藥物化學(xué)抗病毒藥

藥物化學(xué)抗病毒藥第1頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗病毒藥與病毒臨床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小兒麻痹癥、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、流行性出血熱和皰疹病毒引起的各種疾病。第2頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第3頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第4頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第5頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第6頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第7頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第8頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二流感大流行特點(diǎn)：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行2-3年

西班牙流感1918-1919：H1N1亞型流感病毒感染超過2億；死亡5000萬-1億（1.75-3.50億）青壯年死亡率高免疫應(yīng)答過強(qiáng)孕婦病死率：23%-71%

香港流感1968-1969：H3N2亞型流感病毒美國(guó)死亡約3.38萬人亞洲流感1957-1958：H2N2亞型流感病毒感染約100萬人；美國(guó)死亡6.98萬老年人死亡率高

禽流感：H5N1亞型病毒特敏福（tamiflu,達(dá)菲）第9頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須寄生在宿主活細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等進(jìn)行自身繁殖。病毒在寄生細(xì)胞內(nèi)的增殖稱為復(fù)制。因?yàn)椴《颈仨氁揽靠s主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，理想的抗病毒藥應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞的代謝。但至今還沒有發(fā)現(xiàn)一種抗病毒藥可達(dá)到此目的。

第10頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病毒的特點(diǎn)1.病毒的結(jié)構(gòu):結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的微生物DNA病毒RNA病毒2.病毒的致病過程:吸附穿入脫殼復(fù)制合成蛋白質(zhì)組裝子病毒釋放第11頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病毒的感染過程病毒穿入細(xì)胞脫被膜核酸進(jìn)入宿主細(xì)胞宿主酶復(fù)制病毒蛋白整合病毒顆粒釋放胞外蛋白酶逆轉(zhuǎn)錄酶整合酶第12頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第13頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二按藥物的作用環(huán)節(jié)分類:1、阻止病毒在細(xì)胞上吸附的藥物：丙種球蛋白2、阻止病毒穿入的藥物：金剛烷胺3、抑制病毒核酸復(fù)制的藥物：阿昔洛韋4、抑制病毒蛋白質(zhì)合成的藥物：沙奎那韋5、免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素第14頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

(一)金剛烷類鹽酸金剛烷胺（AmantadineHydrochloride）為一種對(duì)稱的三環(huán)狀胺，可以抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖，在臨床上能有效地預(yù)防和治療各種A型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作預(yù)防藥，保護(hù)率可達(dá)50-79%，對(duì)已發(fā)病者，如在48h內(nèi)給藥，能有效地治療由于A型流感病毒引起的呼吸道癥狀。金剛烷胺的抗病毒譜較窄，除用于亞洲A型流感的預(yù)防外，對(duì)B型流感病毒，風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及單純皰疹病毒感染均無效。由于口服吸收后能通過血腦屏障，會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，如頭痛、失眠、興奮、震顫等。第15頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺，Amantadine第16頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺，Amantadine機(jī)制：阻止亞洲甲型流感病毒穿入宿主細(xì)胞，還能抑制病毒脫殼。代謝：從尿中排出，T1/2=16h第17頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺，Amantadine臨床用途：預(yù)防亞洲甲型流感病毒感染，使感染癥狀較輕；可增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺作用，治療帕金森病。副作用：中樞副作用大，失眠、興奮。第18頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二金剛乙胺Rimantadine1964，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低第19頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(二)干擾素（interferon，IFN）廣譜的抗病毒及調(diào)節(jié)免疫作用IFN作用于細(xì)胞表面的IFN特異受體—產(chǎn)生抗病毒蛋白（AntivirusProtein，AVP）—誘導(dǎo)2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒mRNA轉(zhuǎn)錄—阻斷病毒蛋白的合成、翻譯與裝配—抑制病毒的復(fù)制與繁殖AVP—選擇性的抑制宿主細(xì)胞的mRNA的傳遞和蛋白質(zhì)的合成，干擾病毒的復(fù)制第20頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(三)

神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑第21頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二特敏福（磷酸奧塞米韋，達(dá)菲）神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑第22頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2009年上半年達(dá)菲（Tamiflu）銷售額躍升203％至10.1億瑞士法郎。因豬流感在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，來自日本的訂單大幅增長(zhǎng)，同比增長(zhǎng)超過1500％，而來自歐洲及世界其他地區(qū)的訂單也猛增約870％，但美國(guó)銷售額僅增長(zhǎng)11％。羅氏計(jì)劃從2010年開始，將達(dá)菲產(chǎn)量擴(kuò)大至每年4億包。達(dá)菲合成

/synth/syndata.aspx?ID=241104第23頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二干擾病毒核酸復(fù)制的藥物正常細(xì)胞被感染后，成為病毒繁殖的場(chǎng)所，病毒的基因和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量合成，導(dǎo)致全身性疾病。因此，干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，該類藥物主要是通過選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的DNA和RNA的合成干擾病毒核酸復(fù)制的藥物，在病毒的基因和蛋白合成過程競(jìng)爭(zhēng)性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相結(jié)合，從而抑制酶的活性，達(dá)到干擾病毒核酸的合成，產(chǎn)生抗病毒作用第24頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）核苷類

嘧啶核苷類核苷類抗病毒藥物是基于代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的藥物，在抗病毒藥物中占有相當(dāng)重要的地位。碘苷（Idoxuridine，皰疹凈）是第一個(gè)臨床應(yīng)用的核苷類抗病毒藥物，由于其毒副作用（骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)）較大，僅局部用于治療單純皰疹性病毒所致的角膜炎，現(xiàn)在臨床上少用。第25頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二碘苷胸腺嘧啶第26頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二碘苷的作用機(jī)理：碘苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r=2.00A)，因此碘苷和胸腺嘧啶脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成碘苷本身無活性，在體內(nèi)被細(xì)胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式第27頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性較大，可配成1%滴眼劑，用于眼部皰疹病毒的感染，對(duì)碘苷無效的病例有較好的療效阿糖胞苷（Cytarabine）治療眼帶狀皰疹和單皰疹病毒角膜炎的效果較好，此外，還用作抗腫瘤藥物第28頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二嘌呤核苷類阿糖腺苷(Vidarabine)是天然存在的化合物，由鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取得到，也可以合成得到，在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化為三磷酸酯衍生物而干擾DNA合成的早期階段，第一個(gè)全身用于治療致死性皰疹腦炎和免疫缺陷病人感染帶狀皰疹的藥物。第29頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）開環(huán)核苷類：是一類新型結(jié)構(gòu)的非糖甙核苷類似物。阿昔洛韋(Aciclovir，無環(huán)鳥苷)是第一個(gè)用于臨床的開環(huán)核苷類抗病毒藥物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和胞疹性腦炎的治療，為抗皰疹病毒的首選藥物。對(duì)皰疹病毒有高度選擇性：主要抑制病毒編碼的胸苷激酶和DNA聚合酶，從而顯著抑制感染細(xì)胞中DNA的合成，不影響非感染細(xì)胞中DNA的合成，只在感染細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶酸化成單磷酸或二磷酸酯，而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式發(fā)揮作用。Page56第30頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二衍生物：更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）、泛昔洛韋(Famciclovir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、西多福韋（cidofovir）和阿德福韋（adefovir）等。阿德福韋酯，有晶型問題第31頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二58第32頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二西多福韋阿德福韋第33頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非核苷類

三氮唑核苷(Ribavirin，病毒唑，利巴韋林)：為廣譜抗病毒藥，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明對(duì)RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎及流感病毒A和B引起的流行性感冒等，還可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出現(xiàn)的艾滋病前期癥狀。作用機(jī)理：被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷酶一磷酸化，繼之三磷酸化第34頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生物合成：從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，本品可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥苷（GMP）生物合成前體氨基酸咪唑酰胺核苷（AICAR）的類似物X-射線衍射晶體學(xué)研究：本品與鳥苷的的空間結(jié)構(gòu)很相似，若把本品的酰胺基團(tuán)旋轉(zhuǎn)后和腺苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性，易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化第35頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二AICAR鳥苷腺苷Page59第36頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磷甲酸（PFA）和磷甲酸鈉：可看作是焦磷酸的類似物，直接作用于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，還可以抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，用于治療艾滋病的綜合癥。磷乙酸（PAA）：同上第37頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗艾滋病藥12月1日1982,首個(gè)病例在美國(guó)發(fā)現(xiàn)1985，我國(guó)發(fā)現(xiàn)艾滋病例2001，報(bào)告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;2008，衛(wèi)生部稱中國(guó)現(xiàn)存艾滋病病毒感染者和病人約70萬；第38頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二艾滋病2000年183萬非洲人，9.9萬美洲人死于該病毒。在非洲，約1/4的人患艾滋病。2001,患者為6200萬，死亡2200萬；聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織２４日聯(lián)合發(fā)布的２００９年全球艾滋病流行趨勢(shì)報(bào)告顯示，目前全球有大約３３４０萬艾滋病感染者，其中去年新增感染者２７０萬人，２００萬人死于與艾滋病相關(guān)的疾病。第39頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第40頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ThenumberofHIV-infectedpeopleworldwide第41頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第42頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二AIDS:AcquiredImmuneDeficiencySyndrome

獲得性免疫缺陷綜合癥第43頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二疾病機(jī)理

一但受到感染，該病毒便攻擊CD4白細(xì)胞，而白細(xì)胞是構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的一部分。病毒感染這些細(xì)胞并利用它們復(fù)制自己。一但免疫系統(tǒng)遭到破壞，它便不能再擊退相關(guān)的疾病。如：肺炎、流感等。第44頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物的研制吸附逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)：RNADNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶第45頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑/齊多夫定AZT脫氧胸腺嘧啶核苷第46頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二AZT的臨床用途

在共用針頭或性接觸后防止HIV感染

感染HIV的妊娠婦女在妊娠后的14-34周單用齊多夫定能使病毒傳遞給后代的幾率從26%降至8%貧血、