藥物制劑的穩(wěn)定性測試及影響因素

藥物制劑的穩(wěn)定性測試及影響因素第1頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)概述

藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個方面?；瘜W穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質、腐敗。第2頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質藥效降低產(chǎn)生毒副反應造成經(jīng)濟損失藥物制劑的穩(wěn)定性研究對于保證產(chǎn)品質量以及安全有效具有重要的作用。新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料。為了合理地進行劑型設計，提高制劑質量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。第3頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。具體的是考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第4頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學

動力學基礎一、反應級數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應速率的影響。反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。反應級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應；此外還有分數(shù)級反應。在藥物制劑的各類降解反應中，盡管有些藥物的降解反應機制十分復雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。第5頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二降解速度與濃度的關系：dC/dt為降解速度；k—反應速度常數(shù)；C—反應物的濃度；n—反應級數(shù)；n=0為零級反應；n=1為一級反應；n=2為二級反應，以此類推。-dC/dt=kCn第6頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（一）零級反應零級反應速度與反應物濃度無關，而受其它因素如反應物的溶解度，或某些光化反應中光的照度等影響。零級反應的微分速率方程為：

-dC/dt=k0積分嘚：C=C0-k0t

式中，Co—t=0時反應物濃度；C—t時反應物的濃度；ko—零級速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應動力學。第7頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二(二）一級反應一級反應速率與反應物濃度的一次方成正比。其速率方程為： -dC/dt=kC

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

式中，k——一級速率常數(shù)，其量綱為[時間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。

第8頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二通常將反應物消耗一半所需的時間為半衰期（halflife）,記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應物濃度無關。

t1/2=0.693/k對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應物濃度無關。

t0.9=0.1054/k第9頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應，稱為二級反應。若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為偽一級反應。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應處理。第10頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程大多數(shù)反應溫度對反應速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學反應速率增大。

Arrhenius經(jīng)驗公式：k=Ae-E/RT

式中,A—頻率因子；

E—為活化能；

R—為氣體常數(shù)。二、溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測K是速度常數(shù)第11頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二上式取對數(shù)形式為：

lgk=-E/2.303RT+lgA

或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)

溫度升高，導致反應的活化分子分數(shù)明顯增加，從而反應的速率加快，對不同的反應，溫度升高，活化能越大的反應，其反應速率增加得越多。第12頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二2.藥物穩(wěn)定性預測藥物穩(wěn)定性預測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/(2.303R),由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。第13頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二具體實驗：首先設計好實驗溫度與取樣時間。然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。第14頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二獲得預期結果的辦法：精心設計實驗對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理

化學動力學參數(shù)（如反應級數(shù)、k

、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后一種方法比較準確、合理。第15頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)制劑中藥物的化學降解途徑降解反應水解氧化其他異構化聚合脫羧第16頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內酯）、酰胺類（包括內酯類）。1.酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進攻酰基上的碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應，使反應進行完全。第17頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。羥苯甲酯類也有水解的可能。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內酯結構，可以產(chǎn)生水解。第18頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解第19頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH2~7，pH對水解速度影響不大；pH6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用第20頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二溫度的影響氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。光的影響水溶液對光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應產(chǎn)生的。第21頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有-內酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。（2）青霉素和頭孢菌素類第22頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，由于空間效應，故不易水解。（3）巴比妥類第23頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。3.其他藥物的水解第24頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二氧化也是藥物變質最常見的反應。失去電子為氧化，在有機化學中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學結構有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢品。氧化過程一般都比較復雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。二、氧化第25頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類藥物2.烯醇類維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進一步氧化為草酸與L-丁糖酸。在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質中脫水作用比堿性介質快，實驗中證實有二氧化碳氣體產(chǎn)生。第26頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復雜，常生成有色物質。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈式反應。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質量。3.其他類藥物第27頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二1.異構化異構化一般分光學異構(opticalisomerization)和幾何異構(geometricisomerization)二種。通常藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。三、其他反應第28頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二光學異構化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應經(jīng)動力學研究系一級反應。（1）光學異構化第29頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二差向異構化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時，a-碳原子也存在差向異構化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應。麥角新堿也能差向異構化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)。（1）光學異構化第30頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二有些有機藥物，反式異構體與順式幾何異構體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構化，在2,6位形成順式異構化，此種異構體的活性比全反式低。（2）幾何異構化第31頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應，一個分子的-內酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內穩(wěn)定。2.聚合(polymerization)第32頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應通以二氧化碳。

3.脫羧第33頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法制備任何一種制劑，由于處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進行處方設計。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法第34頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——參與反應的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH（一）pH的影響第35頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二

在pH很低時：主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。

在pH較高時：設Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內主要由OH-催化。這樣，根據(jù)上述動力學方程可以得到反應速度常數(shù)與pH關系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點所對應的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。第36頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二pH速度圖lgk第37頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質子型和游離堿型）存在。第38頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二37C普魯卡因pH-速度圖第39頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二pHm值是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題。計算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60℃）下進行加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pHm的確定：第40頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反應的氧化-還原電位依賴于pH值。對此可用醌與氫醌的例子說明.pH調節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應調節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。第41頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH第42頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

第43頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化的影響第44頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。式中，k—速度常數(shù)；—介電常數(shù)；k—溶劑=時的速度常數(shù)。ZAZB為離子或藥物所帶的電荷，對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下k′是常數(shù)。因此，以lgk對1/作圖得一直線。（三）溶劑的影響lgk=lgk∞-

k′ZAZBε第45頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對1/作圖所得直線的斜率將是負的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜。（三）溶劑的影響第46頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二在制劑處方中，往往加入電解質調節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調接pH。因而存在離子強度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(=0)時的速度常數(shù)；——離子強度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對μ1/2

作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）離子強度的影響lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2第47頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二離子強度對反速度的影響lgk-lgk0相同電荷,，k,相反電荷,，k,第48頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（五）表面活性劑的影響

一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。第49頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（六）處方中基質或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質有關。有人評價了一系列商品基質對氫化可的松的穩(wěn)定性的關系，結果聚氧乙二醇能促進該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。第50頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質量則有所提高。一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。

（六）處方中基質或賦形劑的影響第51頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二外界因素二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品第52頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應速度約增加2~4倍。不同反應增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。溫度對于反應速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章），定量地描述了溫度與反應速度之間的關系，是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。第53頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（一）溫度的影響藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質，設計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質量。

第54頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二光能激發(fā)氧化反應，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學反應，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降[。室內光線條件下，本品半衰期為4小時。（二）光線的影響第55頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結構與光敏感性可能有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。對于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應采用棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙，避光貯存。（二）光線的影響第56頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會。（三）空氣（氧）的影響第57頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二對于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。（三）空氣（氧）的影響第58頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強還原劑，它首先被氧化而保護主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應的阻化劑，能與游離基結合，中斷鏈反應的進行，在此過程中其本身不被消耗?？寡鮿┑?9頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作用?？寡鮿┑?0頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二抗氧劑分子式（結構式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1

硫代硫酸鈉Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1第61頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02第62頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5第63頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機理主要是縮短氧化作用的誘導期，增加游離基生成的速度。

解決辦法：應選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。（四）金屬離子的影響第64頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應就在膜中進行。無論是水解反應，還是氧化反應，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（五）濕度和水分的影響第65頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二包裝設計的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響第66頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應用最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

包裝材料第67頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個問題：透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料第68頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二1.制成固體劑型

凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝第69頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二2.制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用粉末直接壓片或包衣工藝

一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片，收到良好效果。第70頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。

（二）制成難溶性鹽第71頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系（三）固體藥物之間的相互作用（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象第72頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點①固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；②固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不像溶液那樣可以自由移動和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結果很難重現(xiàn)；③一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內部分子保護起來，以致表里變化不一。固體劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當進行實驗時，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。

第73頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二物質在結晶時受各種因素影響，造成分子間鍵合方式改變，使分子相對排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結構。不同晶型的藥物，其理化性質如溶解度、溶點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。但晶態(tài)與晶型是不同的，結晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystalhabit)或稱晶癖和結晶習性。結晶內部結構具有不同的類別稱晶型(crystalform)。

（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系第74頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二在藥物生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)一些藥物如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關系。如利福平有無定型、晶型A和晶型B。無定型穩(wěn)定性差；而晶型A和晶型B在同樣條件下有較好的穩(wěn)定性。氨芐青霉素鈉有A、B和C三種晶型，C型穩(wěn)定性較好，A型與B型次之。在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設計制劑時，要對晶型作必要的研究，弄清該物有幾種晶型，何種穩(wěn)定，何種有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結構分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。第75頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分解。由于非那西丁的某些毒副作用，故逐漸用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁生產(chǎn)復方乙酰水楊酸片劑（APC）?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚之間有乙酰轉移反應，也可能對乙酰氨基酚直接水解。（三）固體藥物之間的相互作用第76頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二復方乙酰水楊酸片37C加速實驗.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;第77頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二雖然固體藥物分解動力學與溶液不同，然而溫度對于反應速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’tHoff方程來處理。Van’tHoff方程：lnK=-△H/RT+α式中，H—反應熱；—常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度，在此類問題中，如果最后達到平衡，速度常數(shù)對預測穩(wěn)定性沒有什么重要意義。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象第78頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二二、固體劑型的化學降解動力學（一）成核作用理論（二）液層理論（三）局部化學反應原理第79頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法本方法是參考國際協(xié)調會議文件與我國現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗指導原則和《美國藥典》23版有關文獻制定的。穩(wěn)定性試驗的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。第80頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進行加速試驗與長期試驗，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；穩(wěn)定性試驗的基本要求是：第81頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二②原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在1~2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致。特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。第82頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二③供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視有關物質的檢查。第83頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二一、影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下實驗。第84頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進行試驗。若60C無明顯變化，不再進行40C試驗。

1.高溫試驗第85頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度751%，15.5~60C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25C）。2.高濕度試驗第86頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內，于照度為4500500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）。3.強光照射試驗第87頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。

原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對濕度755%的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度2C，相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。二、加速試驗第88頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，3個月資料可用于新藥申報臨床試驗，6個月資料可用于申報生產(chǎn)。在上述條件下，如六個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度302C，相對濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40C相對濕度64%~61.5%）進行加速試驗，時間仍為六個月。第89頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4~8C）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252C，相對濕度605%的條件下進行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對濕度605%的條件進行試驗，其它要求與上述相同。第90頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度202%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25C，相對濕度22.5%）進行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。第91頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二長期試驗(Long-termtesting)是在接近藥品的實際貯存條件25℃2℃下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對濕度6010%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)，應進行統(tǒng)計分析。三、長期試驗6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)。第92頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度62C的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝、應裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。第93頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二四、穩(wěn)定性重點考查項目

劑型

穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質、吸濕性以及根據(jù)品種性質選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關物質。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質，如乳膏還應檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質。第94頁，共102頁，2023年，2月20日，星期二滴眼