鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥及抗精神失常藥

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥及抗精神失常藥第1頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二能力目標(biāo)1.掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥的分類、各類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及代表藥物。2.熟悉巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系；熟悉吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系。3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)及其應(yīng)用。4.了解水合氯醛、丙戊酸鈉結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)及其應(yīng)用。第2頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥之間有區(qū)別，又有內(nèi)在聯(lián)系，它們之間沒有明顯的界限。均為抑制中樞神經(jīng)興奮活動(dòng)的藥物(抗抑郁藥除外)。小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜，中等劑量產(chǎn)生催眠，大劑量產(chǎn)生麻醉和抗驚厥。第3頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二按治療的疾病或藥物作用分類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥物抗精神病藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第4頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二抑郁癥藥物據(jù)估計(jì)，全球遭受抑郁癥的侵襲的人口超過1.21億。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，到2020年，抑郁癥將成為人們失去生活能力的一個(gè)主要原因。在藥物市場中最大的一部分是抑郁癥藥物市場。美國每年需要為抑郁癥付出大約440億美元。2004年，抗抑郁藥市場的全球銷售額達(dá)到159億美元，年增長率為1.2%。

第5頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥據(jù)估計(jì)，全球有1億多人遭受失眠的侵襲。大約有25%的老年人患失眠，一般人群的這一比例大約為15%。研究指出，在失眠患者中，就醫(yī)并使用處方藥的比例不足20%。由于新藥的推出，藥物不良反應(yīng)的改善以及老年病人的增多，失眠藥物市場正處在急速增長的前期。第6頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)痛藥全球大約有2600萬人患某種形式的神經(jīng)性疼痛，2004年該癥的治療費(fèi)用大約為25億美元。在神經(jīng)性疼痛領(lǐng)域，仍然存在著大量尚未得到滿足的臨床需求。2004年，全球疼痛產(chǎn)品的銷售額將近達(dá)到400億美元（其中包括麻醉劑和抗周期性偏頭痛藥物），預(yù)計(jì)到2010年，這一市場的銷售額將增加一倍。第7頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二中樞興奮藥----抗AD藥人口的老齡化以及大量臨床需求尚未得到滿足為抗老年性癡呆（AD）藥物市場提供了相當(dāng)大的機(jī)會(huì)。在過去3年中，抗AD藥物的市場規(guī)模更是達(dá)到了年均19%的增長速度。2004年，銷售額達(dá)到30億美元，相當(dāng)于全球藥物總銷售額的5%。第8頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二中樞神經(jīng)系統(tǒng)簡介神經(jīng)系統(tǒng)在人體各器官系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用,它調(diào)節(jié)人體內(nèi)各器官、系統(tǒng)的功能，以適應(yīng)體內(nèi)、外環(huán)境的變化。神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)腦脊髓腦神經(jīng)脊神經(jīng)植物性神經(jīng)第9頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二

藥品成癮已成為當(dāng)今世界令人矚目的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題，本章藥物大多數(shù)為第二類精神藥品。臨床應(yīng)用中要嚴(yán)格按照國家特殊管理的二類精神藥品的規(guī)定執(zhí)行。第10頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥根據(jù)腦電圖及其他活動(dòng)的表現(xiàn)，睡眠可分為兩種不同的時(shí)相：慢波睡眠（SWS）時(shí)相，又稱為非快動(dòng)眼睡眠（NREM）：腦電圖波為同步化波，慢而高，沒有眼球的快速轉(zhuǎn)動(dòng)，對(duì)促進(jìn)生長有利?？觳ㄋ撸‵WS）時(shí)相，又稱為快動(dòng)眼睡眠（REM）：腦電圖波為快而低，并伴有眼球的快速轉(zhuǎn)動(dòng)，與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持正常精神活動(dòng)有關(guān)。鎮(zhèn)靜催眠藥是一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物。

第11頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二

睡眠的時(shí)相（1）慢波睡眠（非快動(dòng)眼睡眠）：與體力的恢復(fù)、促進(jìn)生長有關(guān)。（2）快波睡眠（快動(dòng)眼睡眠）：與智力的恢復(fù)有關(guān)。

第12頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二

催眠藥：引起類似正常睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥：小劑量時(shí)可使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)兩者之間無明顯界限鎮(zhèn)靜催眠嗜睡抗驚厥麻醉第13頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)巴比妥類苯二氮卓類其它第14頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二一、巴比妥類巴比妥類藥物為丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生物。巴比妥酸無活性，當(dāng)5位上的兩個(gè)氫原子被烴基取代時(shí)才呈現(xiàn)活性。按作用時(shí)間長短分為四種類型：長時(shí)間（4-12h）如苯巴比妥；中時(shí)間（2-8h）如異戊巴比妥、環(huán)己烯巴比妥；短時(shí)間（1-4h）如司可巴比妥、戊巴比妥超短時(shí)間（1h左右）如海索比妥、硫噴妥鈉第15頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第16頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第17頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱、快慢、作用時(shí)間長短取決于藥物的解離常數(shù)(pKa)油水分配系數(shù)(lgP)代謝失活過程第18頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第19頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二代謝肝中代謝主要是在5位取代基上氧化和環(huán)的水解第20頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二臨床催眠反跳現(xiàn)象依賴性，成癮性肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速本身代謝，耐藥現(xiàn)象易引起中毒昏迷、缺氧、血壓下降、呼吸循環(huán)衰竭第21頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二苯巴比妥

化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲，又稱魯米那。為白色有光澤的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在乙醚、氯仿、乙醇、氫氧化鈉或碳酸鈉中溶解，水中極微溶解。熔點(diǎn)174.5-178℃。

第22頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二分子中具有環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu)，可互變?yōu)橄┐际匠嗜跛嵝裕苡跉溲趸c或碳酸鈉溶液中生成苯巴比妥鈉鹽。第23頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二苯巴比妥鈉易溶于水，可作成注射劑，忌與酸性藥物配伍，勿暴露于空氣中。

苯巴比妥分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，易水解，其鈉鹽水溶液更易水解。水解速率隨溫度升高而加速，產(chǎn)生2-苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為防止水解需制成粉針劑，臨用現(xiàn)配。

第24頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第25頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二鑒別方法

鑒別巴比妥類藥物和含硫巴比妥類藥物方法：苯巴比妥與吡啶和硫酸銅溶液作用顯紫色，含硫巴比妥類藥物顯綠色。

第26頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第27頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二用于區(qū)別不含芳環(huán)的巴比妥類藥物

分子中含有芳環(huán)，可與亞硝酸鈉-硫酸反應(yīng)呈橙黃色；與甲醛-硫酸反應(yīng)在兩液層交界處生成玫瑰紅色環(huán)。第28頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二用于鑒別和含量測定

苯巴比妥在碳酸鈉的溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，再與硝酸銀溶液作用生成不溶性的二銀鹽白色沉淀，可溶于過量氨試液中（與苯妥英鈉相區(qū)別）。

第29頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第30頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二適用

鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇及麻醉前給藥。

第31頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二二、苯二氮卓類苯二氮卓類是20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。已取代巴比妥類成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥物。其中一些也用作抗癲癇藥。第32頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮第33頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二

基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是由一個(gè)含兩個(gè)氮原子的二氮雜卓環(huán)（B）和苯環(huán)（A）并和而成,兩個(gè)氮原子多數(shù)在1和4位，故又稱為1，4-苯并二氮雜卓。

苯二氮卓類又以1，4-苯二氮卓類化合物生理活性最強(qiáng)。

苯二氮卓類第34頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第35頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二地西泮理化性質(zhì)1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮，又稱安定。為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在空氣中穩(wěn)定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)130-134℃。

第36頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二

具有烯胺和酰胺結(jié)構(gòu)，遇酸或堿，受熱易水解，生成2-甲氨基-5-氯－二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以鹽酸調(diào)節(jié)為PH6.2-6.9，并用100℃流通蒸汽進(jìn)行滅菌。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第37頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第38頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二開發(fā)上世紀(jì)50年代，羅氏公司研究小組5年開發(fā)不成功，偶然發(fā)現(xiàn)氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。地西泮（安定），作用強(qiáng)于氯氮，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系研究，合成了許多同型物和類似物。第39頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)改造第40頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二臨床鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥也用于抗癲癇和抗驚厥。取代了巴比妥類藥物安全范圍大第41頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)抗癲癇藥物第42頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二癲癇病由大腦局部神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，所導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)。第43頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二概述全世界約5000萬患者藥品市值50億美元即使應(yīng)用藥物，仍有25~30%的患者難于控制抗癲癇藥物主要是預(yù)防和控制發(fā)作，治療劑量應(yīng)不產(chǎn)生催眠或其它中樞毒性。第44頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二抗結(jié)構(gòu)分類巴比妥類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類苯二氮卓類二苯并氮雜卓類脂肪羧酸類第45頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第46頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二苯妥英鈉5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽(大倫丁鈉)第47頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二為白色粉末，無臭，味苦。水溶液呈堿性，露置空氣中吸收CO2而析出游離的苯妥英，呈現(xiàn)渾濁，亦可因放置時(shí)水解而變混濁。密封保存，注射液制成粉針，忌與酸性藥物配伍。第48頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第49頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二與吡啶和硫酸銅作用顯藍(lán)色，與硝酸銀或二氯化汞生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。（與苯巴比妥相區(qū)別）。第50頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二臨床治療癲癇大發(fā)作的首選藥，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和局限性發(fā)作的療效次之，用于治療三叉神經(jīng)痛及抗心律失常。

第51頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)抗精神失常藥第52頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二抗精神失常藥現(xiàn)代社會(huì)因?yàn)閬砀鞣矫娴膲毫?，人們常表現(xiàn)出焦慮、焦躁等癥狀，部分人患有不同程度的抑郁癥?？咕袷СＫ幇雌渲饕m應(yīng)證可分為抗精神藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥等。第53頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二概述精神病又稱精神分裂癥嚴(yán)重的大腦功能障礙陽性癥狀:幻覺、妄想、思維解離、激越、異常情緒情感癥狀：焦慮、抑郁、負(fù)罪感第54頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二抗精神失常藥分類抗精神病藥抗抑郁藥抗燥狂藥抗焦慮藥第55頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二一．抗精神病藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類：氯丙嗪噻噸類（硫雜嗯類）：泰爾登丁酰苯類：氟哌啶醇二苯氮雜卓類：氯氮平第56頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二（一）

吩噻嗪類第一代抗精神病藥

構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身無抗精神病作用，主要由兩個(gè)側(cè)鏈發(fā)揮作用。

第57頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第58頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二第59頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二1.2-位取代基不同，抗精神病作用強(qiáng)度不同，其強(qiáng)弱順序：2.吩噻嗪母核與10一位側(cè)鏈上氨基之間相隔三個(gè)碳原子時(shí)抗精神病作用最強(qiáng)；相隔2個(gè)碳原子時(shí)抗精神病作用減弱，而抗組織胺作用增強(qiáng)。第60頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二3.10-位側(cè)鏈末端必須為叔胺結(jié)構(gòu)，不同的叔胺結(jié)構(gòu)，抗精神病作用強(qiáng)度不同，其強(qiáng)弱順序如下。4.吩噻嗪母核10-位氮原子用碳原子代替或5一位硫原子用-CHCH-取代，仍有抗精神病作用，但抗抑郁作用增強(qiáng)。5.將側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯，改變藥物脂溶性，延長藥物作用時(shí)間，可得到長效藥物。第61頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二鹽酸氯丙嗪化學(xué)名：N，N-二甲基-2-氯-10H-丙胺鹽酸鹽，又名冬眠靈。

具有吩噻嗪環(huán)易氧化變色。在空氣或日光下放置，漸變?yōu)榧t棕色。為防止氧化變質(zhì)，注射液中加入對(duì)氫醌、亞硫酸氫鈉、維生素C等抗氧劑。貯存時(shí)應(yīng)遮光，密封保存。水溶液遇氧化劑時(shí)能氧化變色，如遇硝酸時(shí)顯紅色，漸變淡紅色；遇三氯化鐵顯穩(wěn)定的紅色。第62頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二臨床用于治療精神分裂癥，用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。服藥期間避免日光強(qiáng)烈照射，防止發(fā)生嚴(yán)重的光毒化過敏反應(yīng)。第63頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二（二）噻噸類（硫雜嗯類）氯普噻噸第64頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二（三）丁酰苯類氟哌啶醇第65頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二（四）二苯氮雜卓類氯氮平第66頁，共75頁，2023年，2月20日，星期二二．抗焦慮藥抗焦慮藥是指具有焦慮不安作用的藥物。臨床多用苯二氮卓類藥物，代表藥物有地西泮、奧沙西泮、阿普唑侖及三唑侖等。第67頁，共75頁，2023年，2月2