口服抗栓治療的趨勢與發(fā)展

口服抗栓治療的趨勢與發(fā)展

論抗栓治療的“動靜之道”醫(yī)院血液內(nèi)科1抗凝藥物的發(fā)展趨勢：從多靶點向單靶點轉化

--藥代的優(yōu)化帶來藥效的提升普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑1930s1940s1980s200220042008單靶點、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATXaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類2不同類型肝素類藥物作用機制ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-11753傳統(tǒng)口服抗凝藥物—華法林4華法林抗凝機制內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237（抑制肝臟合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）蛋白C/蛋白S×××××5HartRGetal.AnnInternMed2007;146:857–67應用率低：受益絕對數(shù)少！達標率低：療效打折扣！不足存在食物和藥物之間的相互作用需要頻繁調(diào)整劑量治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄需要頻繁監(jiān)測INR（就醫(yī)、抽血）代謝的基因多態(tài)性起效慢需與注射抗凝藥物重疊使用諸多局限性限制了華法林的臨床使用華法林的不足6口服抗凝藥物利伐沙班阿哌沙班艾多沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen達比加群華法林7NOACs的PK特性比較達比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班因素指標IIaXaXaXa前體藥物是否否否給藥途徑口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%達到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14腎清除率80%35%27%50%肝代謝：包括CYP3A4否是（清除）是（清除；minorCYP3A4contribution）極少H2B/PPI吸收-12%-30%無影響無影響無影響胃腸道不良反應消化不良否否否食物吸收無影響39%無影響6-22%表.NOACs的特性*艾多沙班在中國尚未上市8以細胞為基礎的凝血模型啟動期（Initiation）血管內(nèi)皮損傷，TF暴露于TF荷載細胞表面，F(xiàn)VII與之結合并活化形成TF/FVIIa復合物，啟動凝血過程，激活FIX和FX，F(xiàn)Xa激活FV，并與之結合形成FXa/FVa復合物，激活少量凝血酶原生成少量凝血酶擴增期（Amplification）少量凝血酶激活血小板，加強血小板黏附、聚集及釋放FV，激活FV、FVIII和FXI，F(xiàn)XIa激活FIX，并使后續(xù)凝血過程移動、蔓延至血管內(nèi)皮損傷局部黏附的活化血小板表面；FVIIIa、FIXa結合形成FVIIIa/FIXa復合物蔓延期（ThrombinBurst）FVIIIa/FIXa復合物在活化血小板表面激活更多FX，F(xiàn)Xa與FVa結合形成大量FXa/FVa復合物，促進大量凝血酶原轉化為凝血酶，產(chǎn)生“凝血酶爆發(fā)”HoffmanM,etal.ThrombHaemost2001;85:958-965.MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol2006;26(1):41–48.MonroeDM,etal.BloodCoagulFibrinolysis1996;7:459–464.生理學,第八版.9靜脈/動脈血栓形成機制ThrombHaemost2011;105:586–596抗凝治療抗血小板治療10華法林主要適應癥靜脈血栓栓塞癥：DVT、PE的一級/二級預防房顫心臟瓣膜病11NOACs在不同治療領域的研究進展房顫卒中預防急性期DVT/PE治療DVT/PE二級預防骨科大手術后VTE預防多個抗凝領域心內(nèi)科/神經(jīng)內(nèi)科外科/內(nèi)科骨科為不同抗凝治療領域帶來新的選擇！12骨科大手術后VTE預防患者人群及目的新型口服抗凝藥研究名稱給藥方案對照組研究結果（與標準治療相比）療效大出血事件發(fā)生率骨科大手術后VTE預防達比加群RE-NOVATERE-MODELRE-MOBILIZE220/150mgqd依諾肝素RE-MOBILIZE劣于伊諾肝素RE-MODEL/RE-NOVATE療效與依諾肝素相當相當利伐沙班RECORD1RECORD2RECORD3RECORD410mg,QD一致優(yōu)效相當阿哌沙班ADVANCE1ADVANCE2ADVANCE32.5mgbidADVANCE1療效與依諾肝素相當ADVANCE2-3優(yōu)于伊諾肝素相當Lancet2007;370:949-56JThrombHaemost2007Nov;5:2178-85

JArthroplasty.2009Jan;24(1):1-9.NEnglJMed2008;358:2765-75.Lancet.2008Jul5;372(9632):31-9.Lancet2009;373:1673–80NEnglJMed2009;361:594-604Lancet2010;375:807–15NEnglJMed2010;363:2487-2498NEnglJMed2008;358:2776-86.13DOACs在不同治療領域的研究進展房顫卒中預防急性期DVT/PE治療DVT/PE二級預防骨科大手術后VTE預防多個抗凝領域心內(nèi)科/神經(jīng)內(nèi)科外科/內(nèi)科骨科為不同抗凝治療領域帶來新的選擇！14急性VTE(DVT/PE)的治療

患者人群及目的新型口服抗凝藥研究名稱給藥方案研究結果（與標準治療相比）療效大出血事件發(fā)生率急性VTE(DVT/PE)患者達比加群RE-COVER橋接治療普通肝素/LMWH8~11d后，達比加群150mg,bid相當相當利伐沙班EinsteinDVT/PE單藥治療15mg,bid3周后，20mg,QD相當降低阿哌沙班AMPLIFY單藥治療10mgbid7天，后5mgbid相當降低采用隨機對照非劣效設計，與傳統(tǒng)標準治療對照/study10078-RE-COVER.htmNEnglJMed2010;363:2499-510./study10328-AMPLIFY-%28CV185-056%29.htmNEnglJMed2009;36115VTE(DVT/PE)二級預防患者人群及目的新型口服抗凝藥研究名稱給藥方案對照組研究結果（與標準治療相比）療效大出血事件發(fā)生率VTE(DVT/PE)二級預防達比加群RE-MEDY150mgbid華法林相當相當RE-SONATE150mgbid安慰劑優(yōu)效增加利伐沙班EinsteinEXT20mg,QD安慰劑優(yōu)效相當EinsteinChoice20mg,QD10mg.QD阿司匹林優(yōu)效相當阿哌沙班AMPLIFYEXT5或2.5mgbid安慰劑優(yōu)效

相當采用隨機對照非劣效設計，與傳統(tǒng)標準治療對照/study12090-RE-MEDY.htmNEnglJMed2010;363:2499-510./study10329-AMPLIFY-EXT-%28CV185-057%29.htm/study12091-RE-SONATE.htm16VTE急性期：DOACsvs.華法林LMWH+華法林的療效確切：復發(fā)性VTE事件減少80%~90%所有研究均采用非劣性檢驗DOACs與華法林的療效相當，出血風險降低Blood.2014;124(12):1968-197517DOACs在不同治療領域的研究進展房顫卒中預防急性期DVT/PE治療DVT/PE二級預防骨科大手術后VTE預防多個抗凝領域心內(nèi)科/神經(jīng)內(nèi)科外科/內(nèi)科骨科為不同抗凝治療領域帶來新的選擇！18房顫卒中預防研究患者人群及目的新型口服抗凝藥研究名稱給藥方案研究結果（與標準治療相比）療效大出血事件發(fā)生率房顫卒中預防研究達比加群RELY開放110mgbid相當降低150mgbid優(yōu)效相當利伐沙班ROCKETAF雙盲20mg,QD治療期間優(yōu)效相當阿哌沙班ARISTOTLE雙盲5mg,bid優(yōu)效降低采用隨機對照非劣效設計，與傳統(tǒng)標準治療對照NEnglJMed2009;361(12):1139-51.NEnglJMed2011;365;883-91.NEnglJMed2011;365(11):981-92.19Lancet2014;383:955–62.房顫患者：DOACsvs.華法林20NOACs獲批適應癥產(chǎn)品全球獲批適應癥中國獲批適應癥劑量和用法利伐沙班關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防肺栓塞的治療及二級預防關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防VTE的治療及二級預防10mgQD20mg或15mgQD*15mgBID+20mgQD阿哌沙班關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防關節(jié)置換術后VTE預防2.5mg

bid達比加群關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防房顫卒中預防VTE的治療及二級預防110mgbid150mgbid*低體重和高齡（>75歲）的患者、中度（Crcl30-49mL/min）或重度腎功能損害（1Crcl5–29mL/min）為15mgQd。21機械瓣患者：達比加群酯vs.華法林RE-ALIGN研究（II期劑量驗證研究）機械瓣置換患者隨機給予達比加群與華法林A組：瓣膜置換術后7d內(nèi)B組：瓣膜置換術后3個月以上納入252例患者后提前中止達比加群治療患者血栓/出血事件發(fā)生率增加NEnglJMed.2013;369:1206–121422機械瓣患者：達比加群酯vs.華法林NEnglJMed.2013;369:1206–1214Theresultsofourstudyindicatethatdabigatranisnotappropriateasanalternativetowarfarinforthepreventionofthromboemboliccomplicationsinpatientswhorequireanticoagulationaftertheimplantationofaprostheticheartvalve.232017AHA/ACCFocusedUpdateonVHDCirculation.2017;135:e1159-e119524NOACs

vs.

華法林：理論優(yōu)勢特性新型口服抗凝藥華法林起效迅速緩慢給藥劑量固定不一受食物影響否是藥物相互作用較少較多是否需要抗凝監(jiān)測否是抗凝作用消除較短長NOACsvs.華法林RCT研究的提示NOACs可使顱內(nèi)出血風險↓≈50%可能機制：CNS富含TF；“Thrombinburst”高劑量NOACs可能增加消化道出血風險與劑量相關；活性藥物從消化道排出？；PPI是否有益？女性患者：利伐沙班可能導致月經(jīng)增多月經(jīng)來潮初期減低劑量機械瓣患者：達比加群可增加血栓事件血栓形成“接觸激活”機制；華法林可更有效抑制凝血酶生成CircRes.2016;118:1409-1424.26

華法林與IIa因子抑制劑對凝血酶生成作用的差異JThrombThrombolysis2013;35:295-30127血小板與靜脈血栓血小板提供凝血反應發(fā)生主要場所活化血小板可釋放多種促凝因子：FV、FXIII、Fbg、vWF、FXI等活化血小板→PolyP→接觸激活JThrombHaemost2014;12:1776–87.Blood.2017;129:147-15428ASA用于高危患者VTE預防Lancet2000;355:1295–302.PEP研究納入13356名髖部骨折和4088名關節(jié)成形術患者隨機給予ASA160mg或安慰劑治療35d結果：ASA可使高?；颊遃TE風險降低1/329ASA用于骨科術后VTE預防EPCATII：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗TKA/THA患者術后利伐沙班10mg×5d隨機D5利伐沙班10mgASA81mgD90隨訪隨訪TKA9dTHA30dn=3002NEnglJMed2018;378:699-707.30ASA用于骨科術后VTE預防NEnglJMed2018;378:699-707.31ASA用于復發(fā)性VTE預防NEnglJMed2012;366:1959-67.NEnglJMed2012;367:1979-87.32利伐沙班vs.ASA用于復發(fā)性VTE預防NEnglJMed2017;376:1211-22.EinsteinChoice研究

33動脈血栓：冠狀動脈/周圍動脈疾病抗血小板治療是目前CVD治療的主要措施每年約2%~5%CAD/PAD患者仍發(fā)生有心血管不良事件抗血小板治療反應性差異顯著強化抗血小板方案療效↑，但同時伴出血風險↑聯(lián)合抗凝+抗板：華法林+ASA療效↑，但出血風險↑34

斑塊破裂激活凝血鏈及血小板，共同促進動脈血栓形成纖維蛋白原纖維蛋白血凝塊形成血小板Xa因子GPIIb/IIIa血栓烷ADP炎癥細胞增殖膠原+其他介質(zhì)激活血小板凝血鏈激活Nature2008;451:914–918血小板聚集凝血酶凝血酶血管壁損傷(如AS斑塊破裂)，血液暴露于組織因子血管壁損傷(如AS斑塊破裂)，血液暴露于組織因子35ThrombHaemost.2018Mar22.doi:10.1055/s脈血栓與抗凝36組織因子VIIaXa因子抑制劑纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)Xa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa因子Xa是共同凝血途徑的第一步

抑制因子Xa可抑制凝血酶爆發(fā)式生成37ACS二級預防患者人群及目的新型口服抗凝藥研究名稱給藥方案研究結果（與標準治療相比）療效大出血事件發(fā)生率ACS二級預防達比加群REDEEM50/75/110/150mgbid療效差，未進行III期利伐沙班ATLASACSTIMI465/10/15/20mg2.5/5mgbid進行III期ATLASACSTIMI512.5/5mgbid+標準治療顯著降低

CV風險16%相當GEMINI-ACSRiv2.5mgbid+Clo/Tig(探索性)相當相當阿哌沙班APPRAISE-110mgqd或2.5mgbid5mgbid進行III期APPRAISE-25mgbid失敗，提前終止38

達比加群ACS二級預防研究(RE-DEEM)

與安慰劑相比，達比加群組的出血事件呈劑量依賴性升高；療效優(yōu)勢不明顯而未能篩選出最佳的用于III期研究的劑量。EurHeartJ.2011Nov;32(22):2781-9.39RE-LY研究：達比加群150mgBID增加MI風險NEJM2009；361：1139-115140Redual-PCI研究：心梗風險不利于達比加群110mgbidNEnglJMed2017;377:1513-24.41達比加群研究的薈萃分析：冠脈事件風險↑ArchInternMed.2012;172(5):397-402.BMJOpen2012;2:e001592.42合并冠心病的VTE患者

ACCP10推薦Xa因子抑制劑和VKACliveKearon,etal.Chest.2016Oct;150(4):988

LokeYK,etal.BrJClinPharmacol.

2014Oct;78(4):707-17.研究數(shù)量患者人數(shù)ACS風險RR值(95%CI)利伐沙班

vsVKA322,5450.82(0.64,1.04)阿哌沙班

vsVKA118,2010.88(0.66,1.17)達比加群vsVKA426,0761.54(1.17,2.02)

VTE合并冠心病時，抗凝治療優(yōu)先推薦VKA、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。

備注：達比加群治療者中冠狀動脈事件發(fā)生率高于VKA治療者。但在其他NOAC治療者中未見此現(xiàn)象，且這些藥物顯示對冠心病有保護效果。2016年ACCP10推薦43

阿哌沙班ACS二級預防研究(APPRISE2)NEnglJMed2011;365:699-70844APPRAISE-2研究：

因不利的風險獲益比而導致提前終止試驗2010年11月18日，APPRAISE-2研究提前中止證據(jù)表明：隨機化分組到阿哌沙班組的患者，其出血事件出現(xiàn)臨床顯著性升高缺血性事件出現(xiàn)具有臨床意義的下降，但未能抵消上述升高與安慰劑比較沒有降低CV死亡，MI或缺血性卒中的復合終點可能的原因：納入了既往卒中或TIA的患者用藥劑量過大（5mg，每日兩次）即便5mgBid的劑量尚未看到與安慰劑的有效性因此阿哌沙班將無法證實其在ACS患者的臨床獲益NEnglJMed2011;365:699-70845

利伐沙班ACS二級預防研究(ATLAS-TIMI-51)NEJM2012;366:9-1946如何解讀ACS患者臨床試驗結果？聯(lián)合抗凝+抗板治療，增加患者出血風險Xa與IIa抑制劑對心血管事件不同影響？FXa的促炎促增殖活性高劑量（5mgbid）FXa抑制劑為什么不能獲益？出血風險↑低強度抗凝可能保留凝血酶依賴的APC保護機制MoreisBetter??ThrombHaemost2011;105:586–59647COMPASS研究

目的：確定利伐沙班單用、利伐沙班+阿司匹林或阿司匹林單用在降低CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡風險方面的療效與安全性利伐沙班5.0mgbid阿司匹林100mgod利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod30日洗脫期30天導入期，

阿司匹林100mg最終隨訪訪視R最終洗脫期訪視1:1:1N~27,395研究人群：慢性

CAD（91%）

PAD（27%）NEnglJMed2017;377:1319-30.Lancet2018;391:219–2948利伐沙班2.5mgbid+ASA的聯(lián)合治療可顯著降低主要研究終點發(fā)生率NEnglJMed2017;377:1319-30MACE*%HR（95%

CI）p值阿司匹林100mgod5.4--利伐沙班5mgbid4.90.90（0.79-1.03）0.12利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod4.10.76（0.66-0.86）<0.001累計發(fā)生率（%）02468100123利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod利伐沙班5mgbid阿司匹林100mgod風險例數(shù)阿司匹林100mgod912678083860669利伐沙班5mgbid911778243862670利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林100mgod915279043912658年利伐沙班2.5mgbid+ASA出血率↑，致死性出血及顱內(nèi)出血與ASA無顯著差異平均隨訪23個月事件率利伐沙班

2.5mgbid+

阿司匹林100mgN=9152利伐沙班

5mgbid

N=9117阿司匹林100mgN=9126改良ISTH大出血288

（3.1%）255（2.8%）170（1.9%）致死性出血15（0.2%）14

（0.2%）10

（0.1%）非致死性顱內(nèi)出血*21

（0.2%）32

（0.4%）19

（0.2%）非致死性其他關鍵器官出血*42

（0.5%）45

（0.5%）29

（0.3%）平均隨訪23個月事件率利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林

100mgvs阿司匹林100mg利伐沙班5mgbidvs

阿司匹林100mgHR（95%CI）p-值HR（95%CI）p-值改良ISTH大出血1.70（1.40–2.05）<0.0011.51（1.25–1.84）<0.001致死性出血1.49（0.67–3.33）0.321.40（0.62–3.15）0.41非致死性顱內(nèi)出血*1.10（0.59–2.04）0.771.69（0.96–2.98）0.07非致死性其他關鍵器官出血*1.43（0.89–2.29）0.141.57（0.98–2.50）0.06NEnglJMed2017;377:1319-3