有約占血漿中總量%的和%的為游離的。但只有游離的、才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用，這是較作用迅速而強(qiáng)大的原因之一。與血漿蛋白結(jié)合的部分，則對(duì)游離、的相對(duì)穩(wěn)定起著調(diào)節(jié)作用。甲狀腺激素的代謝包括脫碘、脫氨基或羧基、結(jié)合反應(yīng)。其中以脫碘反應(yīng)為主，該反應(yīng)受肝、腎及其他組織中特異的脫碘酶催化。此酶對(duì)作用弱，主要催化分別在5或倍脫碘生成和幾無生理活性的,3,5三碘甲腺原氨酸，即反( ，)。血液中的近％來自脫碘。及可進(jìn)一步脫碘生成二碘甲腺原氨酸，和尚可脫氨基、羧基，生成相應(yīng)的低活性代謝物。少量、及上述各種代謝物均可在肝、腎通過其酚羥基與葡萄醛酸或硫酸結(jié)合，由尿及膽汁排泄。甲狀腺激素的合成和分泌主要受前述下丘腦垂體甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。血液中游離、水平的波動(dòng)，負(fù)反饋地引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素( , )及垂體釋放促甲狀腺激素(, )的增多或減少。 為下丘腦產(chǎn)生的一種三肽激素，主要作用為促進(jìn)腺垂體合成和釋放 ，亦有弱的促生長(zhǎng)激素和催乳素釋放作用。 為一種含a和B兩亞基的糖蛋白，可通過0亞基特異地和甲狀腺細(xì)胞膜上的 受體結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，通過腺苷酸環(huán)化酶 蛋白激酶系統(tǒng)，刺激甲狀腺細(xì)胞增生和甲狀腺球蛋白合成，并對(duì)甲狀腺激素合成中從碘攝取到、釋放的各過程均有促進(jìn)作用。在上述調(diào)節(jié)過程中，血液游離、水平對(duì)腺垂體 釋放的負(fù)反饋調(diào)控最重要。此外腎上腺皮質(zhì)激素可抑制 釋放，并和生長(zhǎng)激素均能降低腺垂體對(duì) 的反應(yīng)性，減少 分泌；而雌激素可敏化腺垂體對(duì) 的反應(yīng)，促進(jìn) 釋放；甲狀腺激素本身和濃度對(duì)甲狀腺功能也有自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，應(yīng)激狀態(tài)等亦可通過不同途徑影響甲狀腺激素的分泌；人絨毛膜促性腺素（ ）也具一定 樣活性。近年發(fā)現(xiàn)，多種滋養(yǎng)層源組織腫瘤如絨毛膜上皮癌、睪丸胚胎瘤等亦可產(chǎn)生 和G㈢甲狀腺激素的生理生化功能大多數(shù)組織細(xì)胞核染色體的某些轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)上，存在甲狀腺激素受體，該受體對(duì)親和力遠(yuǎn)比高，這也是作用強(qiáng)的一個(gè)原因。、與該受體結(jié)合后，可促進(jìn)某些 的轉(zhuǎn)錄，增加、 酶等相應(yīng)蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生下列作用。.三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝提高大多數(shù)組織的耗氧量，促進(jìn)能量代謝，增加產(chǎn)熱和提高基礎(chǔ)代謝率。該作用與甲狀腺激素增加、 酶活性、促進(jìn)分解供能產(chǎn)熱有關(guān)。但甲狀腺激素對(duì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的具體影響較復(fù)雜，對(duì)糖代謝既可促進(jìn)糖的吸收和肝糖原分解，又可促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)糖的有氧代謝。甲狀腺激素可促進(jìn)體脂動(dòng)員；對(duì)膽固醇代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)肝臟合成膽固醇，而促進(jìn)膽固醇代謝為膽汁酸的作用更顯著。生理濃度的甲狀腺激素可通過誘導(dǎo) 合成，增強(qiáng)蛋白質(zhì)的同化作用，呈正氮平衡。但過高的甲狀腺激素反致負(fù)氮平衡，特別是肌蛋白分解尤為顯著。.骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及正常功能維持甲狀腺激素可與生長(zhǎng)激素產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)未成年者的長(zhǎng)骨骨骺增殖造骨，以及蛋白質(zhì)同化作用，促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育。另一方面，甲狀腺激素可刺激神經(jīng)元樹突、軸突發(fā)育，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，髓鞘的形成，影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。甲狀腺激素對(duì)長(zhǎng)骨和神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，在胎兒期和新生兒期最為重要。對(duì)成人則可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性。.其他作用甲狀腺激素可產(chǎn)生類似腎上腺素B受體激動(dòng)樣心血管作用，加快心率，提高心肌收縮力，增加心肌氧耗，擴(kuò)張外周血管。二、甲狀腺功能紊亂㈠甲狀腺功能亢進(jìn)癥甲狀腺功能亢進(jìn)癥（）簡(jiǎn)稱甲亢，系指各種原因所致甲狀腺激素功能異常升高產(chǎn)生的內(nèi)分泌病。病因復(fù)雜多樣，約％為彌漫性甲狀腺腫伴甲亢，即病，該病現(xiàn)傾向于為一種自身免疫??；另有約％為腺瘤樣甲狀腺腫伴甲亢；近％為急性或亞急性甲狀腺炎；垂體腫瘤、濾泡性甲狀腺癌性甲亢及異源性甲亢等均屬少見。甲亢的病理生理生化改變多為前述甲狀腺激素功能病理性增強(qiáng)的結(jié)果。主要表現(xiàn)為：①高代謝綜合征：由于三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及能量代謝亢進(jìn)，食多但消瘦，怕熱多汗，基礎(chǔ)代謝率明顯升高。對(duì)膽固醇分解代謝的促進(jìn)使血清膽固醇降低。甲狀腺激素水平過高時(shí)，蛋白質(zhì)特別是肌蛋白的分解代謝增強(qiáng)，出現(xiàn)肌肉萎縮、乏力、血及尿中肌酸明顯升高、超出正常上限數(shù)倍等負(fù)氮平衡表現(xiàn)。②神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，煩躁易激動(dòng)，肌顫等。③心率加快，心輸出量增多，收縮壓升高而脈壓差增大，可出現(xiàn)心律失常。④突眼癥及甲狀腺腫大等。㈡甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥（ ）簡(jiǎn)稱甲減，指由各種原因所致甲狀腺激素功能異常低下的多種內(nèi)分泌病統(tǒng)稱。其中有各種原因，如甲亢或癌腫放射治療、手術(shù)切除過多、慢性甲狀腺炎癥、低碘或高碘、抗甲亢藥過量等，直接影響甲狀腺、合成分泌減少所致的甲狀腺性甲減占絕大多數(shù)，其次為腫瘤、放療、手術(shù)等損傷下丘腦或垂體，使和（或）釋放不足所致甲減，但此時(shí)多為復(fù)合性內(nèi)分泌紊亂。遺傳性甲狀腺激素受體缺陷性甲減極為罕見。由于甲狀腺激素對(duì)骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育的作用，使甲減的臨床表現(xiàn)按起病年齡不同而有特殊的癥狀，并因此分作：甲減始于胎兒及新生兒的呆小癥，始于性發(fā)育前少兒的幼年型甲減，及始于成人的成年型甲減三類。成年型甲減主要表現(xiàn)為甲狀腺激素對(duì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)、維持神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)正常功能等作用減弱的各種表現(xiàn)。如精神遲鈍、情況低下、畏寒少汗（皮膚干燥）、基礎(chǔ)代謝率低、乏力、心臟功能抑制，以及性腺和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌功能減退等。其特殊表現(xiàn)為：此時(shí)雖然絕大多數(shù)蛋白質(zhì)同化作用減弱，但細(xì)胞間粘蛋白合成卻增多。粘蛋白富含陰離子，可大量吸引正離子和水分，形成非凹陷性粘液性水腫，亦可因此導(dǎo)致心肌、腦、肝、腎、骨骼肌等組織和器官發(fā)生間質(zhì)性水腫，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。此外％以上甲減病人可有輕中度貧血，腦脊液蛋白量常見升高，半數(shù)病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高，因甲狀腺激素促膽固醇分解代謝的作用減弱，出現(xiàn)血清膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高等一般實(shí)驗(yàn)室檢查改變。另有約％甲減者血清肌酐激酶（）主要是 同工酶活性明顯升高，平均可達(dá)正常上限倍，原因不明。起病于腫兒及新生兒期的甲減，除可表現(xiàn)上述成人型表現(xiàn)外，由于對(duì)此期骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，出現(xiàn)體格及智力發(fā)育障礙的特征性改變，故稱呆小病或克汀?。?）n幼年型甲減則視發(fā)病年齡而表現(xiàn)上述兩型程度不一的混合表現(xiàn)。必須指出，甲狀腺功能紊亂實(shí)際上是一種常見而至今仍易被漏診的疾病。據(jù)病因臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì) 年月報(bào)告，在對(duì)美國(guó)個(gè)城市萬人的普查中發(fā)現(xiàn)，有％的人存在未被診斷出的甲狀腺功能紊亂，應(yīng)引起足夠重視。三、甲狀腺功能紊亂的生化診斷㈠血清甲狀腺激素測(cè)定前已提及，、在血中均％以上和 等血漿蛋白結(jié)合，游離部分更能可靠反映甲狀腺激素的生物活性，因此，血清甲狀腺激素測(cè)定包括總（）、總（）、游離（）和游離（）測(cè)定。此外，為排除血漿蛋白結(jié)合率改變的影響，尚有測(cè)定甲狀腺激素結(jié)合比值（ 樹脂攝取率）、游離、指數(shù)等方法。.血清、及、 測(cè)定由于即便、 在血液中亦僅微量存在，、本身又具有一定抗原性，因此對(duì)四者的檢測(cè)目前均用免疫化學(xué)法。、 早期多用 標(biāo)記或的放射免疫法測(cè)定，現(xiàn)在用多相酶聯(lián)免疫法（ ）、均相酶放大免疫法（ ）及數(shù)種熒光免疫法分別測(cè)定血清或 的技術(shù)已廣泛應(yīng)用，并能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化檢測(cè)。測(cè)定T以平衡透析前后免疫化學(xué)測(cè)定法為標(biāo)準(zhǔn)參考方法，但本法耗時(shí)且成本高。在臨床實(shí)驗(yàn)室中采用的是非透析免疫化學(xué)測(cè)定。在測(cè)定 T 時(shí)，血清需用苯胺萘磺酸（ ）及巴比妥緩沖液等預(yù)處理，使與血漿蛋白結(jié)合的、解離出再測(cè)定。或 抗體結(jié)合的標(biāo)記或類似物法；亦有采用抗體標(biāo)記法；還有將相應(yīng)抗體固定于測(cè)定池壁上，待血清中或與其結(jié)合后，除去血清再加入標(biāo)記 或，根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合原理，測(cè)定血清中或的“兩步法”。

血清濃度受血中 水平影響。正常者，不同年齡段 及 水平亦有血清濃度受血中 水平影響。正常者，不同年齡段 及 水平亦有TOC\o"1-5"\h\z較大差異，其正常值參考范圍見表 -及 由于血清濃度甚低，受檢測(cè)方法、試劑盒質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室條件等的影響顯著，文獻(xiàn)報(bào)告正常值差異大。 平均為 （ ），為（ ）4血清T及T在甲亢和甲減的診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)上均有價(jià)值。但影響上述指標(biāo)的因素較多，除測(cè)定中的各種因素外，還受血漿濃度、多種非甲狀腺功能紊亂疾病、抗甲亢藥或甲狀腺激素治療等的影響。正常成人血清濃度為，當(dāng) 升高或降低時(shí)，T 亦相應(yīng)升高或降低。雌激素及含雌激素避孕藥、病毒性肝炎、妊娠、遺傳性高 癥等時(shí)，血清 增多；而雄激素、糖皮質(zhì)激素、腎病綜合征、各種原因致蛋白營(yíng)養(yǎng)不良及應(yīng)激狀態(tài)等，均可使血清 減少。而嚴(yán)重心、肝、腎疾患，使用抗心律失常藥乙胺碘呋酮等脫碘酶抑制劑，可因影響在外周組織脫碘代謝成及，使T升高，T 減少， 比值下降。止的卜，各種影響血漿白蛋白濃度的因素，除可、與白蛋白結(jié)合率外，尚可因 及免疫法測(cè)定的抗體，系用或與白蛋白結(jié)合后免疫動(dòng)物制取的，故亦可影響測(cè)定。因此，在評(píng)價(jià)甲狀腺激素測(cè)定結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮上述因素的影響。從理論上講，及，特別是后者，較少受影響 濃度及脫碘為因素干擾，且為甲狀腺激素能發(fā)揮生物效應(yīng)的主要形式，更有意義。但由于前述影響、 測(cè)定可靠性原因及未普遍開展，故臨床仍多用 及測(cè)定。為減少 改變時(shí)、 測(cè)定結(jié)果的影響，可考慮采用下列方法校正。表 不同年齡血清、正常參考值臍血新生兒嬰兒歲歲歲>歲男>歲女( )( )注：換算為P 的慣用單位換算因子 為0為.甲狀腺激素結(jié)合比值（ ，）試驗(yàn)舊稱樹脂攝取率（ ， ）試驗(yàn)。其原理為血清中的與 的結(jié)合較牢固，因此在血清中加入過量 ， 將只能與未被及結(jié)合的游離 結(jié)合，以樹脂或TOC\o"1-5"\h\z紅細(xì)胞攝取游離的 后計(jì)量，與正常標(biāo)準(zhǔn)血清比較，可計(jì)算出待測(cè)血清的 B可間接反映及濃度，當(dāng)血清濃度正常時(shí)，及與 平行。正常參考值為 -.游離指數(shù)（ ， ）和游離指數(shù)（ ， ）根據(jù)、和結(jié)果，分別按二X及二X 計(jì)算得。以p表示時(shí)，正常值參考范圍為 ；以 表示時(shí)，正常值參考范圍為 。非甲狀腺功能紊亂者，增多或減少，T雖亦相應(yīng)升高或降低，但同時(shí) 卻會(huì)向相反方向變動(dòng)，因而及不會(huì)有明顯改變。而甲亢、甲減者的T異常不是改變的結(jié)果， 亦將有同樣的變化，故 及 將雌更顯著。 及可在

一定程度上校正 改變所致變化，近似反映水平。其中 對(duì)甲亢診一定程度上校正 改變所致變化，近似反映水平。其中 對(duì)甲亢診斷符合率高， 對(duì)甲減的診斷較有價(jià)值。㈡甲狀腺分泌調(diào)節(jié)功能測(cè)定及意義.促甲狀腺激素（ ）檢測(cè) 均用免疫化學(xué)法測(cè)定。早年由于試劑盒靈敏度不能達(dá)到臨床要求，限制了其推廣應(yīng)用。 年代以來，許多第三代商品化試劑盒的“功能性靈敏度”（相當(dāng)于％批間 的濃度）已可達(dá) ，足以滿足臨床檢測(cè)要求，故血清 測(cè)定已成為甲狀腺功能紊亂的常規(guī)臨床生化手段。其正常值參考范圍為：臍血，兒童 ，歲以下成人 ，歲以上者男女性分別為和 。 水平不受 濃度影響，亦較少受影響 T 的多種非甲狀腺疾病的干擾。單獨(dú)或配合甲狀腺激素測(cè)定及動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，對(duì)甲狀腺功能紊亂及病變部位診斷上很有價(jià)值。美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及許多國(guó)家學(xué)者均推薦將 測(cè)定作為甲狀腺功能紊亂實(shí)驗(yàn)室檢查的首選項(xiàng)目。甲狀腺性甲減者， 水平升高，但甲狀腺激素水平低于同齡正常值下限i甲狀腺激素受體缺陷及存在、自身抗體時(shí)， 和甲狀腺激素均升高；而 及甲狀腺激素均低下者，多為下丘腦性 分泌不足或壓迫 分泌細(xì)胞的垂體催乳素瘤等所致的繼發(fā)性甲減。甲狀腺性甲亢者，甲狀腺激素升高而 低下i若二者水平均高，提示為垂體 分泌細(xì)胞腺瘤或異源性 分泌綜合征所致甲亢。但 分泌存在晝夜節(jié)律，血液峰值出現(xiàn)在夜間點(diǎn)，谷值見于上午點(diǎn)左右，二者差別可達(dá) 倍。因此在決定取樣時(shí)間及結(jié)果解釋時(shí)，必須考慮這點(diǎn)。此外下列非甲狀腺功能紊亂情況可影響 分泌：乙胺碘呋酮、大劑量無機(jī)碘等含藥劑及鋰鹽的長(zhǎng)期應(yīng)用、缺碘地區(qū)居住、阿狄森病等，可致 分泌增多i而活動(dòng)性甲狀腺炎、急性創(chuàng)傷、皮質(zhì)醇增多癥及應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素、全身性危重疾病、慢性抑郁癥等精神失常，可使 水平降低。.甲狀腺功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn)⑴放射性碘攝取試驗(yàn)：利用甲狀腺的聚碘功能，給受試者一定劑量 后，測(cè)定甲狀腺區(qū)的放射性強(qiáng)度變化，以甲狀腺攝取碘的速度和量（攝取率）間接反映甲狀腺合成分泌、能力。甲亢者將出現(xiàn)對(duì) 攝取速度加快（峰前移）及量增多（攝取率提高），甲減者則峰平坦且攝取率下降。但本法易受富碘食物、含碘藥物、缺碘、單純性甲狀腺腫等影響并且較粗糙，現(xiàn)已少用。但若同時(shí)掃描發(fā)現(xiàn)邊緣模糊的“冷結(jié)節(jié)”可有助甲狀腺癌的診斷。⑵甲狀腺激素抑制試驗(yàn)：正常者，甲狀腺激素對(duì)下丘腦垂體甲狀腺軸有敏感的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，甲亢者因長(zhǎng)期處于高甲狀腺激素水平作用下，對(duì)外源性甲狀腺激素的反應(yīng)弱。在連續(xù)給予或一周前后，分別測(cè)定攝取率。正常人和伴攝取率高的缺碘者和單純性甲狀腺腫者，甲狀腺攝取率將抑制達(dá)％以上，甲亢者則變化不大，抑制率＜%。⑶ 興奮試驗(yàn)： 可迅速刺激腺垂體釋放貯存的 ，因此分別測(cè)定靜脈注射M 前及注射后血清，可反映垂體貯存能力。正常人基礎(chǔ)值參考范圍見前，注射后，兒童可升至 ，男性成人達(dá) ，女性成人達(dá) ；或正常男性可較基礎(chǔ)值升高約 ，女性升高約 。甲狀腺性甲亢病人不但基礎(chǔ)值低并且垂體貯存少注射后血清無明顯升急＜）L異源性分泌綜合征性甲亢，基礎(chǔ)值高，并且因其呈自主性分泌，所以對(duì)無反應(yīng);垂體腺瘤性甲亢雖然基礎(chǔ)值高，興奮試驗(yàn)可呈陽(yáng)性，但藉臨床表現(xiàn)及、測(cè)定等，不難與甲減鑒別。甲狀腺性甲減時(shí)，基礎(chǔ)值升高，興奮后升高幅度多比正常人大；下丘腦性及垂體性甲減者，雖然二者基礎(chǔ)值均低，但后者對(duì)興奮試驗(yàn)幾無反應(yīng)，而前者可有延遲性反應(yīng)，即若注射后除5卜，還分別在及取血測(cè)定，其峰值約在或時(shí)出現(xiàn)。 興奮試驗(yàn)較其他動(dòng)態(tài)