非酒精性脂肪性肝病的處理

非酒精性脂肪性肝病的處理1第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二脂肪性肝病（FattyLiverdisease,FLD）

－－肝病領域的新挑戰(zhàn)發(fā)達/發(fā)展國家已成為第一位/第二位常見肝病不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起代謝綜合癥（metabolicsyndrome,MS）：同時存在以胰島素抵抗為共同發(fā)病基礎的代謝紊亂及相關疾病FLD可使50歲以下患者壽命縮短4年，50歲以上者則為10年多邊緣學科約30%原因不明2第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二非酒精性脂肪性肝病的定義脂肪肝:當肝內三酰甘油儲積超過肝濕重的5%，或低倍視野內30%以上肝細胞脂變非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是無過量飲酒史的FLD包括單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)

脂肪性肝硬化丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆積以及類脂質沉積病一般不列入此范疇3第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二

大泡性脂變（HEX400）大泡性脂變（網(wǎng)織+MassonX100）4第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NAFLD流行病學

調研人群患病率（%）普通人群

B超普查16.4-23CT掃描9.7ALT增高2.8

肝活檢15-39

意外死亡后尸檢15.6-24肥胖40-1002型糖尿病/糖耐量異常20-75高脂血癥20-81不明原因轉氨酶血癥42-905第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NASH發(fā)生肝硬化的危險因素肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化和鐵負荷過重是預示肝硬化的兩個獨立危險因素，肝纖維化明顯和/或橋狀纖維化是NASH快速進展為肝硬化的標志年齡>50歲內臟性肥胖特別是體重反復波動血糖控制不好的糖尿病AST/ALT>1、ALT>2倍正常上限、TG>1.7mmol/L6第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二非酒精性脂肪性肝?。◤V義）的病因胰島素抵抗相關因素：肥胖、糖尿病、高脂血癥手術相關因素：空回腸旁路術、胃成形術、廣泛小腸切除術、膽胰轉向術營養(yǎng)代謝因素：全胃腸外營養(yǎng)、營養(yǎng)不良、吸收不良綜合癥、快速減重、先天性代謝缺陷藥物：皮質類固醇、雌激素、碘胺酮、冠心寧、氯喹、水楊酸、四環(huán)素、氨甲喋呤肝毒性物：四氯化碳、磷、鐵、銅、毒物綜合癥其它：妊娠脂肪肝、Reye’s綜合癥、Weber-Chrishan病丙肝病毒7第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NAFLD發(fā)生機制:“兩次打擊”

初次打擊：各種病因造成的脂肪肝共同特征：伴有胰島素抵抗基礎機制：線粒體功能不全-反應性氧化物（ROS）形成↑第二次打擊：激起脂肪肝發(fā)生壞死、炎癥、纖維化基礎機制：ROS-脂質過氧化加劇附加打擊：飲酒、藥物、內毒素、CYP2E1↑、PPAR↑、TNF-α↑、鐵沉著、遺傳因素8第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第一次打擊胰島素抵抗，肝細胞脂質沉積活性氧及其代謝產(chǎn)物增多脂肪酸氧化障礙肝細胞脂質沉積進一步加重持久大量活性氧脂質過氧化反應形成脂質過氧化產(chǎn)物炎癥，壞死，纖維化第二次打擊9第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NAFLD的診斷發(fā)現(xiàn)可疑人群：相關危險因素、ALT↑排除其他肝?。翰《拘愿窝住⒋x性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD：飲酒量男≤140g/周女≤70g/周影像學檢查：肝臟脂肪浸潤程度組織學評估分級和分期10第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)隱匿起病，癥狀輕微，無特異性。肝臟常輕度腫大，約25%患者有脾腫大，8%有暫時性蜘蛛痣及門脈高壓的體征常有肥胖、高血糖、高血脂及高血壓所謂胰島素抵抗綜合征四聯(lián)表現(xiàn)，四聯(lián)征不一定均具備可伴膽石癥、冠心病及痛風等病的表現(xiàn)11第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二血液生化檢查ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常見ALT/AST＞1相關血液生化改變：高凝狀態(tài)、鐵蛋白、尿酸、ApoA1常升高，支鏈氨基酸下降血脂：可正?；蛏?2第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二肝活檢的適應證局灶性脂肪肝與腫瘤區(qū)別；探明某些少見疾病，如血色病、膽固醇酯貯積病、糖原貯積病等；無癥狀性可疑NASH是唯一診斷手段；戒酒后ALD或ALD有不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者；肥胖減少原有體重10%后肝酶學異常仍持續(xù)者，需肝活檢尋找其它病因；懷疑不是單純肝細胞脂變或疑多病因引起者。13第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NAFLD的分級和分期肝細胞脂變程度壞死炎癥活動度纖維化分期

14第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二肝細胞脂變0級：無1級：<33%2級：33%-66%3級：〉66%15第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二壞死炎癥活動度1級（輕度）：肝細胞脂變可達66%，3區(qū)偶有氣球樣變，小葉內炎癥輕度，匯管區(qū)炎癥無或輕度2級（中度）：各種程度脂變，3區(qū)氣球樣變明顯，小葉內炎癥多核細胞明顯，匯管區(qū)炎癥輕-中度3級（重度）：廣泛脂變和氣球樣變，小葉內急慢性炎癥，匯管區(qū)炎癥輕-中度16第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NAFLD纖維化分期1期：3區(qū)靜脈周圍，細胞周圍、竇周纖維化；灶性或彌漫性2期：同上，伴有灶性或彌漫性匯管周圍纖維化3期：橋接纖維化；灶性或彌漫性4期：肝硬化17第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NASH診斷標準

臨床診斷標準凡具備下列第1～5項和第6或第7項任一項者即可診斷為非酒精性脂肪肝。

1.

有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等；

2.

無飲酒史或飲酒折合酒精量每周＜40g；

3.

除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性肝病等；4.

除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大；

5.

血清轉氨酶可升高，并以ALT為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高；

6.

肝臟組織學有典型表現(xiàn)；

7.

有影像學診斷依據(jù)。

(中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組中華肝臟病雜志2003；11：71)

18第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二NAFLD治療19第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二治療原則去除病因和誘因，治療原發(fā)基礎疾病及伴隨疾病進行基礎治療：行為糾正，飲食調整和運動療法針對不同的病理生理特征，因人而異進行階段性和輔助性藥物干預終末期肝病進行肝移植治療20第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二基礎治療病因治療去除病因和誘因，治療原發(fā)疾病飲食治療調整飲食運動治療中等量有氧運動、30min/次，>3次/周控制體重改善胰島素抵抗、控制血糖

metformin、TZDs調整血脂紊亂慎用貝特類藥物（PPARα激動劑），他汀類藥物（PAI-1抑制劑）健康教育以修正不良行為21第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二合理減肥三項基礎治療:預期在4-6個月減輕5%-10%的體重藥物治療：符合下列三項指征者，可考慮選用西布曲明（食欲抑制劑）;奧利司他（減少營養(yǎng)吸收）;利莫那班（選擇性CB1受體拮抗劑）BMI27伴2個危險因素腰圍：男性>102cm，女性>85cm；

TG>150mg/dl（1.69mmol/l）；

HDL：男性<40mg/dl（1.04mmol/l），女性<50mg/dl（1.29mmol/l）；血壓>130/85mmHg；空腹血糖>110mg/dl（6.1mmol/l）BMI30基礎治療6月體重下降每月<0.45KgBMI=體重(kg)/(身長m)222第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二合理減肥手術治療BMI40BMI35伴肥胖相關性內科疾病經(jīng)非手術治療，體重經(jīng)常反彈手術方法吸脂術切脂術減少食物吸收手術：空腸－回腸分流術胃氣囊術小胃手術垂直結扎胃成形術23第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二藥物干預的適應征單純性脂肪肝基礎治療6個月無效或生化檢查仍異常45歲以上伴有糖尿病，難堅持長期減肥者NASH患者：血清高轉氨酶血癥隱原性FLD病程呈慢性進展性，或組織學證明存在慢性炎癥、纖維化者24第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二“保肝”藥物的輔助治療NASH患者，表現(xiàn)為血清轉氨酶持續(xù)增高或肝活檢顯示炎癥、壞死和纖維化原發(fā)病因不明的隱源性脂肪肝單純性脂肪肝基礎治療6個月仍無效或所采用的基礎治療可能會誘發(fā)和導致肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥25第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二針對脂肪性肝病的治療防治腸源性內毒素血癥抗生素、乳酸桿菌抑制TNF活性抗TNF抗體、TNF受體拮抗劑減少活性氧GSH前體、維生素E、水飛薊素減少肝臟脂質含量熊去氧膽酸、吉非羅齊修復生物膜生物膜保護劑改善胰島素抵抗瘦素、脂聯(lián)素、曲格列酮、metformin

JGastroenterHepatology,2002,17:S18726第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二熊去氧膽酸一種親水、非細胞毒性膽汁酸，它是熊膽汁成分之一化學結構為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病27第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二熊去氧膽酸1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結構，接著合成并在日本與維生素共同作為保肝藥上市1981年，Leuschner等首先成功地應用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結石得以溶解后來發(fā)現(xiàn)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效近來人們發(fā)現(xiàn)其在肝膽疾病領域有廣泛的治療作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等28第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA藥理作用促進內源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜抑制肝臟膽固醇的合成、促進其轉化和排泄溶解膽固醇性結石免疫調節(jié)作用抑制細胞凋亡炎癥抑制作用清除自由基和抗氧化作用29第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA藥理作用促進內源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收●通過依賴Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的機制促進肝細胞的胞吐作用，使膽汁酸向膽小管排泌；●競爭性抑制膽酸在回腸的重吸收，降低內源性膽酸的濃度。30第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二

拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用

保護肝細胞膜膽汁淤積時，滯留的各種疏水性膽酸發(fā)揮細胞毒作用●親水的UDCA以甾體核與膜無極性區(qū)結合起到膜穩(wěn)定作用，保護富含膽固醇的肝細胞膜免受疏水性膽鹽的破壞●與CDCA結合形成非毒性的微膠粒，CDCA處于中央，外層由UDCA組成，這樣UDCA便可阻斷CDCA對細胞膜的損害作用31第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二抑制肝臟膽固醇的合成、促進其轉化和排泄●UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉化成膽固醇的速率明顯下降?！裢瑫rUDCA可以保護肝細胞，促進膽固醇的轉化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收。32第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二溶解膽固醇性結石●

UDCA降低甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉化成膽固醇的速率明顯下降，減少膽汁中膽固醇及其酯的含量。●

UDCA可提高膽汁中磷脂的含量，使游離的膽固醇結晶成微膠粒狀態(tài)而溶解，從而起到溶石利膽的作用。33第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二熊去氧膽酸治療NAFLD的機理?

?減少毒性膽汁酸誘發(fā)ROS

?誘導內源性抗氧化物產(chǎn)生

?調節(jié)細胞內Ca2+水平

?抗凋亡：阻止細胞色素C釋放及caspase-3和9的活化

?抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成

?減少肝臟脂質含量34第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLD1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治療1例66歲的NASH婦女，療程1年。結果:盡管治療過程中該患者體重增加6磅，但其血清酶學指標基本復常，伴肝活檢組織學病變改善。后因胃腸道不適和小腿抽搐停用UDCA，血清轉氨酶迅速回升，但重新用藥血清轉氨酶再次降至正常。

AbdelmalekM,etal.JClinGastroenterol1995;20:127-13035第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLDLaurin將肝活檢證實的40例NASH患者根據(jù)有無高TG血癥分組治療，療程1年，治療期間兩組患者體重均無明顯變化。結果:24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治療組血清ALT、AKP、GGT和肝組織脂肪變程度明顯改善，但肝組織學炎癥積分和纖維化程度無顯著改變。16例因伴高TG血癥而用氯貝特（clofibrate)治療的對照組，血清生化和肝組織學指標均無改善趨勢，血清TG和TC水平亦無顯著下降LaurinJ，etal.Hepatology1996;23:1464-1467.

36第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLD1998年的一項前瞻性臨床對照試驗中，13例組織學證實的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治療6月，結果血清ALT和GGT較對照組顯著改善

GumaG,etal.Hepatology,1998;26:A38737第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLD31例伴有血清酶學改變的NASH患者隨機分為低脂飲食組及低脂飲食+UDCA（10mg/kg/d）組，療程6個月結果：低脂飲食+UDCA組16例中有14例肝臟酶學指標復常，而15例單純低脂飲食治療組中僅4例復常提示UDCA可顯著增強飲食治療防治NASH的效果Holoman等一項臨床治療試驗亦顯示UDCA可顯著改善NASH患者的血清生化指標

CerianiR,etal.Hepatology1998;28:A386

HolomanJ,etal.JHepatol2000;32:21038第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLDSantos等將30例體重指數(shù)（BMI）大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超證實為脂肪肝的患者，隨機分為兩組，分別接受安慰劑或UDCA（10mg/kg/d）治療，療程3個月試驗中兩組病人BMI穩(wěn)定，但是血清ALT、AST和GGT水平顯著下降僅見于治療組

SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-72939第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療對NAFLD患者ALT的影響UDCA組（14例）IU/L安慰劑組（16例）IU/L治療前81.2±9.766.4±9.8治療后1個月44.8±7.754.5±7,6治療后2個月48.1±7.750.5±7.6治療后3個月42.2±6.353.7±5.6SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-72940第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLDCT檢查顯示，UDCA組治療前后肝臟脂肪含量并無顯著改善（治療前、治療后3月，50.2±4.2HU對51.4±4.1HU）結論：提示短期UDCA治療能夠改善NAFLD患者的肝功能酶學指標SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-72941第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLDOkan等將43只雄性Wistar大鼠隨機分為三組：第1組（n=7）給予標準飼料加UDCA（25mg/kg/d，1.5%濃度）共30天作為對照；第2組（n=19）給予膽堿缺乏飲食（CDD）造模，第3組（n=17）CDD的同時加用UDCA共30天。其后在不知道肝活檢結果的情況下，隨機給第2組大鼠30天的標準飲食飼養(yǎng)或標準飲食加UDCA治療。最后，再次肝活檢評估UDCA對脂肪肝的消退作用。42第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療NAFLD結果：第30天時

第1組大鼠在實驗肝活檢基本正常

第3組脂肪肝的比例顯著低于第2組（12.2±29.6vs23.2±34.1，P=0.0201）。第60天時

第2組大鼠在改為普通飲食或普通飲食加UDCA后，兩個亞組的脂肪肝均顯著消退。結論：提示UDCA能夠有效預防CDD大鼠發(fā)生肝脂肪變，而去除病因對于CDD所致脂肪肝絕對有效，因而如能及早去除病因則無需加用UDCA治療。OkanA,etal.DigDisSci,2002;47:2389-239743第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝病中的應用“在NASH治療中，迄今為止最振奮人心的藥物是熊去氧膽酸，它可以改善NASH的肝功能以及組織學異常改變。最近對不同熊去氧膽酸制劑的生物學效應研究報道顯示熊去氧膽酸250mg膠囊制劑比其他制劑能更有效的發(fā)揮生物學效應?！盇rthurJ.McCullough,M.D.UpdateonNonalcoholicFattyLiverDisease.JClinGastroenterol,2002:34(3):255-26244第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA可保護乙醇所致的人肝細胞系損傷（NeumanMG，etal.Gastroenterology1995;109:555-563）UDCA可保護乙醇所致的大鼠肝線粒體的損傷（TabouyL,etal.LifeSci1998;63:2259-2270)在一項安慰劑對照的交叉研究酒精性肝硬化中，UDCA(15mg/kg/日）治療4周，可使肝功能試驗明顯改善（Plevris,J.N.etal.EurJGastroenterolHepatol1991;3:653-656）熊去氧膽酸在酒精性肝病中的應用45第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗

作者/年份治療方法劑量和療程試驗類型樣本量生化組織學影像學Abdelmalek1995UDCAN/A,12月N/A1有（1/1）有N/ALaurin1996UDCA13-15mg/kg/d，12月小型開放試驗24有有（12/19）N/AGuma1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d6月隨機對照試驗24有（10/13）N/AN/ACeriani1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d，6月隨機對照試驗31有（14/16）N/AN/A46第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗

作者/年份治療方法劑量和療程試驗類型樣本量生化組織學影像學Holoman2000UDCA250mg,tid，6月開放試驗24有N/AN/AVajro2000UDCA

和/或節(jié)食10mg/kg/d6月小型開放試驗31無N/A無Santos2003UDCA10mg/kg/d3月隨機對照雙盲試驗30有（15/15）N/A無Lindor2003UDCA13-15mg/kg/d2年隨機對照雙盲試驗95無無N/A47第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二降血脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）苯氧芳酸類（貝特類）煙酸類膽酸贅合劑其他：依折麥布-腸道膽固醇吸收抑制普羅布考-滲入脂蛋白顆粒中影響其代謝n-3脂肪酸抑制劑（海魚油的主要成分-多不飽和脂肪酸）脂肪肝較正常肝臟更易發(fā)生藥物性肝損傷許多降血脂藥物可引起肝細胞型、淤膽型或混合型肝損傷，嚴重者發(fā)生肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌彈性酶、貝特類藥物有加劇高脂飲食性脂肪肝的趨勢，不飽和脂肪酸可誘導和加劇ALD48第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二高脂血癥的藥物治療適應證：經(jīng)飲食和體育鍛煉后，仍存在下列情況之一者：如無其他危險因素，LDL-C>4.9mmol/L；有2個其他危險因素，LDL-C>4.1mmom/L