阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展

阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展謝春明東南大學附屬中大醫(yī)院

阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展Alzheimer’sdisease,AD：一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。一、概述臨床表現(xiàn):進行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發(fā)生意識模糊等。AloisAlzheimer阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展

我國老年癡呆癥患者數(shù)量已達600多萬，并正以每20年翻一番的速度遞增。全球每7秒鐘就有一個人被確診為AD。

全世界65歲以上人口中有5000多萬人患有不同種類的癡呆癥。據(jù)預測，到2020年癡呆癥病人的總數(shù)將翻番，2050年患AD病人過億。

在美國，直接或間接用于護理阿爾茨海默氏病患者的費用已達到1000億美元。根據(jù)阿爾茨海默氏病協(xié)會統(tǒng)計，平均每個AD患者一生的開支約為174,000美元。阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展老年癡呆正逐漸年輕化，提前十年！

用腦過度導致記憶認知障礙壓力太大慢性病提前阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展1.肉眼觀:腦萎縮明顯，腦回窄、腦溝寬，以額葉、頂葉及顳葉最顯著，切面見代償性腦室擴張

(二)Alzheimer病的病理變化阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展最多見于內(nèi)嗅區(qū)皮質、海馬CA-1區(qū)，其次為額葉和頂葉皮質。銀染色顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團，剛果紅染色呈陽性反應，提示其中含淀粉樣蛋白。中心周圍有空暈環(huán)繞，外圍有不規(guī)則嗜銀顆粒或絲狀物質2.鏡下觀(1)老年斑阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結，在HE染色中往往較模糊，呈淡藍色，而銀染色最為清楚。多見于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側、額葉皮質的錐體細胞最為多見。是神經(jīng)元趨向死亡的標志(2)神經(jīng)原纖維纏結（NFTs）阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展(3)Alzheimer病的病理診斷由于Alzheimer病的病理變化均非特異性，故必須根據(jù)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結的數(shù)目及部位，結合患者的年齡和臨床表現(xiàn)才能作出判斷。參考美國診斷標準，并除外其它引起癡呆的原因，如血管源性癡呆以及其它變性疾病等，方可作出診斷患者年齡老年斑數(shù)（×200/mm2）神經(jīng)原纖維纏結（×200/mm2）＜50歲＞2～5＞2～5≤60＞8＞2～5≤75＞10＞2～5＞75＞15有或無美國診斷Alzheimer病的標準阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展三、Alzheimer病的發(fā)病機制阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展阿爾茨海默病發(fā)病機制假說Aβ毒性學說（老年斑）Tau蛋白代謝異常（NFTs）神經(jīng)炎癥學說代謝綜合征學說心腦級聯(lián)學說膽堿能缺乏（安理申）興奮性氨基酸毒性（美金剛）鈣超載學說自由基損傷學說······阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展AD的風險基因（GWAS)GuerreiroR(2013).Cell155:968–968阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展淀粉樣蛋白假說多阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展與AD相關基因APP，PS-1，PS-2基因突變

AΒ產(chǎn)生和堆積增多

AΒ42寡聚作用和纖維化作用沉積呈現(xiàn)彌散性斑塊（PLAQUE）

AΒ寡聚體對突觸有輕微的效應激活小膠質細胞和星形膠質細胞漸進性突觸和神經(jīng)軸索損傷神經(jīng)元離子平衡發(fā)生改變：氧化損傷激酶/磷酸酯酶活性改變（→纏結TANGLE）廣泛的神經(jīng)元/神經(jīng)軸索功能障礙，并具有介質缺損的細胞死亡老年性癡呆Aβ級聯(lián)假說阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展免疫反應--神經(jīng)炎癥機制阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展小膠質細胞（腦內(nèi)免疫細胞）阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展天然免疫系統(tǒng)驅動阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展腦內(nèi)也有淋巴管?。Da、b：成年小鼠上矢狀竇（sinus）和硬腦膜血管（bloodvesseld）的低倍圖像，CSF區(qū)域為腦脊液。紅色熒光標記一條顯示竇旁的淋巴管。圖c、d為該區(qū)域的冠狀面，可見該充斥著腦脊液的管道。Nature

523,

337–341

(16July2015)阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展天然免疫下降的危險因素VOLUME16NUMBER3MARCH2015NATUREIMMUNOLOGY阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展心--腦級聯(lián)假說AgeingResearchReviews18(2014)41–52阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展JournalofInternalMedicine,2015,277;406–425阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究進展3型糖尿病——散發(fā)ADMolecularBasisofDisease,2014(9),1693–1706Europeaneuropsychopharmacology(2014)24,1954–1960阿爾