滅菌制劑無菌制劑

滅菌制劑無菌制劑第1頁/共106頁第三章：滅菌制劑&無菌制劑第2頁/共106頁基本概念滅菌：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段滅菌法：滅菌的方法或技術(shù)無菌：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作：系指在整個操作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。第3頁/共106頁基本概念防腐：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。消毒：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。抑菌劑或防腐劑消毒劑第4頁/共106頁基本概念滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑：系指采用某一操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑第5頁/共106頁

注射劑第6頁/共106頁

一、注射劑的概念、分類和特點(diǎn)

1、概念：將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。注射劑的類型：溶液劑、乳狀液、混懸液、無菌粉末注射劑的給藥方式：一般注射注射劑的性質(zhì)：無菌液體制劑

注射劑的本質(zhì):

液體制劑第7頁/共106頁

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖第8頁/共106頁按分散系統(tǒng)分類:溶液型：水針、油性注射混懸型：只供肌注，不得iv、it，粒徑在

15μm以下濁型：靜脈營養(yǎng)乳劑（膠丁鈣注射液體）固體粉末型：遇水不溶解的藥物2、分類第9頁/共106頁按給藥途徑分類：種類劑量特點(diǎn)及用途皮內(nèi)注射小于0.2ml過敏性試驗(yàn)或疾病的診斷皮下注射1~2ml1、溶劑是水，吸收緩慢2、有刺激性的混懸液體，不宜采用肌內(nèi)注射1~5ml有一定的延效果作用（乳濁液有淋巴靶向性）靜脈注射1、油溶液、混懸液或乳濁液不宜靜脈注射2、能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液不宜靜脈給藥椎管腔注射小于10ml必須等滲，PH值在5~8之間動脈內(nèi)注射注射不當(dāng)會引起動脈痙攣與壞疽第10頁/共106頁

優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、首過效應(yīng)明顯、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐、消化系統(tǒng)障礙的患者用藥可使某些藥物發(fā)揮定時、定位、定向的藥效缺點(diǎn)：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高4、注射劑的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)第11頁/共106頁

5、質(zhì)量要求無菌：不得含有活的微生物和芽孢無熱原：重要指標(biāo)，特別是使用量大的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物pH值：要求與血液相等或接近，一控制PH＝4~9滲透壓：等滲，可稍高滲，不可低滲安全性：無毒、無刺激性穩(wěn)定性：保證三個穩(wěn)定降壓物質(zhì)：含量、色澤、裝量等第12頁/共106頁注射劑的制備重點(diǎn)澄明度問題？

化學(xué)穩(wěn)定性？細(xì)菌問題？

熱原問題？滲透壓問題？第13頁/共106頁注射劑的組成注射劑內(nèi)容物容器藥物輔料賦型劑附加劑第14頁/共106頁注射劑的輔料賦形劑附加劑注射用水？溶劑注射用油？其他？穩(wěn)定性？溶解性？耐受性？第15頁/共106頁

1）概念：原水自來水或深井水原水經(jīng)適宜方法制純化水得的供藥用的水注射用水純化水經(jīng)蒸餾所得的水滅菌注射用水注射用水經(jīng)滅菌所得的注射用水第16頁/共106頁2）各種不同水的關(guān)系與用途原水純化水注射用水滅菌注射用水制備純水普通制劑的溶劑試驗(yàn)用水注射用容器精洗注射劑的溶劑靜脈乳劑水相設(shè)備的粗洗滴眼劑配制溶劑粉針的溶劑注射液的稀釋劑第17頁/共106頁3）注射用水的收集收集注射用水時,初餾液應(yīng)棄去,經(jīng)過檢查合格后,方可收集;應(yīng)采用帶有無菌過濾裝置的密閉收集系統(tǒng);每2h檢查一次氯化物,每天檢查一次氨。4）注射用水的儲存，可采用80℃以上保溫65℃以上保溫循環(huán)4℃以下存放循環(huán)管道流速宜大于1.5m/s，配置注射劑必須使用新鮮注射用水，儲存不得超過12h第18頁/共106頁

2、注射用水的質(zhì)量要求

無色是澄明液體,無臭無味,

pH（5-7）、

氨《0.00002%

氯化物硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬、熱原檢查每ml中內(nèi)毒素不得超過0.25EU第19頁/共106頁3.原水處理雜質(zhì)：懸浮物、無機(jī)鹽、有機(jī)物、細(xì)菌及熱原雜質(zhì)目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法第20頁/共106頁

1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽離子（比電阻大于100萬Ωcm，對細(xì)菌和熱源也有一定的去除作用)。水化學(xué)純度高，設(shè)備簡單，耗能小，成本低。含鹽量高達(dá)3000mg/L不易采用。陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-陽床脫氣塔（CO2）陰床混合床第21頁/共106頁

第22頁/共106頁2）電滲析法：

較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（100萬Ωcm），常用于離子交換的前處理。是一種初級純水技術(shù)濃水淡水第23頁/共106頁

3）反滲透法：20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的，國內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水。一級反滲透裝置可以除去一價離子的90-95%，二價離子的98-99%，及微生物和病毒，但氯離子超過藥典要求，二級去掉氯離子和熱原第24頁/共106頁4）蒸餾法第25頁/共106頁

第26頁/共106頁

綜合法制備注射水流程自來水砂濾過器活性碳吸附細(xì)濾過器電滲析裝置（或反滲透裝置）陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床蒸餾水機(jī)熱貯存器80C注射用水機(jī)械雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)第27頁/共106頁（二）注射用油用途：水不溶的藥物，或要求在體內(nèi)緩慢釋放而呈現(xiàn)長效作用的藥物，可選擇植物油作為溶劑一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時應(yīng)保持澄明。皂化值為185—200；碘值為79—128（越高越易氧化）；酸值不大于0.56（越高酸敗越嚴(yán)重）第28頁/共106頁注射用油的精制方法1、精制步驟：2、具體步驟：

中和游離的脂肪酸除臭脫水脫色滅菌油30-50℃預(yù)測酸值氫氧化鉀（鈉）攪拌肥皂類60-70℃保溫?cái)嚢?0min靜置6-8h過濾油（＜0.3）肥皂類通蒸汽3-6h揮去臭氣油（無臭）油（無水）3-5%無水氯化鈣（硫酸鈉）50℃8-10%酸性陶土80-90℃攪拌30min過濾油（無色）150-160℃滅菌1-2h精制油第29頁/共106頁（三）其它注射用溶劑乙醇（10%有肌肉疼痛感）、甘油（黏度、刺激性導(dǎo)致不能單獨(dú)作為溶劑）、丙二醇、PEG、二甲基乙酰胺（DMA）、乙酸乙酯等第30頁/共106頁（四）注射劑的附加劑

抗氧劑防止氧化附加劑金屬螯合劑化學(xué)穩(wěn)定性惰性氣體穩(wěn)定性緩沖劑（pH值調(diào)節(jié)劑）物理穩(wěn)定性潤濕劑或乳化劑生物穩(wěn)定性抑菌劑溶解性增溶劑、助溶劑、潛溶劑

緩沖劑（pH值調(diào)節(jié)劑）耐受性止痛劑

滲透壓調(diào)節(jié)劑第31頁/共106頁抗氧劑抗氧劑的名稱水性溶液應(yīng)用范圍亞硫酸鈉水溶液呈弱堿性，適于偏堿性藥液亞硫酸氫鈉水溶液呈弱酸性，適于偏酸性藥液焦亞硫酸鈉水溶液呈弱酸性，適于偏酸性藥液。熱壓滅菌后，PH下降硫代硫酸鈉水溶液呈中性或微堿性，適于偏堿性藥液。遇酸和熱不穩(wěn)定硫脲水溶液中性維生素C水溶液呈酸性，適用于PH值4.5-7.0的藥物水溶液焦性沒食子酸酯、生育酚油性溶液用于油溶性藥物的注射劑第32頁/共106頁抗氧機(jī)理：消除金屬離子對藥物的氧化催化作用常用的用金屬螯合劑有：

依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽金屬螯合劑：第33頁/共106頁惰性氣體：抗氧機(jī)理：驅(qū)除氧，以防止藥物氧化常用的惰性氣體：

氮?dú)狻⒍趸嫉?4頁/共106頁緩沖劑（PH調(diào)節(jié)劑）1、肌內(nèi)和皮下注射液及小劑量的靜脈注射液，要求其PH值在4-9之間；大劑量的靜脈注射液體要求盡可能的接近正常血液的PH值，以防引起酸堿中毒；椎管注射液PH值應(yīng)接近7.42、常用的PH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、枸櫞酸及鹽類、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸氫二鈉、谷氨酸第35頁/共106頁增溶劑、潤濕劑或乳化劑1、小劑量和中藥注射劑常用Tween-802、用于iv：軟磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯

蓖麻油(環(huán)孢素A和紫衫醇)第36頁/共106頁抑菌劑常見的抑菌劑：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、羥苯甲（?。?、硫柳汞、潔爾滅等應(yīng)用注意：劑量超過5ml的注射液體添加時需要慎重大分子物質(zhì)（如吐溫-80）可與抑菌劑結(jié)合，故用量均需要加大第37頁/共106頁止痛劑常用止痛劑：三氯叔丁醇、苯甲醇、鹽酸

普魯卡因、利多卡因、鹽酸腎上腺素注：1）三氯叔丁醇、苯甲醇除具有止疼作用外還具有防腐功能2）鹽酸腎上腺素具有止疼作用外還具有延效作用第38頁/共106頁滲透壓調(diào)節(jié)1.基本概念：等滲：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念等張：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液屬生物學(xué)概念如果藥物分子不能透過細(xì)胞膜時，等滲和等張相等第39頁/共106頁2、等滲而不等張的現(xiàn)象案例：

鹽酸普魯卡因、烏拉坦、丙二醇、聚乙二醇-3003、常見的等滲和等張調(diào)節(jié)劑：

葡萄糖、氯化鈉、硫酸鈉、甘油第40頁/共106頁3.滲透壓的調(diào)節(jié)1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：W=（0.52-a）/ba值：未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點(diǎn)下降值b值：等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)2）氯化鈉等滲當(dāng)量法：W=（0.9-C×E）V/100C：藥物百分濃度E：氯化鈉等滲當(dāng)量V：所配溶液的體積第41頁/共106頁三、熱原

能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。廣義上的熱原包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱源及化學(xué)熱源等，藥劑學(xué)上的“熱原”通常是細(xì)菌性熱原，是微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（革蘭陰性桿菌）第42頁/共106頁熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原，致熱能力最強(qiáng)的是。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。第43頁/共106頁一）熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%～69%的糖，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。第44頁/共106頁二）、熱原的基本性質(zhì)水溶性耐熱性濾過性不揮發(fā)性酸、堿、氧化劑的穩(wěn)定性第45頁/共106頁三）污染熱原的途徑

由溶劑帶入由原輔料帶入由容器、用具、管道或設(shè)備帶入由制備過程與生產(chǎn)環(huán)境帶入由使用過程帶入第46頁/共106頁四）熱原的除去方法：1、除去藥液或溶劑中熱原的方法：吸附法、離子交換法、凝膠濾過法、超濾法、反滲透法2、除去容器上熱原的方法：高溫法（180℃/2h或250℃/30min）、酸堿法（重鉻酸鉀硫酸洗液、硝酸硫酸洗液、稀氫氧化鈉）第47頁/共106頁凝固蛋白五)、熱原的檢查方法1.家兔致熱試驗(yàn)法2.鱟試驗(yàn)法鱟試劑（凝固蛋白原）細(xì)菌內(nèi)毒素激活凝膠凝固酶+鱟試劑（凝固酶原）第48頁/共106頁注射劑的生產(chǎn)第49頁/共106頁一、注射劑的車間設(shè)計(jì)1.車間設(shè)計(jì)的基本要求1）位置的要求：空氣潔凈，環(huán)境應(yīng)寬敞，無泥土外露，有草坪，不種花，遠(yuǎn)離馬路，在下風(fēng)口2）房間布局：走向合理，人流物流嚴(yán)格分開潔凈室與非潔凈室間設(shè)置緩沖設(shè)施潔凈度高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心位置車間設(shè)計(jì)要考慮原輔料外包裝的處理，原輔料中間體半成品的貯存，設(shè)備及器具的清潔問題第50頁/共106頁

3）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：墻壁平直，無縫隙，無死角，無顆粒脫落，天棚呈弧形線路管道內(nèi)埋，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蝕，地漏設(shè)置能防污染，100級不設(shè)地漏門光滑，關(guān)閉嚴(yán)密，開啟方向朝向潔凈度高的房間第51頁/共106頁二、注射劑的生產(chǎn)管理1）潔凈室的管理潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1000.35萬0511萬級3.5萬0.2萬100310萬級35萬2萬5001030萬級105萬6萬—15溫度濕度20-4045-60%18-2645-65%第52頁/共106頁2、各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求藥品種類潔凈級別可滅菌小容量注射劑(<50ml)濃配、初濾：1萬級稀配、精濾、灌封：1萬級可滅菌小容量注射劑(>50ml)濃配：1萬級稀配、濾過非密閉系統(tǒng)：1萬級密閉系統(tǒng)：10萬級級灌封：局部100級非最終滅菌的無菌藥品及生物制品配液不需除菌濾過：局部100級需除菌濾過：局部1萬級灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級軋蓋：1萬級第53頁/共106頁注射劑生產(chǎn)工藝流程圖安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預(yù)處理安瓿割圓入庫配液粗濾精濾安瓿瓶選擇

半成品質(zhì)檢印包質(zhì)檢

成品質(zhì)檢

自來水原水處理蒸餾純水注射用水質(zhì)檢除菌過濾第54頁/共106頁原輔料的處理

原、輔料的純化精制

原、輔料的標(biāo)準(zhǔn)化達(dá)藥典標(biāo)準(zhǔn)

原、輔料的量化原、輔料的準(zhǔn)確化第55頁/共106頁注射劑的配制器械：裝有攪拌器的夾層鍋.方法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好第56頁/共106頁配液應(yīng)注意的問題:a、在潔凈的環(huán)境下進(jìn)行,所用的器具及原料和附加劑盡可能的無菌b、配制劇毒藥品注射液體時,嚴(yán)格稱量與較核,

并謹(jǐn)防交叉污染c、對不穩(wěn)定的藥物更應(yīng)注意調(diào)配順序,有時要控制溫度和避光d、對于不易濾清的藥液可加0.1%-0.3%活性炭處理(酸性條件下),小量的可用紙漿處理e、配制油性注射液,常將注射用油先經(jīng)過150干熱滅菌后1-2h,趁熱過濾第57頁/共106頁過濾注射液的粗濾：

選用砂濾棒、板筐壓濾機(jī)器、鈦濾器注射液的精濾：

選用3號或4號垂熔玻璃濾器、0.65～0.85um微孔濾膜濾過器注射液的除菌濾過：

選用6號垂熔玻璃濾器、0.22um微孔濾膜濾過器第58頁/共106頁1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況。應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性要有足夠的物理強(qiáng)度高度的化學(xué)穩(wěn)定性,不改變?nèi)芤旱膒H,不被侵蝕熔點(diǎn)較低，易于熔封。不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。

安瓿瓶第59頁/共106頁

2）安瓿的選擇中性玻璃：低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃：耐堿性能好含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕3）安瓿的處理割圓：使安領(lǐng)頸有一定的長度，便于灌藥與包裝洗滌：甩水洗滌法：加壓噴射式水洗滌法、超聲波洗滌法c.干燥滅菌：一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓴則須用160～170℃干熱滅菌第60頁/共106頁1）注射液的灌裝注意問題：劑量準(zhǔn)確藥液不沾瓶通氣除盡不濺潔凈度注射液的灌封第61頁/共106頁

拉封對藥液的影響小，嚴(yán)密不容易出現(xiàn)毛細(xì)孔頂封

目前，國家規(guī)定封口方法必須采用直立（或傾斜）旋轉(zhuǎn)拉絲封口（2）注射液的封口

第62頁/共106頁3）灌封常出現(xiàn)的質(zhì)量問題：

劑量不準(zhǔn)確

封口不嚴(yán)

出現(xiàn)大頭、癟頭、平頭、焦頭焦頭是經(jīng)常遇到的問題，產(chǎn)生焦頭的原因：灌藥太急、濺起的藥液在安瓿壁上針頭立即縮水回藥，尖端還帶有藥液水珠針頭安裝不正，注射時藥液粘瓶壓藥與針頭打藥的行程配合不好第63頁/共106頁滅菌撿漏滅菌（1）注射劑主要采用濕熱滅菌（2）滅菌時要保持藥物的穩(wěn)定（3）滅菌條件：

1-5ml安瓿流通蒸汽滅菌100℃30min10-20ml安瓿流通蒸汽滅菌100℃45min

耐熱藥品熱壓滅菌115℃30min第64頁/共106頁檢漏：真空吸色：（85.3-90.6kPa）冷卻吸色：倒置或橫臥檢漏儀器檢漏第65頁/共106頁五、注射劑的質(zhì)量檢查1.

澄明度檢查取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定

白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不當(dāng)所造成。第66頁/共106頁2、熱原檢查1）家兔致熱實(shí)驗(yàn)法：將藥液通過iv給藥的方式注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)觀察家兔體溫的升高情況，以判斷是否有熱原（放射性藥劑，腫瘤抑制劑不易采用家兔法）2）鱟試驗(yàn)法革蘭陰桿菌適用生產(chǎn)中熱原控制凝固酶原和凝固蛋白原

第67頁/共106頁3.無菌檢查4.其它檢查：降壓物質(zhì)檢查，裝量檢查，pH值的測定、異常毒性檢查、刺激性過敏試驗(yàn)等按具體品種要求進(jìn)行檢查。第68頁/共106頁六、處方分析1.維生素C注射劑：Rp：維生素C104g

碳酸氫鈉49.0gEDTA-2Na0.05g

亞硫酸氫鈉2.0g

注射用水a(chǎn)d1000ml

第69頁/共106頁

2.鹽酸普魯卡因注射劑：Rp：鹽酸普魯卡因20.0g

氯化鈉4.0g0.1M鹽酸適量注射用水a(chǎn)d1000ml

第70頁/共106頁輸液劑第71頁/共106頁一、輸液劑的概念：

靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液，俗稱大輸液

第72頁/共106頁二、輸液劑的臨床應(yīng)用1、由于各種原因形成的嚴(yán)重失水和電解質(zhì)紊亂，如嚴(yán)重的嘔吐、腹瀉等，需要輸液劑補(bǔ)充水分和電解質(zhì)2、由于各種原因引起的中毒，如食物中毒、藥物或農(nóng)藥中毒時，需要用輸液劑擴(kuò)充血容量、稀釋毒素、改善血循環(huán)以促使毒素排泄。酸中毒或堿中毒，通過輸液劑調(diào)節(jié)體液酸堿平衡第73頁/共106頁3、由于大量失血及重癥感染性休克等原因引起血循環(huán)減少。如:右懸糖酐4、對不能進(jìn)食的患者，可通過輸液劑補(bǔ)給營養(yǎng)、熱量和水分5、危機(jī)情況下為了迅速發(fā)揮藥物作用，并保持穩(wěn)定的有效血液濃度，以達(dá)到速效和高效第74頁/共106頁三、輸液劑的適用對象：

調(diào)節(jié)機(jī)補(bǔ)充電解質(zhì)

體功能補(bǔ)充營養(yǎng)永久型

藥物補(bǔ)充體液永久型

快速起效的藥物短暫型（臨用型）載體第75頁/共106頁

電解質(zhì)液：用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。

營養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者（糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液）

膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓力

含藥輸液：含有治療藥物的輸液四、輸劑的分類第76頁/共106頁五、輸液劑的質(zhì)量要求1、輸液的常見質(zhì)量問題：

細(xì)菌同源熱原生產(chǎn)中主要問題澄明度（異物）滲透壓

PH值第77頁/共106頁2、質(zhì)量要求：（1）應(yīng)調(diào)節(jié)適宜PH值：輸液劑的PH值應(yīng)力求接近人體血液的PH值，避免PH值過低、過高引起機(jī)體酸堿中毒（2）應(yīng)具有適宜的滲透壓力：等滲透或高滲（3）澄明度應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定：無異物，微粒數(shù)適量（4）無菌、無熱原、無毒性：輸液劑輸入體內(nèi)不應(yīng)引起血異常變化，不得溶血、過敏和損害肝、腎功能等毒副反應(yīng)（5）輸液體中不得添加任何抑菌劑第78頁/共106頁五、輸液劑的制備：1、輸液劑的制備工藝：

輸液瓶、橡膠塞隔離薄膜注射用水原料、輔料配液過濾濾液灌裝加塞壓蓋滅菌質(zhì)量檢查包裝預(yù)處理純水處理注射用水沖洗測定半成品含量測定pH值第79頁/共106頁2、輸液容器與包裝材料處理（1）輸液劑容器的種類：

輸液瓶硬質(zhì)中性玻璃

聚丙烯塑料瓶

無毒軟性聚氯乙烯塑料袋第80頁/共106頁(2)輸液瓶的處理a、質(zhì)量要求:無色透明，并具有耐酸、堿、耐水、耐壓和耐藥液的性能，運(yùn)輸過程不易破碎、外觀光滑均勻、端正、無條紋、無氣泡、無毛口

b、輸液瓶的處理：新瓶的處理回收瓶的處理大生產(chǎn)的處理第81頁/共106頁新瓶的處理新瓶常水洗清潔液洗常水洗注射水沖洗注射水倒洗第82頁/共106頁回收舊瓶的處理輸液瓶浸泡用合成洗滌劑洗用肥皂水洗自來水洗按照新瓶的方法洗第83頁/共106頁藥廠大生產(chǎn)時輸液瓶的洗滌方法用沖瓶機(jī)洗刷輸液瓶洗滌順序：輸液瓶70℃、2%氫氧化鈉或3%碳酸鈉沖洗自來水沖洗注射用水沖洗濾過的注射用水沖洗備用第84頁/共106頁（3）塑料袋和塑料瓶的處理

一般是先灌入已濾過的注射用水，熱壓滅菌，臨用時再用注射用水蕩洗三次，即可灌裝藥液第85頁/共106頁3、橡膠塞的清洗

a、橡膠塞的質(zhì)量要求：

富于彈性及柔軟性耐溶性耐高溫化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)無毒性和無溶血性

第86頁/共106頁b、橡膠塞的清洗：橡膠塞0.2%氫氧化鈉浸泡2h用水搓洗10%鹽酸浸泡2h用水搓洗用注射用水煮沸30min用注射用水沖洗祛除硫化物及硬脂酸祛除氧化鋅及碳酸鈣第87頁/共106頁4、隔離膜的清洗a、隔離膜的作用：防止藥液同橡膠塞直接接觸b、隔離膜的種類：聚酯（滌綸）薄膜（適用微酸性溶液）、聚丙烯薄膜（適用微酸性溶液或微堿性溶液）c、聚酯（滌綸）薄膜處理：聚酯薄膜刷去細(xì)屑、捻開0.9%氯化鈉的85%乙醇濾清液浸泡12h漂洗蒸餾水中煮沸30min漂洗至無白點(diǎn)注射用水浸泡第88頁/共106頁六、原輔料的處理：同注射劑七、配液與濾過：同注射劑八、灌封與滅菌

1、灌封的工序：灌注、加隔離薄膜、蓋橡皮膠塞、扎鋁蓋

2、滅菌：

熱壓滅菌115℃，30min

塑料袋裝的輸液劑109℃，45min第89頁/共106頁九、輸液劑的質(zhì)量檢查

澄明度與微粒熱原與無菌檢查含量與PH及滲透壓檢查第90頁/共106頁九、輸液劑主要的質(zhì)量問題輸液劑的主要的質(zhì)量問題：澄明度、染菌、熱原澄明度問題：注射劑常出現(xiàn)的微粒有碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、玻璃屑、細(xì)菌、結(jié)晶主要來源：原料與附加劑輸液容器與附件生產(chǎn)工藝以及操作醫(yī)院的輸液操作以及靜脈注射裝置問題

第91頁/共106頁注射用無菌粉末第92頁/共106頁1、注射用無菌粉末的概念：又稱粉針：用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水溶液中不穩(wěn)定的，特別是對濕熱敏感的藥物。2、種類：無菌粉末分裝

凍干粉針：第93頁/共106頁注射用無菌粉末的質(zhì)量要求

1、粉末無異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格

2、粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝

3、無菌、無熱原第94頁/共106頁凍干粉針優(yōu)點(diǎn)：避免藥品高熱分解產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于長期儲存產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良，污染機(jī)會少缺點(diǎn)：不能有效控制晶型，設(shè)備成本高第95頁/共106頁凍干制劑的制備工藝：無菌分裝產(chǎn)品制備工藝裝好藥液的安瓿或小瓶

預(yù)凍升華干燥再干燥原材料準(zhǔn)備

分裝滅菌及異物檢查第96頁/共106頁滴眼液體制劑第97頁/共106頁一、滴眼液體制劑的概念：指一種或多種藥物制成供滴眼用的水性、油性澄明溶液、混懸液體或乳劑（水溶液為主）二、滴眼液體制劑的類型：