藥物化學抗病毒藥

藥物化學抗病毒藥第1頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二抗病毒藥與病毒臨床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小兒麻痹癥、病毒性肝炎、脊髓灰質炎、狂犬病、流行性出血熱和皰疹病毒引起的各種疾病。第2頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第3頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第4頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第5頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第6頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第7頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第8頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二流感大流行特點：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行2-3年

西班牙流感1918-1919：H1N1亞型流感病毒感染超過2億；死亡5000萬-1億（1.75-3.50億）青壯年死亡率高免疫應答過強孕婦病死率：23%-71%

香港流感1968-1969：H3N2亞型流感病毒美國死亡約3.38萬人亞洲流感1957-1958：H2N2亞型流感病毒感染約100萬人；美國死亡6.98萬老年人死亡率高

禽流感：H5N1亞型病毒特敏福（tamiflu,達菲）第9頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二病毒沒有自己的代謝系統，必須寄生在宿主活細胞內，利用宿主的核酸、蛋白質、酶等進行自身繁殖。病毒在寄生細胞內的增殖稱為復制。因為病毒必須依靠縮主細胞進行復制，理想的抗病毒藥應能有效地干擾病毒的復制，又不影響正常細胞的代謝。但至今還沒有發(fā)現一種抗病毒藥可達到此目的。

第10頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二病毒的特點1.病毒的結構:結構最簡單的微生物DNA病毒RNA病毒2.病毒的致病過程:吸附穿入脫殼復制合成蛋白質組裝子病毒釋放第11頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二病毒的感染過程病毒穿入細胞脫被膜核酸進入宿主細胞宿主酶復制病毒蛋白整合病毒顆粒釋放胞外蛋白酶逆轉錄酶整合酶第12頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第13頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二按藥物的作用環(huán)節(jié)分類:1、阻止病毒在細胞上吸附的藥物：丙種球蛋白2、阻止病毒穿入的藥物：金剛烷胺3、抑制病毒核酸復制的藥物：阿昔洛韋4、抑制病毒蛋白質合成的藥物：沙奎那韋5、免疫調節(jié)劑：干擾素第14頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二抑制病毒復制初始時期的藥物

(一)金剛烷類鹽酸金剛烷胺（AmantadineHydrochloride）為一種對稱的三環(huán)狀胺，可以抑制病毒穿入宿主細胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖，在臨床上能有效地預防和治療各種A型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作預防藥，保護率可達50-79%，對已發(fā)病者，如在48h內給藥，能有效地治療由于A型流感病毒引起的呼吸道癥狀。金剛烷胺的抗病毒譜較窄，除用于亞洲A型流感的預防外，對B型流感病毒，風疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及單純皰疹病毒感染均無效。由于口服吸收后能通過血腦屏障，會引起中樞神經系統的毒副反應，如頭痛、失眠、興奮、震顫等。第15頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺，Amantadine第16頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺，Amantadine機制：阻止亞洲甲型流感病毒穿入宿主細胞，還能抑制病毒脫殼。代謝：從尿中排出，T1/2=16h第17頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺，Amantadine臨床用途：預防亞洲甲型流感病毒感染，使感染癥狀較輕；可增強腦內多巴胺作用，治療帕金森病。副作用：中樞副作用大，失眠、興奮。第18頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二金剛乙胺Rimantadine1964，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低第19頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二(二)干擾素（interferon，IFN）廣譜的抗病毒及調節(jié)免疫作用IFN作用于細胞表面的IFN特異受體—產生抗病毒蛋白（AntivirusProtein，AVP）—誘導2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒mRNA轉錄—阻斷病毒蛋白的合成、翻譯與裝配—抑制病毒的復制與繁殖AVP—選擇性的抑制宿主細胞的mRNA的傳遞和蛋白質的合成，干擾病毒的復制第20頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二(三)

神經氨酸苷酶抑制劑第21頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二特敏福（磷酸奧塞米韋，達菲）神經氨酸苷酶抑制劑第22頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二2009年上半年達菲（Tamiflu）銷售額躍升203％至10.1億瑞士法郎。因豬流感在世界范圍內迅速蔓延，來自日本的訂單大幅增長，同比增長超過1500％，而來自歐洲及世界其他地區(qū)的訂單也猛增約870％，但美國銷售額僅增長11％。羅氏計劃從2010年開始，將達菲產量擴大至每年4億包。達菲合成

/synth/syndata.aspx?ID=241104第23頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二干擾病毒核酸復制的藥物正常細胞被感染后，成為病毒繁殖的場所，病毒的基因和蛋白在宿主細胞內大量合成，導致全身性疾病。因此，干擾病毒的核酸復制就可以抑制病毒的繁殖，該類藥物主要是通過選擇性地抑制病毒的轉錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的DNA和RNA的合成干擾病毒核酸復制的藥物，在病毒的基因和蛋白合成過程競爭性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相結合，從而抑制酶的活性，達到干擾病毒核酸的合成，產生抗病毒作用第24頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二（一）核苷類

嘧啶核苷類核苷類抗病毒藥物是基于代謝拮抗原理設計的藥物，在抗病毒藥物中占有相當重要的地位。碘苷（Idoxuridine，皰疹凈）是第一個臨床應用的核苷類抗病毒藥物，由于其毒副作用（骨髓抑制，胃腸道反應）較大，僅局部用于治療單純皰疹性病毒所致的角膜炎，現在臨床上少用。第25頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二碘苷胸腺嘧啶第26頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二碘苷的作用機理：碘苷的化學結構和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r=2.00A)，因此碘苷和胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成碘苷本身無活性，在體內被細胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式第27頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性較大，可配成1%滴眼劑，用于眼部皰疹病毒的感染，對碘苷無效的病例有較好的療效阿糖胞苷（Cytarabine）治療眼帶狀皰疹和單皰疹病毒角膜炎的效果較好，此外，還用作抗腫瘤藥物第28頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二嘌呤核苷類阿糖腺苷(Vidarabine)是天然存在的化合物，由鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取得到，也可以合成得到，在體內通過轉化為三磷酸酯衍生物而干擾DNA合成的早期階段，第一個全身用于治療致死性皰疹腦炎和免疫缺陷病人感染帶狀皰疹的藥物。第29頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二（二）開環(huán)核苷類：是一類新型結構的非糖甙核苷類似物。阿昔洛韋(Aciclovir，無環(huán)鳥苷)是第一個用于臨床的開環(huán)核苷類抗病毒藥物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和胞疹性腦炎的治療，為抗皰疹病毒的首選藥物。對皰疹病毒有高度選擇性：主要抑制病毒編碼的胸苷激酶和DNA聚合酶，從而顯著抑制感染細胞中DNA的合成，不影響非感染細胞中DNA的合成，只在感染細胞中被病毒的胸苷激酶酸化成單磷酸或二磷酸酯，而后在細胞酶系中轉化為三磷酸形式發(fā)揮作用。Page56第30頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二衍生物：更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）、泛昔洛韋(Famciclovir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、西多福韋（cidofovir）和阿德福韋（adefovir）等。阿德福韋酯，有晶型問題第31頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二58第32頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二西多福韋阿德福韋第33頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二（三）非核苷類

三氮唑核苷(Ribavirin，病毒唑，利巴韋林)：為廣譜抗病毒藥，體內和體外實驗表明對RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎及流感病毒A和B引起的流行性感冒等，還可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出現的艾滋病前期癥狀。作用機理：被細胞內的嘌呤核苷酶一磷酸化，繼之三磷酸化第34頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二生物合成：從化學結構看，本品可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥苷（GMP）生物合成前體氨基酸咪唑酰胺核苷（AICAR）的類似物X-射線衍射晶體學研究：本品與鳥苷的的空間結構很相似，若把本品的酰胺基團旋轉后和腺苷的空間結構有很大的相似性，易被細胞內的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化第35頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二AICAR鳥苷腺苷Page59第36頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二磷甲酸（PFA）和磷甲酸鈉：可看作是焦磷酸的類似物，直接作用于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結合位點上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復制，還可以抑制HIV逆轉錄酶，用于治療艾滋病的綜合癥。磷乙酸（PAA）：同上第37頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二抗艾滋病藥12月1日1982,首個病例在美國發(fā)現1985，我國發(fā)現艾滋病例2001，報告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;2008，衛(wèi)生部稱中國現存艾滋病病毒感染者和病人約70萬；第38頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二艾滋病2000年183萬非洲人，9.9萬美洲人死于該病毒。在非洲，約1/4的人患艾滋病。2001,患者為6200萬，死亡2200萬；聯合國艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織２４日聯合發(fā)布的２００９年全球艾滋病流行趨勢報告顯示，目前全球有大約３３４０萬艾滋病感染者，其中去年新增感染者２７０萬人，２００萬人死于與艾滋病相關的疾病。第39頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第40頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二ThenumberofHIV-infectedpeopleworldwide第41頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二第42頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二AIDS:AcquiredImmuneDeficiencySyndrome

獲得性免疫缺陷綜合癥第43頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二疾病機理

一但受到感染，該病毒便攻擊CD4白細胞，而白細胞是構成人體免疫系統的一部分。病毒感染這些細胞并利用它們復制自己。一但免疫系統遭到破壞，它便不能再擊退相關的疾病。如：肺炎、流感等。第44頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二藥物的研制吸附逆轉錄酶(RT)：RNADNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶第45頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二逆轉錄酶抑制劑/齊多夫定AZT脫氧胸腺嘧啶核苷第46頁，共50頁，2023年，2月20日，星期二AZT的臨床用途

在共用針頭或性接觸后防止HIV感染

感染HIV的妊娠婦女在妊娠后的14-34周單用齊多夫定能使病毒傳遞給后代的幾率從26%降至8%貧血、