EV71感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)

腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例

臨床救治專家共識(shí)（2011年版）手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病。重癥病例多由腸道病毒71型（EV71）感染引起，病情兇險(xiǎn)，病死率高。2010年4月，衛(wèi)生部印發(fā)了《手足口病診療指南（2010年版）》，指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展手足口病醫(yī)療救治工作?，F(xiàn)衛(wèi)生部手足口病臨床專家組制定了《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)（2011年版）》，作為《手足口病診療指南（2010版）》的補(bǔ)充，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員參考使用。一、臨床分期根據(jù)發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，將EV71感染分為5期。第1期（手足口出疹期）：主要表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小皰疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀。部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，個(gè)別病例可無(wú)皮疹。此期病例屬于手足口病普通病例，絕大多數(shù)病例在此期痊愈。第2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）：少數(shù)EV71感染病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，多發(fā)生在病程1-5天內(nèi)，表現(xiàn)為精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動(dòng)、急性肢體無(wú)力、頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征。腦脊液檢查為無(wú)菌性腦膜炎改變。腦脊髓CT掃描可無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，MRI檢查可見(jiàn)異常。此期病例屬于手足口病重癥病例重型，大多數(shù)病例可痊愈。第3期（心肺功能衰竭前期）：多發(fā)生在病程5天內(nèi)。目前認(rèn)為可能與腦干炎癥后植物神經(jīng)功能失調(diào)或交感神經(jīng)功能亢進(jìn)有關(guān)，亦有認(rèn)為EV71感染后免疫性損傷是發(fā)病機(jī)制之一。本期病例表現(xiàn)為心率、呼吸增快，出冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼，血壓升高，血糖升高，外周血白細(xì)胞（WBC）升高，心臟射血分?jǐn)?shù)可異常。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型。及時(shí)發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)并正確治療，是降低病死率的關(guān)鍵。第4期（心肺功能衰竭期）：病情繼續(xù)發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)心肺功能衰竭，可能與腦干腦炎所致神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)功能衰竭有關(guān)。多發(fā)生在病程5天內(nèi)，年齡以0-3歲為主。臨床表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速（個(gè)別患兒心動(dòng)過(guò)緩），呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體，持續(xù)血壓降低或休克。亦有病例以嚴(yán)重腦功能衰竭為主要表現(xiàn)，肺水腫不明顯，出現(xiàn)頻繁抽搐、嚴(yán)重意識(shí)障礙及中樞性呼吸循環(huán)衰竭等。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型，病死率較高。第5期（恢復(fù)期）：體溫逐漸恢復(fù)正常，對(duì)血管活性藥物的依賴逐漸減少，神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和心肺功能逐漸恢復(fù)，少數(shù)可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀。二、重癥病例早期識(shí)別EV71感染重癥病例診療關(guān)鍵在于及時(shí)準(zhǔn)確地甄別確認(rèn)第2期、第3期。下列指標(biāo)提示可能發(fā)展為重癥病例危重型：（一）持續(xù)高熱：體溫（腋溫）大于39r，常規(guī)退熱效果不佳。（二）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：出現(xiàn)精神萎靡、嘔吐、易驚、肢體抖動(dòng)、無(wú)力、站立或坐立不穩(wěn)等，極個(gè)別病例出現(xiàn)食欲亢進(jìn)。（三）呼吸異常：呼吸增快、減慢或節(jié)律不整。若安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過(guò)30-40次/分（按年齡），需警惕神經(jīng)源性肺水腫。（四）循環(huán)功能障礙：出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快＞140-150次/分，按年齡）、血壓升高、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)（＞2秒）。（五）外周血WBC計(jì)數(shù)升高：外周血WBC超過(guò)15X109/L,除外其他感染因素。（六）血糖升高：出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L?？梢缮窠?jīng)系統(tǒng)受累的病例應(yīng)及早進(jìn)行腦脊液檢查°EV71感染重癥病例甄別的關(guān)鍵是密切觀測(cè)患兒的精神狀態(tài)、有無(wú)肢體抖動(dòng)、易驚、皮膚溫度以及呼吸、心率、血壓等，并及時(shí)記錄。三、治療要點(diǎn)EV71感染重癥病例從第2期發(fā)展到第3期多在1天以內(nèi)，偶爾在2天或以上。從第3期發(fā)展到第4期有時(shí)僅為數(shù)小時(shí)。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床各期不同病理生理過(guò)程，采取相應(yīng)救治措施。第1期：無(wú)須住院治療，以對(duì)癥治療為主。門診醫(yī)生要告知患兒家長(zhǎng)細(xì)心觀察，一旦出現(xiàn)EV71感染重癥病例的早期表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)立即就診。第2期：使用甘露醇等脫水利尿劑降低顱內(nèi)高壓；適當(dāng)控制液體入量；對(duì)持續(xù)高熱、有脊髓受累表現(xiàn)或病情進(jìn)展較快的病例可酌情應(yīng)用丙種球蛋白。密切觀察體溫、呼吸、心率、血壓及四肢皮膚溫度變化等可能發(fā)展為危重型的高危因素，尤其是3歲以內(nèi)、病程5天以內(nèi)的病例。第3期：應(yīng)收入ICU治療。在第2期治療基礎(chǔ)上，阻斷交感神經(jīng)興奮性，及時(shí)應(yīng)用血管活性藥物，如米力農(nóng)、酚妥拉明等，同時(shí)給予氧療和呼吸支持。酌情應(yīng)用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素，不建議預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。第4期：在第3期治療基礎(chǔ)上，及早應(yīng)用呼吸機(jī)，進(jìn)行正壓通氣或高頻通氣。肺水腫和肺出血病例，應(yīng)適當(dāng)增加呼氣末正壓（PEEP）；不宜頻繁吸痰。低血壓休克患者可應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等。嚴(yán)重心肺功能衰竭病例，可考慮體外膜氧合治療。第5期：給予支持療法，促進(jìn)各臟器功能恢復(fù)；肢體功能障礙者給予康復(fù)治療；個(gè)別病例需長(zhǎng)期機(jī)械通氣治療以維持生命。四、治療措施（一）一般治療。注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理；藥物及物理降溫退熱；保持患兒安靜；驚厥病例使用地西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥等抗驚厥；吸氧，保持氣道通暢；注意營(yíng)養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)平衡。（二）液體療法。EV71感染重癥病例可出現(xiàn)腦水腫、肺水腫及心功能衰竭，應(yīng)適當(dāng)控制液體入量。在脫水降顱壓的同時(shí)限制液體攝入。給予生理需要量60-80ml/（kg?d）（脫水劑不計(jì)算在內(nèi)），建議勻速給予，即2.5-3.3ml/（kg?h）。注意維持血壓穩(wěn)定。第4期：休克病例在應(yīng)用血管活性藥物同時(shí)，予生理鹽水10-20ml/kg進(jìn)行液體復(fù)蘇，30分鐘內(nèi)輸入，此后可酌情補(bǔ)液，避免短期內(nèi)大量擴(kuò)容。仍不能糾正者給予膠體液輸注。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可采用中心靜脈壓（CVP）、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓（ABP）、脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量監(jiān)測(cè)（PICCO）指導(dǎo)補(bǔ)液。（三）脫水藥物應(yīng)用。應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用脫水藥物。無(wú)低血壓和循環(huán)障礙的腦炎及肺水腫患者，液體管理以脫水劑和限制液體為主；如患者出現(xiàn)休克和循環(huán)衰竭，應(yīng)在糾正休克、補(bǔ)充循環(huán)血量的前提下使用脫水藥物。常用脫水藥物包括：高滲脫水劑:（1）20%甘露醇0.5-1.0g/（kg?次）,q4-8h,20-30min快速靜脈注射，靜脈注射10min后即可發(fā)揮脫水作用，作用可維持3-6h。嚴(yán)重顱內(nèi)高壓或腦疝時(shí)，可加大劑量至1.5-2g/（kg?次），2-4h一次。（2）10%甘油果糖0.5-1.0g/（kg-次），q4-8h，快速靜脈滴注，注射10-30min后開(kāi)始利尿，30min時(shí)作用最強(qiáng)，作用可維持24h。危重病例可采用以上兩藥交替使用，3-4h使用一次。利尿劑：有心功能障礙者，可先注射速尿1-2mg/kg，進(jìn)行評(píng)估后再確定使用脫水藥物和其他救治措施（如氣管插管使用呼吸機(jī)）。人血白蛋白：人血白蛋白通過(guò)提高血液膠體滲透壓，減輕腦水腫，且半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間較長(zhǎng)。用法：0.4g/（Kg?次），常與利尿劑合用。（四）血管活性藥物使用。第3期：此期血流動(dòng)力學(xué)常是高動(dòng)力高阻力，表現(xiàn)為皮膚花紋、四肢發(fā)涼，但并非真正休克狀態(tài)，以使用擴(kuò)血管藥物為主。常用米力農(nóng)注射液：負(fù)荷量50-75pg/kg，維持量0.25-0.75|Jg/（kg?min），一般使用不超過(guò)72小時(shí)。血壓高者將血壓控制在該年齡段嚴(yán)重高血壓值以下、正常血壓以上，可用酚妥拉明1-20pg/（kg?min），或硝普鈉0.5-5pg/（kg?min），一般由小劑量開(kāi)始逐漸增加劑量，逐漸調(diào)整至合適劑量。附：兒童嚴(yán)重高血壓定義年齡血壓<7天8-30天<2歲3-5歲收縮壓（mmHg）>106>110>118>118舒張壓（mmHg）>82>84第4期：治療同第3期。如血壓下降，低于同年齡正常下限，停用血管擴(kuò)張劑，可使用正性肌力及升壓藥物?？山o予多巴胺（5-15pg/kg?min）、多巴酚丁胺（2-20pg/kg?min）、腎上腺素（0.05-2|jg/kg?min）、去甲腎上腺素（0.05-2pg/kg?min）等。兒茶酚胺類藥物應(yīng)從低劑量開(kāi)始，以能維持接近正常血壓的最小劑量為佳。以上藥物無(wú)效者，可試用左西孟旦（起始以12-24|jg/kg負(fù)荷劑量靜注，而后以0.川g/kg?min維持）、血管加壓素（每4小時(shí)靜脈緩慢注射20pg/kg，用藥時(shí)間視血流動(dòng)力學(xué)改善情況而定）等。（五）靜脈丙種球蛋白（IVIG）應(yīng)用。在病毒感染治療中應(yīng)用IVIG，主要是針對(duì)嚴(yán)重膿毒癥。從EV71感染重癥病例發(fā)病機(jī)制看，有證據(jù)支持下丘腦和/或延髓的損傷導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫和心臟損害，但EV71感染能否導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥尚不清楚，而且IVIG治療EV71感染重癥病例的確切療效尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。基于文獻(xiàn)報(bào)道和多數(shù)臨床專家經(jīng)驗(yàn)，第2期不建議常規(guī)使用IVIG，有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴(yán)重的病例可考慮使用。第3期應(yīng)用IVIG可能起到一定的阻斷病情作用，建議應(yīng)用指征為：精神萎靡、肢體抖動(dòng)頻繁；急性肢體麻痹;安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過(guò)30-40次/分（按年齡）；出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快＞140-150次/分（按年齡）?？砂凑?.0g/（kg-d）（連續(xù)應(yīng)用2天）應(yīng)用。第4期使用IVIG的療效有限。目前，已有國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)出特異性EV71免疫球蛋白和含有EV71中和抗體的IVIG，但尚未應(yīng)用于臨床。（六）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素有助于抑制炎癥反應(yīng)，降低微血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞膜并恢復(fù)鈉泵功能，防止或減弱自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。多數(shù)專家認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素有助于減輜V71感染所致的腦水腫和肺水腫，但尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。第2期一般不主張使用糖皮質(zhì)激素。第3期和第4期可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療。可選用甲基潑尼松龍1-2mg/（kg?d），氫化可的松3-5mg/（kg?d），地塞米松0.2-0.5mg/（kg?d）。病情穩(wěn)定后，盡早停用。是否應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療還存在爭(zhēng)議。（七）抗病毒藥物應(yīng)用。目前尚無(wú)確切有效的抗EV71病毒藥物。利巴韋林體外試驗(yàn)證實(shí)有抑制EV71復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用，用法為10-15mg/（kg?d）,分2次靜脈滴注，療程3-5天。（八）機(jī)械通氣應(yīng)用。機(jī)械通氣時(shí)機(jī)。早期氣管插管應(yīng)用機(jī)械通氣，尤其是PEEP對(duì)減少肺部滲出、阻止肺水腫及肺出血發(fā)展、改善通氣和提高血氧飽和度非常關(guān)鍵。機(jī)械通氣指征為：（1）呼吸急促、減慢或節(jié)律改變；（2）氣道分泌物呈淡紅色或血性；（3）短期內(nèi)肺部出現(xiàn)濕性啰音；（4）胸部X線檢查提示肺部滲出性病變；（5）脈搏容積血氧飽和度（SpO2）或動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）明顯下降；（6）頻繁抽搐伴深度昏迷；（7）面色蒼白、紫紺；血壓下降。機(jī)械通氣模式。常用壓力控制通氣，也可選用其他模式。有氣漏或頑固性低氧血癥者可使用高頻振蕩通氣。機(jī)械通氣參數(shù)調(diào)節(jié)。（1）目標(biāo)：維持PaO2在60-80mmHg以上，二氧化碳分壓（PaCO2）在35-45mmHg，控制肺水腫和肺出血。（2）有肺水腫或肺出血者，建議呼吸機(jī)初調(diào)參數(shù)：吸入氧濃度0%-100%，PIP20-30cmH2O（含PEEP），PEEP6-12cm^O，f20-40次/分，潮氣量6-8ml/kg。呼吸機(jī)參數(shù)可根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)高與降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP2cmH2O，一般不超過(guò)20cmH2O，注意同時(shí)調(diào)節(jié)PIP，確保潮氣量穩(wěn)定。（3）僅有中樞性呼吸衰竭者，吸入氧濃度21%-40%，PIP15-25cmH2O（含PEEP），PEEP4-5cmH2O,f20-40次/分，潮氣量6-8ml/kg。（4）呼吸道管理：避免頻繁、長(zhǎng)時(shí)間吸痰造成氣道壓力降低，且要保持氣道通暢，防止血凝塊堵塞氣管導(dǎo)管。此外，適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥，常用藥物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/（kg?h），芬太尼1-4〃g/（kg?h）；預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及呼吸機(jī)相關(guān)性