十二章-獸用抗菌藥物與細菌耐課件

獸用抗菌藥物與細菌耐藥性

上海來益生物藥物研究開發(fā)中心產生細菌耐藥性的主要原因臨床抗菌藥物的濫用。作為AGP（動物生長促進劑），在動物中被大量地使用，造成人畜細菌的交叉耐藥性。濫用抗菌藥物所產生的后果抗菌藥物的濫用，導致對細菌產生巨大的選擇壓力（selectivepressure），使那些原來只占極小比例的耐藥菌（10-6~10-9，自發(fā)突變頻率），迅速繁殖。動物很可能是一個蓄積耐藥細菌，并向人體傳遞耐藥細菌的儲蓄庫。防止產生細菌耐藥性的措施1、臨床合理使用抗菌藥物。2、禁止抗菌藥物作為AGPs使用。世界衛(wèi)生組織的呼吁世界衛(wèi)生組織（WHO）于2000年在日內瓦召開會議，提出終止或盡快結束使用與目前臨床應用相同結構類型的抗菌藥物作為AGPs。

動物使用抗菌藥物的目的

1、治療細菌感染性疾病。2、預防細菌感染性疾病的發(fā)生。3、作為飼料添加劑，以提高飼料利用率和加快動物生長（一般能夠提高飼料利用率2%~4%，提高動物生長率5%~10%，即被稱之為抗菌生長促進劑AGPs）。AGPs對動物的作用隨著年齡的增加而明顯降低。AGPs的可能作用原理

1、調節(jié)動物腸道菌群，預防或抑制病原菌的感染。2、調節(jié)動物腸道菌群，有利于飼料向合成動物脂肪或蛋白的方向轉化。

已經被確證具有抗菌生長促進作用的一些藥物

藥物名稱化學分類飼料中加量（mg/kg）最低抑菌濃度（mg/L）梭狀芽孢桿菌腸球菌卑霉素阿伏帕星桿菌肽黃霉素莫能菌素螺旋霉素泰樂菌素維及尼亞霉素鹽霉素卡巴多司奧喹多司晚霉素類糖肽類多肽類班貝霉素聚醚類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類鏈陽性菌素類聚醚類喹諾酮類喹諾酮類18～405～1005～1001～2510～405～804～405～8015～6020～5015～5025～0.50.5～2<1～4<1～80.5～40.25～8<0.25～1-≤0.25-06～0.0751～20.5～160.25～41～20.5～41～40.25～80.5大腸埃希氏菌≤2≤16 一些國家和地區(qū)對獸用抗菌藥物與細菌耐藥研究的結果——丹麥

AGP名稱化學類別用量(kg)1994199519961997199819992000卑霉素寡糖類4331,6652,7406707910阿伏帕星b

糖肽類24,1175,690桿菌肽c

多肽類13,6897,9108,3998,5443,94563卡巴多司d

喹諾酮類10,0121,1811,9854,1531,803293黃霉素班貝霉素類7748189366650莫能菌素離子載體類4,7555,0074,7413,00893500奧喹多司d

喹諾酮類22,48316,21313,48617,59528,4459,344鹽霉素離子載體類21385075946011300螺旋霉素c

大環(huán)內酯類955071530.30泰樂星c

大環(huán)內酯類37,11152,27568,35062,00913,1481,827維及尼鏈陽性菌素類亞霉素e

2,8012,5905,05510,6448920

總量115,78693,936105,548107,17949,29412,2830b1995，在丹麥禁止；1997在歐共體通過終止。c

1999在歐共體通過終止。d

1999

由于毒性在歐共體禁止。e

1998在丹麥禁止，1996在歐共體通過終止。

1995~2000年間，作為AGP使用的數(shù)量的變化與來自丹麥豬、

焙烤小雞的糞腸球菌和屎腸球菌耐藥性的變化趨勢

丹麥停止使用AGP前后，對食用動物糞便腸球菌耐藥性的影響巨大抗菌藥物化學類別禁止（或限制）禁止前耐藥率%禁止后耐藥率%使用年份卑霉素寡糖類1996限制使用卑霉素耐藥率：卑霉素耐藥率：77.4（1996，小雞）4.8(2000，小雞)

由于1995~1996年增加使用，其耐藥率從63.6上升到77.4泰樂星大環(huán)內酯類1997~1998限制使用紅霉素耐藥率：紅霉素耐藥率：90(1995~1997，豬)

46.7（1998，豬）76.3(1997，小雞)28.1(1999，豬)12.7(2000，小雞)GRE耐藥率：GRE耐藥率：20（1995~1997，豬）6.0%（2000，豬）阿伏帕星糖肽類1995GRE耐藥率：GRE耐藥率：72.7(1995，小雞)5.8（2000，小雞）維及尼亞霉素鏈陽性菌素類1998維及尼亞霉素耐藥率：維及尼亞霉素耐藥率：66.2(1997，小雞)33.9(2000，小雞)

由于1995~1997增加使用，其耐藥率從27.3上升到66.2西班牙對彎曲桿菌的調查結果表明結論：彎曲桿菌對各種抗菌藥物的耐藥率的增加，與抗菌藥物作為AGPs使用直接有正相關性，因此，政府應該采取保守使用的政策來控制使用。比利時對腸球菌的調查研究結果1、阿伏帕星耐藥菌偶爾在屎腸球菌中發(fā)現(xiàn)。2、卑霉素耐藥菌僅在圈養(yǎng)動物中發(fā)現(xiàn)。3、來源于焙烤小雞的屎腸球菌對泰樂星和維及尼亞霉素的耐藥率比來源于其他動物的要高，而來源于焙烤小雞的屎腸球菌和糞腸球菌對甲基鹽霉素和桿菌肽的耐藥率都比其他動物的要高。比利時對腸球菌的調查研究結果4、對氨芐西林的耐藥性主要是存在與寵物中的屎腸球菌。5、四環(huán)素耐藥菌大多存在于圈養(yǎng)動物中，而依諾沙星僅在糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)，但在所有的動物中都有。6、焙烤小雞中少有對慶大霉素耐藥的腸球菌，而在其他來源的細菌中其對慶大霉素的耐藥率很高。比利時對腸球菌的調查研究結論1、對那些僅作為AGP使用的抗菌藥物的耐藥性，屎腸球菌的流行性比糞腸球菌要高。2、除少數(shù)情況外，圈養(yǎng)動物中對各類抗菌藥物產生耐藥性的細菌比寵物中的要高。

來自食用動物和人的大腸艾希氏菌帶有表達CMY-2AmpC?-內酰胺酶質粒（同一地區(qū)）——美國

1、從牛和豬中分離的377株細菌中，有59株為載有表達?-內酰胺酶質粒（對頭霉素和超廣譜頭孢菌素類耐藥），且對多種抗菌藥物產生耐藥性，其耐藥率為15.6%。2、從人中分離的1017株細菌中，有6株為載有表達?-內酰胺酶質粒，且對多種抗菌藥物產生耐藥性，其耐藥率為0.6%。3、用CMY-2引物可以擴增94.8%的動物來源的ampC基因，而人來源的ampC基因擴增為33%?；蚪Y構分析表明：兩者相同，且與沙門氏菌中的相同，并能夠傳遞。來自食用動物和人的大腸艾希氏菌帶有表達CMY-2AmpC?-內酰胺酶質粒（同一地區(qū)）——美國結論：該質?？梢栽诓煌毦鷥葌鬟f（如沙門氏菌），并可以在動物與人之間傳遞。從人糞便和其他來源的腸球菌及其萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）的比較——美國

1、從住院病人，健康志愿者、動物、農村沼澤地以及益生菌等不同來源的的腸球菌的耐藥性菌中都能夠檢測到萬古霉素耐藥基因vanA和vanB。2、住院病人的高達16%，而健康志愿者中僅有1個住過醫(yī)院的帶有基因vanB。3、非人源的細菌中未檢測到這些耐藥菌。國外一些專家對抗菌藥物作

為飼料添加劑的一些看法1、由于大劑量使用抗生素，有可能增加病原微生物的耐藥性，1986年瑞士禁止使用抗生素作為飼料添加劑，歐洲其它國家對此進行了廣泛爭論，其目的在于如何安全使用有促生長作用的飼用抗生素。盡管SCAN(l996)報道表明，沒有足夠證據(jù)證明飼料中使用阿伏霉素會導致微生物對人用抗生素萬古霉素抗藥性的增加，但1997年4月歐盟仍禁止使用阿伏霉素。經過激烈討論，瑞士于1999年禁止使用全部飼用抗生素，只允許在家禽飼料中使用抗球蟲藥。同時，歐盟禁止使用硫酸泰樂菌素、維吉尼亞霉素、桿菌膚鋅和螺旋霉素。此外還將進一步禁止使用喹氧甲酷和卡巴氧。

國外一些專家對抗菌藥物作

為飼料添加劑的一些看法

隨著即將限制或禁止使用抗菌劑(至少在某些特殊的生產體系中)，必須開辟新的途徑，來保護并提高畜禽健康、維持較高的生產性能，提高營養(yǎng)物質的利用率，這一目標可以通過改善飼養(yǎng)環(huán)境或使用所謂前營養(yǎng)物質(Rosen,1996)如益生菌、益生素、有機酸、日糧纖維及利用率高的營養(yǎng)成分或藥用植物來實現(xiàn)。中國1990版獸藥典收載的抗菌藥物目錄四環(huán)類大環(huán)內酯類青霉素類氨基糖苷類磺胺類其它類土霉素四環(huán)素鹽酸脫氧土霉素紅霉素乳糖酸紅霉素青霉素苯唑青霉素芐星青霉素氨芐青霉素普魯卡因青霉素硫酸卡那霉素硫酸慶大霉素硫酸雙氫鏈霉素磺胺嘧啶磺胺二甲嘧啶磺胺甲基異惡唑磺胺惡啉甲氧芐氨嘧啶二甲氧芐氨嘧啶三甲氧芐氨嘧啶磺胺間甲氧嘧啶酞磺噻唑氯霉素琥珀氯霉素鹽酸林可霉素325393中國2000版獸藥典收載的抗菌藥物目錄四環(huán)類：土霉素、四環(huán)素、強力霉素、金霉素大環(huán)內酯類：吉他霉素、紅霉素、泰樂菌素氨基糖苷類：卡那霉素、慶大霉素、鏈霉素、新霉素、大觀霉素?-內酰胺類：青霉素、芐星青霉素、氨芐西林、氯唑西林、普魯卡因青霉素磺胺類：磺胺米隆、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲示唑、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺脒、磺胺喹惡啉、磺胺二甲氧芐嘧啶、磺胺噻唑其他：桿菌肽、蒽諾沙星、林可霉素、氯霉素非抗菌抗生素：鹽霉素、伊維菌素部版標準收載的有關抗菌藥物品種四環(huán)類：土霉素大環(huán)內酯類：吉他霉素、磷酸泰樂菌素氨基糖苷類：慶大霉素、小諾霉素、安普霉素?-內酰胺類：芐星鄰氯青霉素、氨芐青霉素、氨芐西林、海他西林磺胺類：磺胺間