五HT受體拮抗劑

5－HT受體拮抗劑五HT受體拮抗劑1/33

近年來，惡性腫瘤緩解率升高與化療藥品進(jìn)展及大劑量化療應(yīng)用相關(guān)，而許多化療藥品，因?yàn)槠浼?xì)胞毒性所引發(fā)嚴(yán)重惡心嘔吐經(jīng)常使患者不能化療而中止化療計(jì)劃。止吐治療目標(biāo)是來預(yù)防或者降低與化療相關(guān)惡心、嘔吐頻率和強(qiáng)度,從而完成治療。五HT受體拮抗劑2/33

傳統(tǒng)抗嘔吐藥主要包含抗組胺藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜劑、多巴胺受體拮抗劑和激素類，不論單一或聯(lián)適用藥，抗嘔吐效果較低，尤其對強(qiáng)致吐藥順鉑誘發(fā)嘔吐難以取得滿意療效，且毒副作用較大。伴隨對化療性嘔吐病理、生理方面研究深入，對5-羥色胺(5-HT)與嘔吐發(fā)生之間關(guān)系不停認(rèn)識，一類新高效低毒抗嘔吐藥5-HT受體拮抗劑快速發(fā)展，日益引發(fā)人們重視，本文對此作一介紹。五HT受體拮抗劑3/33

嘔吐是胃賁門張開與腹部肌肉猛烈用力收縮引發(fā)胃內(nèi)容物經(jīng)食管及口腔向外排出。嘔吐中樞發(fā)動嘔吐可直接因?yàn)楦鞣N傳入神經(jīng)刺激;也能夠間接因?yàn)槠溧徑挥诘谒哪X室尾緣化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）把各種外來化學(xué)物質(zhì)或內(nèi)生代謝產(chǎn)物刺激,傳達(dá)給嘔吐中樞而引發(fā)。以往,認(rèn)為CTZ區(qū)受體主要是多巴胺(DA)受體,使用多巴胺受體阻斷劑胃復(fù)安確收到良好效果。伴隨對嘔吐生理學(xué)研究認(rèn)識,發(fā)覺CTZ有5-羥色胺受體。嘔吐發(fā)病機(jī)理

五HT受體拮抗劑4/335-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一個主要中樞遞質(zhì)，依據(jù)當(dāng)前分類方法，其受體分為5-HT1、

5-HT2、

5-HT3、

5-HT4等四種類型及若干亞型。其中，5-HT3受體最初被稱為M-受體。5-HT3受體拮抗劑止吐作用機(jī)理

五HT受體拮抗劑5/335-HT3受體屬于一個配基調(diào)控離子通道型受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小腦后支區(qū)AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腸神經(jīng)等)神經(jīng)細(xì)胞上，介導(dǎo)5-HT誘發(fā)去極化效應(yīng)。這一效應(yīng)可由2-甲基-5-HT所激動，又可被其選擇性拮抗劑所拮抗。伴隨對化療所致嘔吐病理、生理方面研究深入，對5-羥色胺與發(fā)生嘔吐之間關(guān)系也不停地被認(rèn)識。相關(guān)嘔吐生理和解剖學(xué)研究表明，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)都參加了嘔吐作用。

五HT受體拮抗劑6/33腫瘤化療和放療經(jīng)過以下兩條路徑誘發(fā)嘔吐：其一，引發(fā)體內(nèi)一些細(xì)胞(如腸粘膜上嗜鉻細(xì)胞)釋放5-HT，后者直接或經(jīng)過興奮腹部迷走神經(jīng)興奮AP和NTS。其二，直接作用化學(xué)感受器誘發(fā)區(qū)(CTZ)而興奮AP和NTS，AP和NTS將興奮傳遞至嘔吐中樞(VC)，產(chǎn)生嘔吐。五HT受體拮抗劑7/33放療、化療嗜鉻細(xì)胞5-HT迷走神經(jīng)興奮嘔吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑5-HT3受體拮抗劑經(jīng)過作用于迷走神經(jīng)上5-HT3受體抑制迷走神經(jīng)傳入纖維興奮，或經(jīng)過作用于AP和NTS上5-HT3受體抑制二者興奮，阻斷向嘔吐中樞傳入沖動，抑制了嘔吐。五HT受體拮抗劑8/33

當(dāng)前，最少有8種5-HT3拮抗劑進(jìn)入臨床研究苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride（AHR-11190）、RG12915。非苯甲酰胺類藥品：嘔必停(tro-pisetron,，ICS205-90)、樞復(fù)寧(ondansetr-on，GR38032F)、康泉(granisetron，BRL43694A)、MDL7222及MDL73147。Batanopride因?yàn)橛行难芏拘?，臨床應(yīng)用受到一定限制。Zacopride劑量效應(yīng)關(guān)系尚不明確，尚在繼續(xù)觀察。RG12915系新研制5-HT3拮抗劑，尚在試用，最正確應(yīng)用劑量還未確定。MDL72222和MDL73147當(dāng)前臨床資料尚少，需深入觀察證實(shí)。五HT受體拮抗劑9/33非苯甲酰胺類5-HT3受體拮抗藥品1、恩丹西酮、昂丹司瓊（樞復(fù)寧、樞丹、歐貝、富米汀）2、托烷司瓊（歐必亭）3、格拉司瓊（康泉）4、阿扎司瓊（歐立康定）5、雷莫司瓊（奈西雅）五HT受體拮抗劑10/331、藥理作用：本藥是一個強(qiáng)效、高度選擇性5-HT3受體拮抗劑，化療藥品和放射治療可引發(fā)小腸5-HT釋放，經(jīng)過5-HT3受體引發(fā)迷走傳入神經(jīng)興奮而造成嘔吐反射。本藥作用是阻斷這種反射發(fā)生。迷走傳入神經(jīng)興奮也可引發(fā)位于第四腦室后支區(qū)釋放5-HT，這也能夠經(jīng)過中樞機(jī)制觸發(fā)嘔吐。故此本藥控制由細(xì)胞毒性化療藥和放射治療引發(fā)惡心嘔吐機(jī)理是因?yàn)檗卓雇庵芎椭袠猩窠?jīng)元5-HT3受體所致。恩丹西酮、昂丹司瓊（樞復(fù)寧、樞丹、歐貝、富米汀）葛蘭素制藥有限企業(yè)

五HT受體拮抗劑11/332、藥代動力學(xué)：口服本藥后，快速吸收，在口服8mg后約1.5小時到達(dá)30ng/ml血漿濃度高峰。口服本藥終末去除半衰期約為3小時，穩(wěn)定分布量約為140L。本藥血漿蛋白結(jié)合率不高（70-76%）。本藥在系統(tǒng)循環(huán)中去除，首先是經(jīng)過各種酶催作用在肝臟代謝。不到5％攝入量在尿中直接排泄。重復(fù)服藥不會改變藥品動力學(xué)性質(zhì)。研究表明，與年紀(jì)相關(guān)口服生物利用度增加（65%）和半衰期延長（5小時）改變是輕微。對于患有肝臟嚴(yán)重?fù)p害病人，本藥體內(nèi)去除率顯著下降，去除半衰期延長（15－32小時），而口服生物利用度則靠近100％，這是因?yàn)檫M(jìn)入體內(nèi)前代謝降低所致。五HT受體拮抗劑12/333、適應(yīng)癥：本藥適合用于處理由細(xì)胞毒性藥品化療和放射治療引發(fā)惡心、嘔吐，也用于預(yù)防手術(shù)后惡心、嘔吐。五HT受體拮抗劑13/334、使用方法用量：在化療、放療前1-2小時口服8mg，或靜脈注射8mg，并在化療、放療后12小時口服8mg。對于接收高度催吐化療病人，在化療首24小時內(nèi)依據(jù)以下程序給予病人服用本藥：化療前遲緩靜脈注射一劑8mg。之后用兩劑8mg，間隔2-4小時遲緩靜脈注射，或以1mg/hr速率連續(xù)輸注24小時。將本藥32mg溶于50-100ml鹽水或其它相容輸注液中，在化療前輸注，輸注時間為15分鐘。用藥劑量和路徑應(yīng)視惡心、嘔吐嚴(yán)重程度而定。為防止在療程完成24小時后出現(xiàn)延遲性嘔吐，應(yīng)連續(xù)5日服用本藥。提議口服劑量是每日2次，每次8mg。五HT受體拮抗劑14/335、不良反應(yīng)：可有頭痛、發(fā)燒、呃逆，偶有短暫性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增加副作用。偶見便秘。罕見服藥后馬上出現(xiàn)過敏性休克。其它如：心律失常，低血壓，心動過緩，不隨意運(yùn)動失調(diào)，癲癇發(fā)作。五HT受體拮抗劑15/331、藥理作用：托烷司瓊能選擇性阻斷外周神經(jīng)元突觸前5－HT3受體興奮；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，本品對調(diào)整傳入后支區(qū)迷走神經(jīng)活動5－HT3受體有直接作用。本藥作用時限為24小時，故只需天天給藥一次。本藥臨床研究表明，在2－3個癌癥化療周期中連續(xù)使用本品也不會減低療效。本藥用于預(yù)防細(xì)胞毒藥品引發(fā)惡心和嘔吐。臨床研究表明不引發(fā)錐體外系副作用。托烷司瓊是一個外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5－HT3受體高效、高選擇性競爭拮抗劑。托烷司瓊（歐必亭）諾華制藥企業(yè)

五HT受體拮抗劑16/332、藥代動力學(xué)：口服本品20mg或100mg幾乎完全吸收（>95％）,半衰期平均為20分鐘。在3小時內(nèi)血漿峰濃度可分別到達(dá)24ng/ml或173ng/ml。代謝與飽和容積相關(guān)。其絕對生物利用度取決于劑量，當(dāng)劑量為5mg時，大約為60％，劑量為45mg時幾乎為100％。代謝正常者消除半衰期約為8小時，而不良代謝者為45小時。在代謝正常者中，大約8％藥品以原形從尿中排出，約70％以代謝物形式排出；15％幾乎完全以代謝物形式經(jīng)糞便排出。代謝不良者主要從尿中以原形排出。本品總體去除率為1L/分，經(jīng)腎去除約10％。在代謝不良者中，總?cè)コ手挥?00－200ml/分，但腎去除率百分比不變。這種降低造成去除半衰期延長4－5倍。五HT受體拮抗劑17/333、適應(yīng)癥：預(yù)防細(xì)胞毒藥品引發(fā)惡心和嘔吐。4、用量使用方法：在每一個治療周期中，最多能夠連續(xù)應(yīng)用本品6天。成人每日劑量為5mg。提議在治療第1－6日靜脈給藥。2歲以上兒童推薦劑量為200μg/kg，最大劑量為5mg/日，最好靜脈給藥，療程為6天，使用方法如成人。本藥也能夠作為口服液給藥，應(yīng)最少于早餐前1小時服用。假如單獨(dú)使用本藥反應(yīng)不佳，能夠經(jīng)過同時應(yīng)用地塞米松提升抗嘔吐療效，不需要增加劑量。肝、腎功效不全患者靜脈給藥時劑量應(yīng)減半。高血壓未控制患者，用量不宜超出10mg。五HT受體拮抗劑18/335不良反應(yīng)：臨床研究中最常見不良反應(yīng)為，應(yīng)用2mg時頭痛（22％）和應(yīng)用5mg時便秘（11％）。這些反應(yīng)在代謝不良者中發(fā)生率更高。偶相關(guān)于頭暈、疲勞和腹痛、腹瀉等胃腸功效紊亂報道（0.1-5％）。與其它5－HT3受體拮抗劑相同，個別病例出現(xiàn)虛脫、暈厥、心血管意外，但未明確本藥與這些不良反應(yīng)關(guān)系，有可能是因?yàn)榧?xì)胞毒藥品或原有疾病所引發(fā)。還包含以下一個或各種表現(xiàn)I型過敏反應(yīng)：面色潮紅或全身蕁麻疹，胸部壓迫感，呼吸困難，急性支氣管痙攣和低血壓。五HT受體拮抗劑19/331、藥理作用：本藥是一具止吐作用強(qiáng)效及高選擇性5-HT受體拮抗劑。2、藥代動力學(xué)：本藥于體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65％，很快且大部分被代謝，其路徑主要經(jīng)過N－去烷基化及芳香環(huán)氧化后再被共軛化，經(jīng)過尿液及糞便排泄。格拉司瓊（康泉）史克美占藥企業(yè)

五HT受體拮抗劑20/333、適應(yīng)癥：注射液用于預(yù)防和治療因細(xì)胞毒性藥品引發(fā)嘔吐及惡心。片劑則含有預(yù)防作用。4、使用方法用量：片劑成人細(xì)胞毒治療時每次1mg，每日2次，第一劑量應(yīng)于細(xì)胞毒治療前1小時服用。注射液成人3mg加入20－50ml輸注液中，輸注時間需超出5分鐘。24小時內(nèi)最多可給藥3次，每次3mg，最大劑量不應(yīng)超出9mg/日。預(yù)防大部分病人只需單一劑量3mg便可預(yù)防嘔吐及惡心超出24小時。于一療程中，可連續(xù)使用5日。預(yù)防劑量須于細(xì)胞毒藥品治療開始前完成投放。24小時內(nèi)最大劑量不應(yīng)超出9mg。五HT受體拮抗劑21/335、不良反應(yīng)：輕微頭痛、便秘，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。

五HT受體拮抗劑22/331、藥理作用：阿扎司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑，對大鼠大腦皮質(zhì)5一HT3受體親和力研究表明其親和力是甲氰氯普胺410倍，恩丹西酮2倍，與格拉司瓊基本相同。動物試驗(yàn)表明阿扎司瓊0.1mg/kg靜脈注射可強(qiáng)力抑制順鉑誘發(fā)獵兔犬嘔吐；0.3mg/kg可完全抑制阿霉素和環(huán)磷酰胺引發(fā)雪貂嘔吐。臨床研究結(jié)果表明阿扎司瓊l0mg靜脈注射可有效抑制順鉑等抗癌藥品引發(fā)惡心和嘔吐。阿扎司瓊（歐立康定）五HT受體拮抗劑23/332、藥代動力學(xué)：

據(jù)文件報道，健康男性志愿者靜脈注射本品10mg后，3分鐘血漿中原形藥濃度為90.5ug/ml，其藥動學(xué)呈線性。本品呈雙向消除，α相和β相半衰期分別為0.3h和4.3h。

對接收順鉑治療腫瘤患者，靜脈注射本品10mg后，終末半衰期為7.3±1.2h，較健康人長；原形藥24h由尿排泄量為劑量64.3±15%。

五HT受體拮抗劑24/333、適應(yīng)癥：

用于放療、細(xì)胞毒類藥品化療引發(fā)惡心嘔吐及手術(shù)后病人惡心嘔吐。4、使用方法用量：

（

1）放療、化療病人:每日一次10mg，用40m1生理鹽水稀釋后于放、化療前30分鐘遲緩靜脈注射。

（2）手術(shù)后惡心嘔吐:手術(shù)結(jié)束前10min用40m1生理鹽水稀釋后遲緩靜脈注射。5、不良反應(yīng)：部分病人出現(xiàn)口渴、便秘、頭痛、頭暈、腹部不適等反應(yīng);上述反應(yīng)輕微;無須特殊處理。五HT受體拮抗劑25/331、藥理作用：順鉑等抗腫瘤藥品可使5-HT從消化道腸嗜鉻細(xì)胞中游離出來，5-HT與存在于消化道粘膜傳入迷走神經(jīng)末稍5－HT3受體結(jié)合，進(jìn)而刺激嘔吐中樞誘發(fā)嘔吐，鹽酸雷莫司瓊主要經(jīng)過阻斷這一5-HT3受體而發(fā)揮止吐作用。雷莫司瓊（奈西雅）

五HT受體拮抗劑26/332、藥代動力學(xué)：健康成人靜脈給藥0.1-0.8mg時，血漿中原形藥品濃度呈雙相性降低，半衰期約為5小時。AUC與給藥量成正比，體內(nèi)藥品動態(tài)呈線性改變。給藥后24小時內(nèi)尿中原形藥品排泄率為給藥量16－22%，除原形藥品外，作為其代謝產(chǎn)物還有脫甲基物、氫氧化物以及其偶合物。給健康人連續(xù)用藥時，體內(nèi)藥品動態(tài)沒有改變，未見蓄積性。五HT受體拮抗劑27/333、適應(yīng)癥：預(yù)防或治療化療藥品引發(fā)惡心、嘔吐等消化道癥狀。4、使用方法用量：成人通常給予0.3mg，一日1次靜脈注射?？梢罁?jù)年紀(jì)、癥狀不一樣適當(dāng)增減用量，但最大劑量不應(yīng)超出0.6mg/日。5、不良反應(yīng)：頭痛、頭重，腹瀉，身體發(fā)燒感，頭部發(fā)燒，舌體麻木感，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。五HT受體拮抗劑28/3393例患者，3組各31例，其中性別、年紀(jì)及病種分布無顯著性差異，具可比性。止吐方法：托烷司瓊5mg，化療前半小時靜注，連用5d；格拉司瓊3mg，化療前半小時靜注，連用5d；昂丹司瓊8mg，化療前半小時靜注，連用5d。3組均觀察惡心、嘔吐。昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊比較五HT受體拮抗劑29/33

托烷司瓊組及格拉司瓊組平均惡心控制率(CR+PR)分別為90.3%和89.7%，高于昂丹司瓊組83.9%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

治療方案

例數(shù)CR+PR總有效率（％）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3125(80.6)26(83.9)27(87.1)26(83.9)26(83.9)83.9格拉司瓊3128(90.3)27(87.1)29(93.5)27(87.1)28(90.3)89.7托烷司瓊3128(90.3)28(90.3)27(87.1)29(93.5)28(90.3)90.3

3組惡心控制率比較（％）五HT受體拮抗劑30/33

托烷司瓊平均止吐率92.2%；格拉司瓊平均止吐率91.6%；兩組第1～5d止吐率均相同，均高于昂丹司瓊組84.5%平均止吐率，但無顯著性差異(P>0.05)。

治療方案

例數(shù)CR+PR總有效率（％）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3127(87.1)27(87.1)26(83.9)25(80.6)26(83.9)84.5格拉司瓊3129(93.5)28(90.3)29(93.5)28(90.3)28(90.3)