胃癌和恩度 王玉嬌

胃癌疾病基礎(chǔ)及恩度應(yīng)用王玉嬌中國抗癌協(xié)會胃癌分會主任委員

季加孚

北京腫瘤醫(yī)院侯任主任委員

徐惠綿

中國醫(yī)大第一臨床學(xué)院副主任委員

陳

凜

解放軍總醫(yī)院

梁

寒

天津腫瘤醫(yī)院

何裕隆

中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院薛英威

黑龍江省腫瘤醫(yī)院

劉炳亞

上海瑞金醫(yī)院

秘書長

沈

琳

北京腫瘤醫(yī)院常務(wù)委員

巴

一

天津腫瘤醫(yī)院白玉賢

黑龍江腫瘤醫(yī)院房學(xué)東

吉林大學(xué)第二醫(yī)院龔建平

華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院胡祥

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃昌明

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院李國新

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李

進(jìn)

上海腫瘤醫(yī)院林

峰

廣東省人民醫(yī)院劉云鵬

中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院秦新裕

復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院束永前

南京醫(yī)大附一院徐瑞華

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院燕

敏

上海瑞金醫(yī)院余佩武

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院張忠濤

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院周志祥

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院我國腫瘤發(fā)病率與死亡率每年新增4292000每天新增12000每年死亡2814000每天死亡75002015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

全國腫瘤登記中心（NCCR）（IF：144.8）2015年我國胃癌發(fā)病率與死亡率2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

全國腫瘤登記中心（NCCR）（IF：144.8）我國胃癌流行病學(xué)2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

全國腫瘤登記中心（NCCR）（IF：144.8）男性發(fā)病率排名第二，死亡率排名第三我國胃癌流行病學(xué)2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

全國腫瘤登記中心（NCCR）（IF：144.8）女性發(fā)病率排名第五，死亡率排名第二我國胃癌流行病學(xué)胃癌是最常見的惡性腫瘤之一我國各省、市、自治區(qū)胃癌的發(fā)病率和死亡率分布不平衡。以西北地區(qū)（青海、甘肅、寧夏）東南沿海（江蘇、上海、浙江、福建）發(fā)病率較高；而廣東、廣西、貴州為低發(fā)區(qū)在同一省市內(nèi)其發(fā)病率也不平衡好發(fā)人群：50歲～80歲性別：男女比例約為2:1農(nóng)村發(fā)病率，死亡率高于城市胃癌患者預(yù)后—5年生存率AJCC分期美國日本中國ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％總計(jì)28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32檢測>15個淋巴結(jié)進(jìn)展期胃癌需全身治療胃癌概述什么是胃癌？胃癌（gastriccancerorcarcinomaofstomach）：起源于胃壁內(nèi)表層的粘膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，可發(fā)生于胃的各個部位（胃竇幽門區(qū)最多、胃底賁門區(qū)次之、胃體部略少），可侵犯胃壁的不同深度和廣度早期胃癌：癌灶局限在粘膜內(nèi)或粘膜下層進(jìn)展期胃癌：侵犯肌層以上或有轉(zhuǎn)移到胃以外區(qū)域胃的生理功能及解剖結(jié)構(gòu)一、儲存、消化（化學(xué)性作用、機(jī)械性研磨。目的：使食物與胃液充分混合形成食糜，以利于進(jìn)一步消化和吸收）進(jìn)食后5分鐘即開始蠕動，蠕動波起自胃體中部，逐步向幽門推進(jìn)，頻率約3次/分；二、排空：（一般水只需10分鐘就從胃排空，糖類需2小時以上，蛋白質(zhì)排空較慢，脂肪最慢，混合性食物需4～6小時）胃的生理功能及解剖結(jié)構(gòu)三、神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)由壁細(xì)胞分泌的鹽酸能激活胃蛋白酶原、提供適宜的酸性環(huán)境；殺死隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的微生物；鹽酸進(jìn)入小腸后還可促進(jìn)胰液、腸液、膽汁的分泌。由胃粘膜的表面上皮細(xì)胞、胃腺的粘液細(xì)胞及賁門腺、幽門腺所分泌的粘液中含有多種大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、糖蛋白、粘多糖等，其中糖蛋白是粘液中的主要組分。粘液分泌后構(gòu)成屏障，有中和胃酸、抵抗胃蛋白酶消化胃壁的作用。四、吸收功能在正常胃組織、胃液中，還存在著一種由壁細(xì)胞分泌的與維生素B12吸收有關(guān)的物質(zhì)（內(nèi)因子）。內(nèi)因子與維生素B12結(jié)合，保護(hù)維生素B12在腸腔內(nèi)不容易被破壞，還能吸附在回腸壁的受體上，有利于回腸上皮細(xì)胞對維生素B12的吸收。缺乏內(nèi)因子，會產(chǎn)生惡性貧血。胃癌發(fā)生病因環(huán)境因素VS遺傳因素內(nèi)在因素：遺傳易感性、血型(A)外在因素：生活飲食習(xí)慣(熏制食品、亞硝酸鹽)、環(huán)境、土壤、水源疾病因素：慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生與不典型增生、胃息肉、殘胃、胃潰瘍、幽門螺桿菌（HP）感染等。HP感染與胃癌我國學(xué)者對Hp感染的研究發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)區(qū)Hp感染的陽性率為62.5%，而低發(fā)區(qū)僅12.6%，而且萎縮性胃炎的發(fā)生率在50歲以前也是高發(fā)區(qū)明顯高于低發(fā)區(qū)。HP感染與胃癌Hp感染與胃癌相關(guān)的一些特征符合流行病學(xué)的規(guī)律：①胃癌高發(fā)區(qū)人群中，Hp感染的年齡早且感染率高，萎縮性胃炎和腸化生也重于低發(fā)區(qū)；②社會經(jīng)濟(jì)地位低下者，胃癌發(fā)生率高，Hp感染率也高；③發(fā)達(dá)國家胃癌發(fā)生率低，Hp感染率也低；發(fā)展中國家胃癌發(fā)生率高，Hp感染率也高。提示環(huán)境因素在Hp與胃癌的關(guān)系中起重要作用。

HP感染與胃癌根據(jù)Hp感染是慢性胃竇炎的主要病因，以及伴腸化和萎縮病變等最終可引致癌變的研究結(jié)果，提出假設(shè)：Hp相關(guān)性胃竇炎→萎縮性胃炎→腸化生→癌變。還有許多需要解釋及解決的問題為什么Hp在人群中感染率高，但大部分Hp感染者無胃癌？國人約40-60%感染該菌，但僅0.03%的人群患胃癌。為什么Hp感染與胃癌的機(jī)會比明顯低于乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌的機(jī)會比？在我國，80-90%原發(fā)性肝癌患者是乙肝病毒攜帶者。胃癌高危人群1、患有癌前病變：

2、飲食習(xí)慣不良：3、長期酗酒及吸煙：4、有胃癌或食管癌家族史：患者家屬發(fā)病率高2~3倍5、長期心理狀態(tài)不佳：6、某些特殊職業(yè)：7、地質(zhì)、水質(zhì)含有害物質(zhì)：8、幽門螺旋桿菌（Hp）感染：有研究稱約半數(shù)胃癌與幽門螺桿菌感染有關(guān)。

胃癌分子機(jī)制端粒酶激活DNA甲基化異?；虿环€(wěn)抑癌基因失活癌基因活化細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常胃癌病理胃癌的癌前疾病(Precancerouscondition)：是一個臨床概念,是指一些發(fā)生胃癌可能性較大的疾病.慢性萎縮性胃炎：腺體萎縮消失、腸上皮化生、異型增生。（癌變率：1.2%-7.1%）胃息肉：腺瘤型息肉（癌變率：10%-50%）胃潰瘍:慢性病變修復(fù)再生（癌變率：1%-5%）殘胃:十二指腸液返流加重胃粘膜病變（癌變率：1%-5%）其它：肥厚性胃炎、疣狀胃炎等胃癌病理胃癌的癌前病變(Precancerouslesions)：是一個病理學(xué)概念，是指胃粘膜上皮的病理改變并在此病變基礎(chǔ)上發(fā)生癌變。以往用胃粘膜上皮異型增生（dysplasia）或不典型增生（atypicalhyperplasia）來描述這類病變，在新版WHO胃腸腫瘤分類中，已明確用上皮內(nèi)瘤變（intraepithelialneoplasia，IN）取代異型增生或非典型增生。胃癌病理早期胃癌局限于粘膜或粘膜下層的胃癌，不論其有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移根據(jù)形態(tài)分為隆起型、表淺型、凹陷型90％普查人群發(fā)生率30～50％，一般16～24％70%以上無癥狀（癥狀不典型）上腹輕度不適

Ⅰ型（隆起型）：廣基無蒂，常>2cmⅡ型（淺表型）：本型最常見，又分三個亞型Ⅱa型（淺表隆起型）：病變稍高出黏膜，<0.5cmⅡb型（淺表平坦型）：病變表面粗糙呈顆粒狀Ⅱc型（淺表凹陷型）：凹陷<0.5cm，底面粗糙Ⅲ型（凹陷型）：黏膜糜爛比Ⅱc型深，但不超過黏膜下層早期胃癌內(nèi)鏡分類法：隆起型（I型）早期胃癌表面隆起型（IIa型）早期胃癌凹陷型（III型）早期胃癌混合型早期胃癌胃癌病理進(jìn)展期胃癌病理學(xué)概念：癌組織浸潤到粘膜下層以下者均屬進(jìn)展期胃癌（advancedgastriccarcinoma），一般稱浸潤肌層這為中期，超出肌層者為晚期胃癌臨床概念：

TNM:T4或N3或M1中的任一項(xiàng)胃癌非根治性手術(shù):姑息切除,改道手術(shù),探查術(shù)；根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移又不能再手術(shù)切除者上腹不適或疼痛、上腹部飽脹感（老年人）進(jìn)展期胃癌最早癥狀噯氣、返酸、嘔吐位于賁門：可感到進(jìn)食不通暢位于幽門：出現(xiàn)梗阻食欲減退50%、消瘦乏力40%-60%：消化道出血：嘔血（10%）、黑便（35%）、大便潛血陽性（60-80%)

穿孔Bormann分型法：Ⅰ型：結(jié)節(jié)型，腫瘤向胃腔內(nèi)生長隆起Ⅱ型：潰瘍限局型，單個或多個潰瘍，邊緣隆起，與黏膜分界清楚Ⅲ型：潰瘍浸潤型，隆起而有結(jié)節(jié)狀的邊緣向四周浸潤，與正常黏膜分界不清，最常見Ⅳ型：彌漫浸潤型，癌發(fā)生于黏膜表層之下，向四周浸潤擴(kuò)散，伴纖維組織增生，少見。如累及全胃，則胃變成一固定而不能擴(kuò)張的小胃，稱為皮革胃(linitisplastica)

進(jìn)展期胃癌進(jìn)展期胃癌Bormann分型胃癌病理終末期胃癌死亡前癥狀惡液質(zhì)疼痛融合成團(tuán)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)水腫黃疸肝脾腫大營養(yǎng)不良衰減胃癌發(fā)生發(fā)展的病理變化過程胃癌的組織類型乳頭狀腺癌管狀腺癌（高、中分化型）低分化腺癌（髓樣癌、硬癌）印戒細(xì)胞癌粘液細(xì)胞癌胃癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散途徑直接浸潤淋巴轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移腹腔種植--局部進(jìn)展期胃癌的患者中約有1/5實(shí)際存在腹腔游離細(xì)胞學(xué)陽性或腹膜的種植轉(zhuǎn)移胃癌的臨床表現(xiàn)上消化道癥狀，早期缺乏特異性上腹隱痛、腹脹、食欲不振、惡心嘔吐嘔血與黑便、貧血、體重下降體征上腹部深壓痛、腫塊左鎖骨上淋巴結(jié)腫大直腸指診觸及腸壁外腫塊腹水中晚期常見并發(fā)癥：

賁門癌累及食管下端吞咽困難

胃竇癌引起幽門梗阻惡心嘔吐

潰瘍型癌出血時黑糞、嘔血、貧血

轉(zhuǎn)移至肺累及胸膜胸水咳嗽、呼吸困難

轉(zhuǎn)移至肝累及腹膜腹水腹部脹滿不適

轉(zhuǎn)移至骨骼全身骨骼疼痛

胃癌中晚期常見并發(fā)癥胃癌的檢查和診斷胃鏡檢查+病理活檢（首選）超聲內(nèi)鏡檢查X線鋇餐檢查B超或CT檢查腫瘤標(biāo)志檢測（CEA、CA199、CA72-4、CA12-5、胃蛋白酶原等）胃癌的診斷胃癌的早期診斷是本病根治的前提，也是當(dāng)前我國防治胃癌的關(guān)鍵。為了早期診斷，應(yīng)對以下高危人群進(jìn)行重點(diǎn)檢查。①40歲以后開始出現(xiàn)胃部不適、疼痛或食欲不振者；②慢性萎縮性胃炎伴有腸化生及異型增生者；③胃潰瘍經(jīng)嚴(yán)格內(nèi)科保守治療，癥狀不緩解，或大便潛血不陰轉(zhuǎn)者；④胃息肉特別是多發(fā)性息肉和菜花樣息肉者；⑤惡性貧血患者。1.目前常用的胃癌分期方法主要有兩種。日本分期方法最為精細(xì)，該方法根據(jù)腫瘤侵犯的精確解剖學(xué)范圍尤其是淋巴結(jié)分站情況而制訂。另一種方法由美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）聯(lián)合制訂，即AJCC/UICC分期方法。2.充分的分期需檢查至少15枚淋巴結(jié)。因?yàn)樗墙⒃谑状沃委煘槭中g(shù)的情況下，而考慮基線情況以及經(jīng)過術(shù)前治療之后，這種分期不能反映真實(shí)病情。3.治療前分期能夠?yàn)槌跏贾委煼桨傅闹贫ㄌ峁┯袃r值的信息。大約50%的患者在確診時已經(jīng)處于晚期，預(yù)后較差。能夠預(yù)測臨床結(jié)局較差的其他因素包括:體力狀態(tài)較差、存在轉(zhuǎn)移以及堿性磷酸酶水平≥100U/L。4.對于局部可切除的胃癌患者，其臨床結(jié)局取決于疾病的手術(shù)分期。大約70%-80%的患者伴有區(qū)域淋巴結(jié)受累。陽性淋巴結(jié)數(shù)目對生存有顯著影響。胃癌病理分期病理分期（AJCC7th2012.v2）原發(fā)腫瘤（T）Tx原發(fā)腫瘤無法評估T0無原發(fā)腫瘤的證據(jù)Tis原位癌：上皮內(nèi)腫瘤，未侵及固有層T1腫瘤侵犯固有層、粘膜肌層或粘膜下層

T1a腫瘤侵犯固有層或粘膜肌層T1b腫瘤侵犯粘膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層*T3腫瘤穿透漿膜下結(jié)締組織，而尚未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu)T4腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）或鄰近結(jié)構(gòu)

T4a腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）T4b腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)病理分期（AJCC7th2012.v2）區(qū)域淋巴結(jié)（N）Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評估N0區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移N11-2個區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移N23-6個區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移N37個或7個以上區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移N3a7-15個區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移N3b16個或16個以上區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移病理分期（AJCC7th2012.v2）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組織學(xué)分級（G）Gx分級無法評估G1高分化G2中分化G3低分化G4未分化臨床分期/預(yù)后分組0期TisN0M0IA期T1N0M0IB期T2N0M0T1N1M0IIA期T3N0M0T2N1M0T1N2M0IIB期T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0IIIA期T4aN1M0T3N2M0T2N3M0IIIB期T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0IIIC期T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0IV期任何T任何NM1胃癌的治療胃癌治療效果取決于是否能早期診斷，內(nèi)科治療只能減輕癥狀和支持治療的作用。一、手術(shù)治療二、化學(xué)治療三、放射治療四、生物免疫治療五、中醫(yī)中藥治療六、支持對癥治療手術(shù)治療根治性手術(shù)是目前唯一可以治愈胃癌的手段，胃癌診斷一旦確立，力爭盡早行根治性手術(shù)治療原則根據(jù)胃癌的不同期別選擇以手術(shù)為主的綜合治療：早期胃癌★外科根治性切除術(shù)：目前唯一治愈手段?！锕孟⑶谐g(shù)：減少負(fù)荷，緩解癥狀★術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后輔助化療、放療以及生物免疫治療晚期胃癌化療★姑息切除術(shù)：減少負(fù)荷，緩解癥狀★化療、放療、介入治療、生物免疫治療、中藥治療術(shù)式分類（切緣）手術(shù)的主要目的是達(dá)到切緣陰性的完全切除（R0切除），然而只有50%的患者能夠在首次手術(shù)時獲得R0切除。R1指顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陽性）；R2是指有肉眼腫瘤殘留（切緣陽性）但無遠(yuǎn)處病灶。遠(yuǎn)端胃癌首選胃次全切除。這種手術(shù)治療結(jié)局與全胃切除術(shù)相似，但并發(fā)癥顯著減少。近端胃切除術(shù)和全胃切除術(shù)均適用于近端胃癌，但術(shù)后通常發(fā)生營養(yǎng)障礙。術(shù)式分類（淋巴結(jié)）根據(jù)區(qū)域淋巴結(jié)清除范圍分為：D0未能全部清除第1站淋巴結(jié)D1全部清除第1站淋巴結(jié)D2全部清除第1、2站淋巴結(jié)D3全部清除第1、2、3站淋巴結(jié)

術(shù)式分類（根治程度）A級手術(shù)D>N淋巴結(jié)清除的范圍已超過轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的站別，同時在胃切緣1cm內(nèi)無癌灶。B級手術(shù)D=N淋巴結(jié)清除的范圍僅是限于已有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的站別，或胃切緣1cm內(nèi)無癌浸潤。C級手術(shù)姑息性切除術(shù)。淋巴結(jié)清掃胃切除術(shù)應(yīng)該包含對其切除周圍的淋巴結(jié)清掃。最近一項(xiàng)回顧性研究顯示，多于15枚的N2淋巴結(jié)及多于20枚的N3淋巴結(jié)得到檢測的患者生存期最長。日本胃癌研究學(xué)會制訂了胃周淋巴結(jié)站的病理學(xué)檢查和評估指南。小彎側(cè)胃周淋巴結(jié)（1、3、5組）和大彎側(cè)胃周淋巴結(jié)（2、4、6組）統(tǒng)一歸為N1站淋巴結(jié)。胃左動脈旁淋巴結(jié)（7組），肝總動脈旁淋巴結(jié)（8組），腹腔動脈旁淋巴結(jié)（9組）和脾動脈旁淋巴結(jié)（10、11組）統(tǒng)一歸為N2站淋巴結(jié)。更遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)，包括腹主動脈旁淋巴結(jié)（N3、N4站）被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)胃切除術(shù)時淋巴結(jié)清掃范圍，可以分為D0，D1和D2。D0切除指N1淋巴結(jié)沒有得到完全清掃。D1切除是指將受累的近端胃、遠(yuǎn)端胃或全胃切除（遠(yuǎn)端或全胃切除），并包括大、小網(wǎng)膜淋巴結(jié)。D2切除還要求切除網(wǎng)膜囊與橫結(jié)腸系膜前葉，同時要徹底清掃相應(yīng)的動脈旁淋巴結(jié)。對于近端胃癌，D2切除還要求行脾切除（切除10組和11組淋巴結(jié)）。D2切除需要手術(shù)者接受過相當(dāng)程度的訓(xùn)練并擁有相應(yīng)的專業(yè)技能。關(guān)于胃癌根治手術(shù)的最新進(jìn)展與分歧胃切除術(shù)聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是可根治性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。在一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（JCOG9501）中，日本研究者在進(jìn)行胃切除術(shù)的可治愈性胃癌（T2b、T3或T4）患者中比較了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)和D2淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合主動脈旁淋巴結(jié)清掃（PAND）的療效。結(jié)果各組的術(shù)后死亡率均為0.8%。這項(xiàng)研究的最終結(jié)果顯示，與單純D2淋巴結(jié)清掃術(shù)相比，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合PAND不能提高可治愈性胃癌患者的生存率，其5年總生存率（OS）分別為70.3%和69.2%，無復(fù)發(fā)生存率（RFS）也無顯著性差異。在研究后的亞組分析中，對于淋巴結(jié)病理檢查陰性的患者，接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合PAND的患者的生存率優(yōu)于單純D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，但淋巴結(jié)病理檢查陽性的患者接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合PAND，生存率則低于單純D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者。然而，研究者強(qiáng)調(diào)說，由于多重檢測，這項(xiàng)研究后的亞組分析結(jié)果可能存在假陽性，淋巴結(jié)陰性患者接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合PAND的生存獲益有待今后的研究中進(jìn)一步明確。研究者們得出結(jié)論，可治愈性胃癌（T2b、T3或T4）患者不應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合PAND的D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。關(guān)于胃癌根治手術(shù)的最新進(jìn)展與分歧與日本研究者強(qiáng)調(diào)淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃（D2或更大范圍）的價值；西方研究者發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃與D1切除相比并沒有生存優(yōu)勢。荷蘭胃癌研究組最近公布了一項(xiàng)比較D1和D2切除的研究數(shù)據(jù)。711例將行根治性手術(shù)的胃癌患者隨機(jī)分組，分別接受D1或D2切除。與D1切除相比，D2切除患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（25%vs43%，P<0.001）和死亡率（4%vs10%，P=0.004）均較高，但兩組的總生存率沒有差異（30%vs35%，P=0.53）。在一項(xiàng)亞組分析中，N2淋巴結(jié)陽性患者在接受D2切除后生存期有延長的趨勢。但遺憾的是，N2淋巴結(jié)陽性只有通過對手術(shù)切除標(biāo)本鏡檢才能發(fā)現(xiàn)。由醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）進(jìn)行的英國協(xié)作組試驗(yàn)同樣沒有發(fā)現(xiàn)D2切除比D1切除有更大的生存獲益。D1切除和D2切除的5年生存率分別為35%和33%，兩組的總生存期也沒有差別。另外，D2切除增加了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。這兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，D2切除聯(lián)合脾胰切除顯著增加了并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。早期胃癌術(shù)式選擇ＩＡ期可行ＥＭＲ,適應(yīng)證為大體型、分化型、2ｃｍ以下、無潰瘍者。不適應(yīng)ＥＭＲ切除者可行縮?。潦中g(shù)。即不論癌灶部位,行Ｄ1+Ｎ7或下部胃癌行Ｄ1+Ｎ7、8ａ、9清除術(shù)。ＩＢ期腫瘤為Ｔ1Ｎ1直徑在2ｃｍ以下行縮?。率中g(shù),即Ｄ1+Ｎ7、8ａ、9清除術(shù);腫瘤直徑在2ｃｍ以上,則行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù),即切除胃2/3以上、Ｄ2清除術(shù)。進(jìn)展期胃癌術(shù)式選擇標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)

適應(yīng)證為Ｔ2～3、Ｎ0～2,為ＩＢ、Ⅱ期和部分Ⅲ期病例。行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù),即切除胃2/3以上、Ｄ2清除術(shù),已取得共識,且已廣泛施行,獲得良好或較好療效。擴(kuò)大根治術(shù)

對Ｔ4、Ｎ0～2,為Ⅲ期和部分Ⅳ期(過去的ⅣＡ期)病例,宜行聯(lián)合臟器切除、Ｄ2或Ｄ2以上清除術(shù)。胃癌化療相關(guān)概念輔助性化療:又稱為術(shù)后化療,指規(guī)范性根治性胃切除術(shù)后的化療,目的減少亞臨床病灶，防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。新輔助化療:目的是降低腫瘤分期，提高手術(shù)根治切除率。姑息性化療:是指晚期胃癌以改善生活質(zhì)量及延長壽命為目標(biāo)的化療。

1、早期胃癌術(shù)后可不化療，有下列情況者可酌情化療：A：病理類型惡性程度高；B：脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C：淺表廣泛型癌灶面積大于5cm2；D：多發(fā)癌灶；E：青年患者（40歲以下）。2、進(jìn)展期胃癌：包括不能手術(shù)者、姑息手術(shù)者、根治術(shù)后復(fù)發(fā)不能再手術(shù)者，應(yīng)采用聯(lián)合化療為主的內(nèi)科綜合治療。

局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!

2023/4/1952新輔助化療/圍手術(shù)期化療化療適應(yīng)癥：術(shù)前化療又稱新輔助化療（neo-adjuvantchemotherapy），短程化療使癌灶局限，提高手術(shù)切除率，并抑制癌細(xì)胞生物活性，減少術(shù)中播散，消滅亞臨床灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，減少手術(shù)切除難度，增加手術(shù)的安全性與有效性。2023/4/1953新輔助化療/圍手術(shù)期化療局部進(jìn)展期胃癌治療新模式新輔助化療的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長患者生存期盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥新輔助化療適用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）新輔助化療藥物及方案的選擇來源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個體化2023/4/1956新輔助化療評價及手術(shù)時機(jī)首方案無效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時評價，最好不超過6周新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術(shù)為佳.2023/4/1957新輔助化療推薦方案及療程應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括：卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時進(jìn)行卡培他濱-表柔比星-順鉑方案(ECX)

卡培他濱：一次625mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，間歇7天表柔比星：50mg/m2，靜脈滴注，第1天順鉑：60mg/m2，靜脈滴注，第1天每3周重復(fù)1次，共6～8周期卡培他濱-表柔比星-奧沙利鉑方案(EOX)

卡培他濱：一次625mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，間歇7天表柔比星：50mg/m2，靜脈滴注，第1天奧沙利鉑：130mg/m2，靜脈滴注，第1天每3周重復(fù)一次，共6～8周期奧沙利鉑-亞葉酸鈣-氟尿嘧啶方案(FOLFOX4)

奧沙利鉑：85mg/m2，靜脈滴注2小時，第1天；

亞葉酸鈣：一日200mg/m2，在氟尿嘧啶前2小時靜脈滴注，第1、2天；

氟尿嘧啶：一日400mg/m2，靜脈注射，然后再用一日600mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22小時，第1、2天每2周重復(fù)1次，共8～12周期

奧沙利鉑-亞葉酸鈣-氟尿嘧啶(mFOLFOX6)

奧沙利鉑：85～100mg/m2，靜脈滴注2小時，第1天

亞葉酸鈣：一日400mg/m2，在氟尿嘧啶前2小時靜脈滴注，第1天；

氟尿嘧啶：一日400mg/m2，靜脈注射，然后再用一日2400mg/m2，持續(xù)靜脈滴注44～48小時每2周重復(fù)一次，共8～12周期

奧沙利鉑-亞葉酸鈣-氟尿嘧啶方案(mFOLFOX7)

奧沙利鉑：85～100mg/m2，靜脈滴注，第1天；

亞葉酸鈣：一日200～400mg/m2，在氟尿嘧啶前2小時靜脈滴注，第1、2天；

氟尿嘧啶：2400～3000mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46小時每2周重復(fù)1次，共8～12周期術(shù)中化療:術(shù)中將化療藥直接注入腹腔（有腹膜播散種植或殘留癌灶時）或動靜脈（按照轉(zhuǎn)移部位）。主要是預(yù)防腫瘤在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)38%-85%，尤其是淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。2023/4/1964腹膜復(fù)發(fā)殘胃、手術(shù)野淋巴結(jié)復(fù)發(fā)其它進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)是主要問題1.DengJ,etal.Investigationoftherecurrencepatternsofgastriccancerfollowingacurativeresection[J].SurgToday2011;41:210-2152.YonemuraY,ed.peritonealdissemination,JapanKanazawaMaedaShotenCo.Ltd.1998.1-463.進(jìn)展期胃癌術(shù)中區(qū)域性緩釋化療專家共識專家組.進(jìn)展期胃癌術(shù)中區(qū)域性緩釋化療專家共識[J].中華胃腸外科雜志.2012,15(9):980～982復(fù)發(fā)率日本14000例胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者臨床統(tǒng)計(jì)2胃癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)率125.9%肝臟等血行轉(zhuǎn)移14.7%4.4%50.4%55%胃癌就診患者絕大多數(shù)為進(jìn)展期胃癌，手術(shù)是目前治愈胃癌的唯一手段胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移令療效不盡如人意腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最主要的轉(zhuǎn)移形式，也是胃癌患者死亡的主要原因預(yù)防和治療腹膜轉(zhuǎn)移是提高胃癌治療效果的重要途徑腫瘤細(xì)胞誘陷學(xué)說：腹腔殘留癌細(xì)胞的三個來源11.SugarbakerPH,GianolaFJ,SpeyerJLetal.Surgery1985;98:414–421.T3或T4期腫瘤的漿膜侵潤癌細(xì)胞從切斷的淋巴管溢出癌細(xì)胞隨癌組織血液流入腹腔內(nèi)多種細(xì)胞因子醫(yī)源因素↓間皮細(xì)胞脫落↓間皮下基質(zhì)裸露↓腹膜纖維化細(xì)胞因子→活性↑

侵襲力↑粘附分子→粘附力↑胃腸漿膜轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被膜醫(yī)源因素癌細(xì)胞ECC(+)亞臨床轉(zhuǎn)移粘附↓增殖↓結(jié)節(jié)形成臨床轉(zhuǎn)移腹膜損傷種子土壤種子土壤學(xué)說：腹膜種植轉(zhuǎn)移的機(jī)理細(xì)胞動力學(xué)原理：術(shù)中及術(shù)后早期是手術(shù)創(chuàng)造的最佳化療機(jī)會窗UICC臨床腫瘤學(xué)手冊第七版2000:2腫瘤細(xì)胞體積越小，增殖越快，對化療越敏感。隨腫瘤細(xì)胞體積增大，增殖放慢，對化療越發(fā)不敏感。（G0期細(xì)胞增加）化療最佳機(jī)會窗短暫，術(shù)后早期腹腔化療提高生存率Sugarbaker1分析發(fā)現(xiàn)：術(shù)后早期腹腔化療提高生存率，而術(shù)后兩周開始進(jìn)行多個周期的腹腔化療都不能改善預(yù)后。1.KaiumarzS.Sethna,PaulH.Sugarbaker.CancerTherapy.2004,2:79--84恩度是否能在胃癌圍手術(shù)期應(yīng)用開腹手術(shù)：術(shù)中沖洗？防治腹腔種植轉(zhuǎn)移術(shù)后一周聯(lián)合化療靜脈滴注微創(chuàng)手術(shù)術(shù)后一周聯(lián)合化療靜脈滴注術(shù)后化療：重點(diǎn)是Ⅲ期患者，針對亞臨床灶輔助化療，防止復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，有可能提高5年生存率。術(shù)后化療十分必要。SWOG9008研究結(jié)果顯示，術(shù)后聯(lián)合放化療的3年無病生存率及中位生存期均優(yōu)于單純手術(shù)者。2023/4/19712023/4/1972術(shù)后輔助化療目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國內(nèi)推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥2023/4/1973術(shù)后輔助化療基本原則術(shù)后輔助化療開始時間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。2023/4/1974晚期胃癌的姑息化療治療的目的：緩解癥狀，改善QOL（生命質(zhì)量評價），延長OS（總生存期）適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者基本條件：

?KPS評分≥60?預(yù)期壽命≥2個月

?重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常禁忌證：

?伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者；

?伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動性出血、穿孔等；

?生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者晚期姑息化療：治療原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，可以獲得較好近期療效，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，盡量延長生活質(zhì)量。既往晚期胃癌治療情形是：有效率提高，緩解期短，生活質(zhì)量改善不理想，生存期延長不明顯。隨著新的抗癌藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，以及新的給藥策略，姑息性化療顯示出明顯臨床受益，生存期提高一倍以上。2023/4/1975

化療分為誘導(dǎo)化療和補(bǔ)救化療。誘導(dǎo)化療：inductionchemotherapy，首選方案，一線方案。初次化療至關(guān)重要，對整個病例療效、毒副反應(yīng)、患者耐受性影響較大。補(bǔ)救化療：salvagetreament，挽救治療。誘導(dǎo)化療失敗后一般不能再用原方案藥物化療，應(yīng)該選用二線藥物聯(lián)合化療。

2023/4/19762023/4/1977胃癌常規(guī)方案的選擇所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點(diǎn)藥物2023/4/1978胃癌化療面臨的困惑

如何來評價目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)？如何來平衡化療的“利”和“弊”？

–療效vs毒性如何來制定化療方案？–藥物的選擇

–單藥vs聯(lián)合（兩藥或三藥）-療程

是否有生物標(biāo)志物可以預(yù)測療效？胃癌的放射治療胃的比鄰關(guān)系上接食道賁門右上緊鄰肝右下后緊鄰十二指腸后緊鄰胰臟左緊鄰脾臟胃癌的輔助治療手段①胃癌絕大多數(shù)是腺癌對射線不敏感②胃癌常早期廣泛轉(zhuǎn)移,射野難以包括全部腫瘤③胃正常粘膜耐受量低,對腫瘤難以給足所需劑量④胃周圍正常組織敏感性高,放射時的急性放射性反應(yīng)和放射后的晚發(fā)性放射性損傷均較嚴(yán)重⑤放射條件所限,多用低能射線深部量較低胃癌的放射治療現(xiàn)狀術(shù)前放療適應(yīng)征：II和III期，切除困難，病灶>6cm靶區(qū)：病灶為中心，擴(kuò)3－5cm,包括1和2組淋巴結(jié)定位：仰、臥位，垂直照射（保護(hù)健測腎）劑量：4－6MV或鈷60，200cGy/f,5f/w,或超分割150cGy/f,2f/d,總30－40Gy,休2W后手術(shù)治療目標(biāo)：提高切除率，不增加手術(shù)困難降低局部復(fù)發(fā)率，提高5年生存率術(shù)中放療IORT適應(yīng)征:II和III期,病灶位胃體、竇部，已切除者靶區(qū)：瘤床和淋巴引流區(qū)（胃左、腹腔A、肝門、幽門上下）及部分胰腺定位：胃的斷端移開，上尖的5角型限光筒，15度頃角劑量：9-12MevE線,一次大劑量20-30Gy治療目標(biāo)：減少局部復(fù)發(fā)，提高5年生存率術(shù)后放療適應(yīng)征：姑息切除，或切緣陽性者或具危險因素者、侵犯全層、淋巴轉(zhuǎn)移靶區(qū)：病灶為中心擴(kuò)3－5cm,包括1和2組淋巴結(jié)定位：仰、臥位，垂直照射（保護(hù)健測腎）劑量：4－6MevX線，200cGy/f,5f/W,或超分割150cGy/f,2f/d,總50Gy胃癌的多學(xué)科綜合治療胃癌規(guī)范化診治指南2013(試行)初始治療T1/活動性出血手術(shù)切除T2或更晚手術(shù)+圍術(shù)期化療局限期胃癌同步放化療+手術(shù)身體情況差局限期胃癌同步放化療或姑息治療局部無法切除術(shù)前化放療輔助治療T1N0M0T2N0M0不行輔助治療（例外）術(shù)后R0的T3，T4或任何T伴N術(shù)后輔助化療R1患者術(shù)后放化療/姑息化療/支持治療已切除胃癌聯(lián)合化放療5FU/四氫葉酸/卡培他濱無法切除的治療結(jié)束后重新分期，重新評估姑息性治療最佳支持治療化療臨床試驗(yàn)術(shù)中腹腔灌注化療(IPHC)IPHC適應(yīng)癥：對腹膜受侵，腹腔淋巴結(jié)陽性患者，受侵面積大于20cm2，腫瘤組織類型分化程度差，呈浸潤型生長者，腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)陽性者方法：IPHC系利用溫?zé)崤c區(qū)域性化療的協(xié)同作用，達(dá)到直接殺滅腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小腹膜轉(zhuǎn)移灶之目的。由于存在"腹膜一血液屏障''，大分子水溶性化療藥物可以在腹腔內(nèi)達(dá)到數(shù)十倍于血液的濃度，同時減少了全身性毒副作用;42～43℃的物理溫?zé)嵝?yīng)更能造成腫瘤組織缺氧，改變腫瘤細(xì)胞膜通透性，從而促進(jìn)其攝取化療藥物，且能干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，IPHC&臨[d1]

床可行，安全可靠，麻醉監(jiān)控方便，對生理干擾小。藥物：可選擇5-Fu，順鉑、奧沙利鉑等。癌性腹水晚期胃癌腹膜種植轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生腹水，腹腔注入抗癌藥局部濃度大于血漿濃度，達(dá)20倍以上，因之全身反應(yīng)輕，局部抗癌作用強(qiáng)，可於手術(shù)時保留插管或腹腔穿刺注藥，常用藥物有CDDP100~150mg(最大量不超過200mg)，HCPT20~30mg，5-Fu1000~2000mg，恩度?？梢?~3種聯(lián)合用藥，控制腹水還可采用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，如香菇多糖，白介素-Ⅱ等，每周一次同時配合利尿應(yīng)用。胃癌肝轉(zhuǎn)移處理治療上根據(jù)病人全身狀況，可在全身靜脈化療療效不明顯時或化療期間肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展時應(yīng)用肝動脈灌注化療術(shù)及化療栓塞術(shù)(TACE)。對孤立的轉(zhuǎn)移灶亦可手術(shù)摘除，局部注射無水乙醇等治療。晚期胃癌靶向治療研究進(jìn)展靶點(diǎn)藥物研究人群n試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)研究結(jié)果HER2單抗曲妥珠單抗ToGAHER2+晚期GC一線584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失敗TYTANHER2+轉(zhuǎn)移性GC二線261Paclitaxel±LapatinibOS失敗EGFR西妥昔單抗EXPAND晚期GC一線904XP±CetuximabPFS失敗帕尼單抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失敗mTOR依維莫司GRANITE-1晚期GC一線后648BSC±EverolimusOS失敗C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一線610ECX±RilotumumabOS進(jìn)行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS進(jìn)行中VEGF貝伐珠單抗AVAGAST晚期GC一線774XP±AvastinOS失敗VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一線后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰劑vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二線后270安慰劑vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二線后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰劑PFS成功胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司恩度endostarMMPαVβ晚期胃癌患者的中位生存期(月)NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治療的出現(xiàn)

使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1年胃癌靶向治療藥物與“Her-2”相關(guān)的藥物：赫賽?。℉erceptin，Trastuzumab）,拉帕替尼（Lapatinib）與“EGFR

”相關(guān)的藥物：愛必妥（Cetuximab）泰欣生（Nimotuzumab）帕尼單抗（Panitumumab）與“VEGF”相關(guān)的藥物：安維?。ˋvastin，Bevacizumab）,恩度（Endostar），阿帕替尼（Apatinib）與“EGFR-TKI

”相關(guān)的藥物：易瑞沙（Iressa，Gefitinib）特羅凱（Tarceva，Erlotinib）與“多靶點(diǎn)TKI”相關(guān)的藥物：多吉美（Sorafenib）舒尼替尼（Sutent,Sunitinib）HER2EGFRmTORC-METVEGFRHER2EGFRmTORC-METVEGFR抗HER-2代表藥物：Trastuzumab曲妥珠單抗Lapatinib拉帕替尼ToGA研究：曲妥珠單抗HER2-陽性*

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他濱a

+順鉑(n=290)Ra由研究者的判別來選擇；GEJ,胃食管連接部*通過中心實(shí)驗(yàn)室檢測IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU或卡培他濱a

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)分層因素局部晚期vs轉(zhuǎn)移性胃癌

vs胃食管結(jié)合部癌可測量vs不可測量ECOG評分0-1vs2卡培他濱vs5-FU全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床研究BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6973803位患者接受篩選1

810HER2-陽性*

(22.1%)卡培他濱

1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU

800mg/m2/day持續(xù)靜脈滴注

d1-5q3wx6順鉑

80mg/m2q3wx6曲妥珠單抗

起始劑量8mg/kg，

之后

6mg/kgq3w直至進(jìn)展ToGA：

延長主要研究終點(diǎn)OS2.7個月時間(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風(fēng)險的患者數(shù)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167

182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046

mOS13.8

11.1T,曲妥珠單抗BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697ToGA：延長次要研究終點(diǎn)PFS1.2個月0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0時間(月)FC+TFC事件226

235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002mPFS6.7

5.5處于風(fēng)險的患者數(shù)12222630BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697ToGA：提高腫瘤緩解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治療人群（ITT）總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+曲妥珠單抗F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–69747.3%41.8%5.4%LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼1.HechtJR,etal.2013ASCO

LBA4001.2.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性

拉帕替尼+紫杉醇(N=132)紫杉醇(N=129)R經(jīng)FISH證實(shí)HER2擴(kuò)增且既往接受一種含氟嘧啶和/或順鉑方案治療的AGC患者(N=261)日本：100例中國大陸：95例韓國：46例臺灣：20例Tytan研究2：隨機(jī)、開放性、對照III期研究（二線）LOGIC研究1：隨機(jī)、雙盲、對照Ⅲ期（一線）分層因素：既往曲妥珠單抗治療，胃切除術(shù)狀態(tài)主要終點(diǎn)：OS治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性

拉帕替尼+奧沙利鉑+卡培他濱安慰劑+奧沙利鉑+卡培他濱R組織學(xué)確認(rèn)局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)?shù)?中心HER2陽性可測量或可評估疾病ECOGPS≤2既往未接受姑息化療分層因素：既往(新)輔助治療，地區(qū)(亞洲、北美洲、其他)主要終點(diǎn)：OSLOGIC：沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OSHechtJR,etal.JClinOncol31,2013ASCO

LBA4001.P=0.3492LOGIC：亞洲人群OS獲益HechtJR,etal.2013ASCO

LBA4001.ASIA亞組CapeOx+LCapeOx+P1.00.80.60.40.20.0051015202530354045時間(月)風(fēng)險人群CapeOx+L

1009370492516733CapeOx+P

937747281911751CapeOx+LCapeOx+PMedian(95%

CI)

(mo)N=100

16.5(13.3,20.2)N=93

10.9(9.0,14.9)HR

(95%

CI)0.68

(0.48,0.96)OSTytan：沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OSBangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.0OS051015202530354045時間(月)LP(n=132)：中位11.0個月P(n=129)：中位8.9個月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan：HER2高表達(dá)亞組OS獲益BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.00510152025303540450.00.20.40.60.81.00510152025303540LP(n=33)中位10.1個月P(n=29)中位8.7個月HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851時間(月)時間(月)LP(n=52)中位14.0個月P(n=49)中位7.6個月HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176IHC0/1+IHC3+OSOSToGA/Tytan研究結(jié)果思考同樣針對HER2靶點(diǎn)，ToGA研究獲得了陽性結(jié)果，但是拉帕替尼的TytAN研究卻為陰性結(jié)果？提示即使針對同一靶點(diǎn)也并非所有藥物都能獲得陽性結(jié)果。ToGA研究的成功，讓曲妥珠單抗在胃癌領(lǐng)域的應(yīng)用成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)，使人們發(fā)現(xiàn)了HER2陽性胃癌這一特殊的胃癌亞型，成功開啟了胃癌個體化診療的新紀(jì)元。Tytan研究的IHC

3+亞組及LOGiC研究中的中國亞組結(jié)果顯示患者使用拉帕替尼臨床獲益。但華東師范大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家邵軍教授曾指出亞組分析存在混雜因素，可導(dǎo)致選擇性偏差。HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗EGFR代表藥物：Panitumumab帕尼單抗Cetuximab西妥昔單抗EOC（n=275）表柔比星(E)50mg/m2d1奧沙利鉑(O)130mg/m2d1卡培他濱(C)1250mg/m2/dd1-21RWaddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000未經(jīng)化療的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者（n=553）PS評分0-2分mEOC－P（n=278）表柔比星(E)50mg/m2d1奧沙利鉑(O)100mg/m2d1卡培他濱(C)1000mg/m2/dd1-21帕尼單抗(P)9mg/kgd1每3周/次試驗(yàn)計(jì)劃入組730患者，實(shí)際入組553例2011年10月，IDMC根據(jù)中期分析結(jié)果(帕尼單抗組的OS顯著較差:HR=1.53,P=0.006)停止入組，并將mEOC－P組受試者全部交叉到EOC試驗(yàn)組REAL-3研究：帕尼單抗Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA400010080604020

0061218243036EOC(n=275)：中位OS11.3個月；1年生存率46%mEOC-P(n=278)：中位OS8.8個月；1年生存率33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013時間(月)OS(%)REAL-3：沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OSEXPAND研究：西妥昔單抗主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評估)統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：80%的效力，α=0.05的條件下檢測到HR=0.8，需要發(fā)生631例事件即中位PFS從5.6個月延長到7個月，中位OS個月從10個月延長到12.5個月共需入組870例患者次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性、QoL、生物標(biāo)志物試驗(yàn)期間進(jìn)行了方案調(diào)整，數(shù)據(jù)最終分析時間改為發(fā)生631個PFS事件或2012年3月31日(兩者擇先選擇其一，實(shí)際選擇了后者)，原因是PFS事件實(shí)際發(fā)生率低于預(yù)期。隨機(jī)C+XP組（n=455）西妥昔單抗(C)：起始400mg/m2250mg/m2/w,q3w;順鉑(P)：80mg/m2d1,q3w;卡培他濱(X)：1000mg/m2bidd1(晚)-d15(早);q3wXP組（n=449）順鉑(P)：80mg/m2d1,q3w;卡培他濱(X)：1000mg/m2bidd1(晚)-d15(早);q3w治療直至影像學(xué)確認(rèn)為PD或出現(xiàn)不可接受的毒性或退出知情同意分層因素：疾病狀態(tài)、既往食管/胃切除、既往(新)輔助化療(放療)全球25個國家、164個中心參與，隨機(jī)904例患者LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.036912151821242730333639420.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFSC+XP(n=286)：中位PFS4.4個月XP(n=269)：中位PFS5.6個月時間(月)分層HR=1.09195%CI=0.920-1.292分層P=0.3158EXPAND：未達(dá)到主要終點(diǎn)PFSLordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.EGFR靶點(diǎn)研究的思考以EGFR為靶點(diǎn)的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驅(qū)動基因拉帕替尼的HER2、EGFR雙靶點(diǎn)抑制功能也不會比HER2單靶點(diǎn)抑制帶來更大的優(yōu)勢?！璈ER2EGFRmTORC-METVEGFR抗mTOR代表藥物：Everolimus

依維莫司GRANITE-1研究：EverolimusVanCutsemE,etal.ASCOGI2012.AbstractLBA3.主要研究終點(diǎn):總生存期次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期，生活質(zhì)量隨機(jī)、雙盲、多中心、III期研究安慰劑+BSC(n=217)Everolimus

10mg/day+BSC(n=439)轉(zhuǎn)移性胃癌一線/二線化療失敗PS0-1(N=656)2:1RPtsatRisk,n195

8252

28439

217Everolimus

Placebo0

0355

172253

117139

6087

3530

1613

123

41

16

81008060402000OS(%)6121824時間（月）

Everolimus+BSC(n/N=352/439)

Placebo+BSC(n/N=180/217)Kaplan-Meier曲線中位生存期

Everolimus組:5.39月

安慰劑組:4.34

月HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;

log-rankP=.1244)2481014162022GRANITE-1：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)OSVanCutsemE,etal.ASCOGI2012.AbstractLBA3.HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗C-MET代表藥物：Onartuzumab

Onartuzumab治療晚期胃食管癌根據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過胃切除術(shù)進(jìn)行分層主要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS次要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國，新加坡，臺灣，泰國，美國的30多個地區(qū)進(jìn)行*奧沙利鉑85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入組標(biāo)準(zhǔn)：＞18歲轉(zhuǎn)移性GECHER2陰性ECOG0-1之前未針對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療可提供組織標(biāo)本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰劑q2wN=61Onartuzumab安慰劑PDPDR1：112個周期ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2FOLFOX±MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌，隨機(jī)、II期臨床研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)PFS在MET陰性亞組中，PFS的HR為0.99(95%CI

0.59-1.68)*IHC以50%為截點(diǎn)中位PFS5.95vs6.8分層HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰劑+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416時間(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分層HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416時間(月)PFS

(%)安慰劑+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-陽性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2RILOMET-1研究：Rilotumumab2015ASCOAnnualMeeting.

AbstractNo:

4000對疾病侵及范圍（局部晚期vs轉(zhuǎn)移性）和ECOG評分（0vs1）進(jìn)行分層主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、12個月存活率、客觀緩解率ORR、安全性、藥代動力學(xué)PK*ECX：靜脈表柔比星50mg/m2D1，靜脈順鉑60mg/m2D1，口服卡培他濱625mg/m2BIDD1-21入組標(biāo)準(zhǔn)(N=609)：≥18歲既往未經(jīng)治療不可切除的晚期G/GEJ腺癌ECOG0-1MET陽性HER2陰性ECX*+

Rilotumumab（15mg/kg）q3wN=304ECX*+安慰劑Q2wN=305死亡R1：1ECX±Rilotumumab治療MET-陽性G/GEJ腫瘤的II期臨床試驗(yàn)Rilotumumab：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS該項(xiàng)研究因組間死亡病例失衡而提前終止（死亡病例RvsP：128vs107，截止數(shù)據(jù)：2014年11月27日）。R組OS并不優(yōu)于P（組單側(cè)檢驗(yàn)，P值=0.99）。R組的OS，PFS和ORR更差。而且R組中所有的亞組均未見受益，包括MET表達(dá)≥1+的高表達(dá)腫瘤細(xì)胞人群。R組常見副反應(yīng)（外周水腫，低蛋白血癥，深靜脈血栓和低鈣血癥）的發(fā)生率更高。藥代動力學(xué)和MET生物標(biāo)志物分析仍在進(jìn)行中。Rilotumumab（Ｒ）安慰劑（Ｐ）RvsＰP值平均OS（月）9.6（7.9-11.4）11.5（9.7-13.1）HR=1.37（1.06-1.78）0.016平均PFS（月）5.7（5.3-5.9）5.7（5.5-7.1）HR=1.30（1.05-1.62）0.01612個月存活率38.4%（30.2%-46.6%）49.7%（41.5%-57.4%）Δ=-11.4（-22.9-0.2）0.053ORR30%（24.6%-36.0%）39.2%（33.3%-45.4%）ORR率=0.67（0.46-0.96）0.027Rilotumumab治療晚期G/GEJ腫瘤療效較差2015ASCOAnnualMeeting.

AbstractNo:

4000胃癌治療EGFR/mTOR/C-MET靶點(diǎn)的思考胃癌的異質(zhì)性細(xì)菌、環(huán)境、宿主遺傳、分子機(jī)制等諸多因素復(fù)雜作用的結(jié)果作用靶點(diǎn)受人種、組織學(xué)、解剖部位、分子分型等因素影響靶點(diǎn)的選擇是成功的關(guān)鍵研究失敗的可能原因目標(biāo)人群未經(jīng)選擇（Tytan）因化療藥物毒性反應(yīng)造成劑量強(qiáng)度過低（REAL-3）HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗VEGF/VEGFR代表藥物：Bevacizumab

貝伐單抗Ramucirumab雷莫蘆單抗Apatinib阿帕替尼Regorafenib瑞戈非尼VEGF/VEGFR是重要的腫瘤血管生成通路VEGFR1主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控VEGFR2

在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)作用于VEGF/VEGFR通路靶點(diǎn)的藥物apatinibAVAGAST研究：貝伐單抗OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.

卡培他濱*/順鉑(XP)+安慰劑q3w卡培他濱*/順鉑(XP)+貝伐單抗

q3wR局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胃癌患者(n=774)主要研究終點(diǎn)：OS分層因素：地理區(qū)域氟尿嘧啶藥物使用疾病狀態(tài)*若卡培他濱禁忌，可改用5-FU卡培他濱1000mg/m2bid,d1-14,q21d,使用至PD順鉑80mg/m2d1,順鉑最多使用6周貝伐單抗7.5mg/kgd1,使用至PD全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究AVAGAST：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS亞組分析(計(jì)劃的):美洲

>歐洲

>亞洲獲益PFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=0.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=0.03) 貝伐單抗:有療效,但地域之間有差異–腫瘤活檢?生物標(biāo)志物?國際,III期,進(jìn)展期胃癌,一線(n=774)；

順鉑-卡培他濱(orFU)+貝伐單抗or安慰劑OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.1.00.90.8