(2014年版)中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)

中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)（2014年版）中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家組一、前言腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS)是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血癥（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。正確使用免疫抑制治療是提高療效減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2012年KDIG0腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南（以下簡稱KDIG0指南）發(fā)表后，對腎小球疾病的治療起到了重要指導(dǎo)作用但KDIG0指南所采用的資料截止到2011年11月.且納人來向中國的臨床研究證據(jù)較少。因此，有必要借鑒國際指南，結(jié)合中國腎科醫(yī)生臨床研究成果和治療經(jīng)驗(yàn).制定符合中國實(shí)際情況的成人常見原發(fā)和繼發(fā)腎病綜合征的免疫抑制治療專家共識(shí)，供中國腎科醫(yī)生臨床實(shí)踐參考.并為將來進(jìn)一步改進(jìn)臨床指南提供基礎(chǔ)。二、證據(jù)來源本識(shí)以檢索關(guān)鍵詞nephroticsyndrome，diagnosis，therapyortreatmentguideline.、systemicreview、meta-analysis、randomizedclinicaltrials(RCT)檢索截全2013年10月收錄在Embase、Medline、PubMed、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（包括CDSR、DARE、CCTR及ACPJournalClub)、OVID平臺(tái)數(shù)據(jù)庫、Springer-Link、ElsevierScienceDirect電子期刊、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM)、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)的相關(guān)文獻(xiàn)，作為本共識(shí)支持證據(jù)來源。三、成人腎病綜合征相關(guān)診斷要點(diǎn)(一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d)2.低白蛋白血癥（人血白蛋白<30 g/L)3.水腫4.高脂血癥前兩項(xiàng)是診斷腎病綜合征的必備條件。臨床上只要滿足該兩項(xiàng)必備條件，腎病綜合征的診斷即可成立。腎病綜合征根據(jù)病因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。腎病綜合征診斷確立后，應(yīng)積極尋找可能存在的繼發(fā)性病因，排除繼發(fā)性腎病綜合征后，方可診斷為原發(fā)性腎病綜合征。(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述中國成人原發(fā)性腎病綜合征中常見的病理類型，見表1。包括：微小病變性腎病（MCD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)、非IgA型系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN)、IgA腎?。↖gAN)、膜性腎?。╩embranousnephropathy，MN)和膜增生性腎小球腎炎(MPGN)等。中國繼發(fā)性腎病綜合征的病因包括狼瘡腎炎（LN)、糖尿病腎病(diabeticnephropathy)、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HepatitisBrelatedglomerulonephritis)、過敏性紫療腎炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis)，腎淀粉樣變性(Renalamyloidosis)等。本共識(shí)主要討論原發(fā)性腎病綜合征及繼發(fā)性腎病綜合征中的狼瘡腎炎。四、成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項(xiàng)(一)免疫抑制治療的主要目的腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或部分緩解.減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括：1.盡快獲得完全或部分緩解：越來越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實(shí)現(xiàn)完全或部分緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標(biāo)。2.減少復(fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長期預(yù)后。3.保護(hù)腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。(二）免疫抑制治療的基本原則1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動(dòng)性感染（特別是活動(dòng)性肝炎、結(jié)核），腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴(yán)重水腫，用藥不當(dāng)?shù)取?.使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循“足量，緩慢減量，長期維持”的原則。(1)起始劑量要足:潑尼松（1.0mg-kg-1-d-1)頓服（最大劑量60mg/d)，連用6-8周，部分患者可根據(jù)病理類型延長至12周。目前常用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。(2)緩慢減量：每1~2周減去原用量的10%;當(dāng)減至20mg左右時(shí)病情易復(fù)發(fā)，需要注意觀察，并盡量避免感冒、勞累等誘因，對已多次復(fù)發(fā)患者，可以延緩藥物減量速度或加用免疫抑制劑。(3)小劑量維持治療：常復(fù)發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當(dāng)減至低劑量時(shí)(0.4~0.5mg?kg-1?d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療3~6個(gè)月。3.根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化免疫抑制治療方案。對于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭達(dá)到完全緩解；對于糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個(gè)有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢減量；對于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，則應(yīng)及時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑；對于單用糖皮質(zhì)激素療效差的病理類型（如MN等），應(yīng)在開始治療時(shí)即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；對于治療效果不理想的病理類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目標(biāo)應(yīng)以延緩腎損害進(jìn)展為主，不宜盲目追求臨床緩解，避免過度免疫抑制治療。(三）免疫抑制治療注意事項(xiàng)1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反應(yīng)(1)糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應(yīng)注意對其不良反應(yīng)的觀察和防治。(2)烷化劑主要不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CTX)當(dāng)天多飲水，適當(dāng)水化以及盡量上亇用藥，可減少;出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關(guān)。(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI)主要不良反應(yīng)：環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，因此對于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小哲病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反應(yīng)包括：血糖升高，高血壓'腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度，腎功能和血糖。(4)嗎替麥考酚酯（MMF)主要不良反應(yīng)：感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。2.加強(qiáng)患者教育、提高患者依從性腎病綜合征的治療為長期過程，在診治過程中應(yīng)特別注意加強(qiáng)患者教育，指導(dǎo)患者不可隨意增減糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的劑量，不可隨意停藥；并應(yīng)按照醫(yī)囑定期復(fù)査血常規(guī)、血糖、肝腎功能；發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。3.長期應(yīng)用激素和（或）免疫抑制劑有引發(fā)機(jī)會(huì)性感染（結(jié)核、真菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺囊蟲等）的風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時(shí)停用免疫抑制劑和適當(dāng)減少激素用量等。五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議(一)微小病變性腎病1.MCD初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松1mg.kg-1.d-1頓服（最大劑量60mg/d)，維持6~8周。達(dá)到緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。MCD患者完全緩解率高（成人完全緩解率高達(dá)80%)，但復(fù)發(fā)率亦高。對于使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松等），可單用CNI并密切觀察。2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時(shí)建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征。建議加用口服或靜脈注射脈CTX200mg，隔R用藥，達(dá)到累計(jì)劑量（6~8g)。與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩解，但應(yīng)注意其相關(guān)的不良反應(yīng)使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.10mg.kg-1?d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時(shí)），后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥物濃度：他克莫司（5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效有研究提示，對于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復(fù)發(fā)率較高若對上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g.bid。4.MCD治療策略流程圖：見圖1。(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化1.FSGS初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服（最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至12周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時(shí)建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。3.難治性FSGS治療：成人難治性FSGS包括糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復(fù)發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，達(dá)到累計(jì)劑量（6~8g)。使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性MCD。薈萃分析表明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg-kg-1.d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率若對上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g，bid。4.FSGS治療策略流程圖：見圖2。(三)IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和安全性，但是針對表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣木RCTs尚缺乏。(四）特發(fā)性膜性腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎?。↖MN)患者，保守治療無效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時(shí)聯(lián)用免疫抑制劑。1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選CTX，療程為6個(gè)月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。根據(jù)我國患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達(dá)到累計(jì)劑量(6-8g)。如果患者沒有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現(xiàn)腎功能惡化（1~2個(gè)月內(nèi)肌酐翻倍），可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時(shí)可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)。一旦出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高(>20%)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢測CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素(0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩解率和(或)總緩解率。2.初始治療無效IMN腎病綜合征的治療對糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對采用6個(gè)月糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。4.IMN治療策略流程圖：見圖3。(五）膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫抑制治療效果總體不佳。1.糖皮質(zhì)激素+CTX:可獲得一定的緩解率，早期復(fù)發(fā)率較高。數(shù)據(jù)主要來自于小樣木研究或病例報(bào)道，目前尚沒有RCTs研究的證據(jù)。2.糖皮質(zhì)激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保護(hù)腎功能。數(shù)據(jù)主要來自于小樣本研究或病例報(bào)道，目前尚沒有RCTs研究的證據(jù)。(六)LN腎病綜合征的免疫抑制治療1.Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型(包括Ⅴ+Ⅳ，Ⅴ+Ⅲ)NS誘導(dǎo)期治療方案(1)糖皮質(zhì)激素+CTX(NIH方案和Euro-Lupus方案):CTX:靜脈注射CTX每次0.5~1g/m2體表面積，每月1次，持續(xù)6個(gè)月（NIH方案）；或靜脈注射CTX每次500ma，每2周1次，典3個(gè)月(Eui.o-Lupus方案)。(2)糖皮質(zhì)激素+MMF：MMF：使用劑量1-2g/d.典6個(gè)月，然后逐漸減量，維持6個(gè)月或以上緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)，安全性更好，白細(xì)胞減少、閉經(jīng)等發(fā)生率更低。(3)糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI用法同前，谷濃度他克莫司為5~10ng/ml，環(huán)孢素為100~150ng/ml。上述治療方案緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)。相對于糖皮質(zhì)激素+CTX方案，起效快，可更快降低蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同時(shí)安全性更好。(4)糖皮質(zhì)激素+他克莫司+MMF：推薦劑量：靜脈注射潑尼松龍0.5g/d，連續(xù)3天，繼之口服潑尼松0.5mg-kg-1d-1，連用4周，此后逐漸減量直至10mg/d;MMF：1.0g2.Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型(包括Ⅴ+Ⅳ，Ⅴ+Ⅲ)NS維持期治療方案(1)低劑量糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤（AZA):潑尼松：10mg/d;AZA：2mg.kg-1.d-1，緩解率顯著優(yōu)于CTX每3個(gè)月用藥的維持治療方案。(2)低劑量糖皮質(zhì)激素+MMF：潑尼松：10mg/d;MMF：0.5~1.5g/d長期預(yù)后（包括復(fù)發(fā)，