主要組織相容性抗原MHC

主要組織相容性復(fù)合體TheMajorHistocompatibilityComplex第一頁，共四十三頁。1948年Gorer&Snell

發(fā)現(xiàn)小鼠主要組織相容性復(fù)合體H-2

1980年獲NobelPrize1958年Dausset,Rapoport

發(fā)現(xiàn)人HLA系統(tǒng)

1980年獲NobelPrize

1963年Benacerraf,McDevitt

發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)答基因（Irgene）

1980年獲NobelPrize

1974年Doherty,ZinkernagelT細(xì)胞MHC限制性

1996年獲NobelPrize

第二頁，共四十三頁。MHCgenescontrolgraftrejection第三頁，共四十三頁。主要組織相容性復(fù)合體（MHC,majorhistocompatibilitycomplex)位于染色體上的復(fù)雜的基因群，由其編碼的產(chǎn)物能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)，故命名為～。各種哺乳動(dòng)物都擁有MHC。人的MHC稱為HLA復(fù)合體，小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。MHC編碼的基因產(chǎn)物稱為MHC分子。HLA編碼的產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。包括：經(jīng)典的MHC-I類和II類基因、免疫功能相關(guān)基因。經(jīng)典

MHC分子直接參與APC對(duì)內(nèi)源性或外源性抗原的處理、加工和遞呈，在啟動(dòng)和調(diào)控特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。某些非經(jīng)典MHC分子還參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。第四頁，共四十三頁。MouseMHC－H2complexChromosome17經(jīng)典的I類基因：K、D、L經(jīng)典的II類基因：A、EMHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性第五頁，共四十三頁。HuamanMHC－HLAcomplexChromosome6經(jīng)典的I類基因：A、B、C經(jīng)典的II類基因：DP、DQ、DR第六頁，共四十三頁。經(jīng)典的HLA-I類分子structure：composedofapolymorphicαchainnoncovalentlyattachedtothenonpolymorphicβchain(β2m)ClassIMHCmoleculesPeptide-bindingregionImmunoglobulin-likeregionCytoplasmicregionExtracellularregion第七頁，共四十三頁。a1、a2構(gòu)成分子頂部?jī)啥朔忾]的抗原結(jié)合槽，可接納8~10個(gè)氨基酸殘基結(jié)合并遞呈內(nèi)源性的抗原肽供TCR識(shí)別分布于所有有核細(xì)胞表面第八頁，共四十三頁。MHC-classI分子可與CD8結(jié)合第九頁，共四十三頁。經(jīng)典的HLAII類分子structure：composedofapolymorphicαchainnoncovalentlyattachedtoapolymorphicβchainClassIIMHCmoleculesPeptide-bindingregionImmunoglobulin-likeregionCytoplasmicregionExtracellularregion第十頁，共四十三頁。a1、β1構(gòu)成分子頂部?jī)啥碎_放的抗原結(jié)合槽，可接納13~17個(gè)氨基酸殘基結(jié)合并遞呈外源性的抗原肽供TCR識(shí)別分布于APC、活化的T細(xì)胞表面第十一頁，共四十三頁。MHC-classII分子可與CD4結(jié)合第十二頁，共四十三頁。經(jīng)典的MHCI類基因經(jīng)典的MHCII類基因免疫功能相關(guān)基因PSMB第十三頁，共四十三頁?？乖庸?、遞呈相關(guān)基因（位于II類基因區(qū)）：

蛋白酶體β亞單位（PSMB，proteasomesubunitbetatype）：舊稱：低分子量多肽（LMP，lowmolecular-weightpolypeptide）－－編碼蛋白酶體相關(guān)成分，參與內(nèi)源性抗原的酶解

抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP，transporterassociatedwithantigenprocessing）－－轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性抗原肽從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

HLA-DM－－幫助外源性抗原肽段進(jìn)入MHCII類分子的抗原結(jié)合槽

HLA-DO－－HLA-DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白

TAP相關(guān)蛋白基因－－tapasin，參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配第十四頁，共四十三頁。血清補(bǔ)體成分編碼基因（III類基因）：非經(jīng)典的I類基因：HLA-E、F、G等

HLA-E－－各種組織細(xì)胞表達(dá)、羊膜和滋養(yǎng)層高表達(dá)配體：殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）

CD94/NKG2A(抑制性）>CD94/NKG2C（激活性）

HLA-G－－絨毛外滋養(yǎng)層表達(dá)配體：殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）作用：母胎耐受、T細(xì)胞發(fā)育調(diào)控炎癥相關(guān)基因：TNF基因家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因家族：I-κBMHC-I類相關(guān)基因（MIC）家族熱休克蛋白（HSP）基因家族第十五頁，共四十三頁。共顯性遺傳Co-dominantgenetic

第十六頁，共四十三頁。單體型（haplotype）：同一條染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合，相對(duì)穩(wěn)定、很少發(fā)生同源染色體間交換。某一個(gè)體MHC抗原特異性型別稱為表型。

MHC基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型。第十七頁，共四十三頁。第十八頁，共四十三頁。第十九頁，共四十三頁。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)：

指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。第二十頁，共四十三頁。MHC多態(tài)性及其意義多態(tài)性（polymorphism）：一個(gè)基因座位在群體中存在多個(gè)等位基因,是群體概念。等位基因（allele）：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為～。復(fù)等位基因：由于群體中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列。(如ABO血型系統(tǒng)）第二十一頁，共四十三頁。第二十二頁，共四十三頁。第二十三頁，共四十三頁。HLA多態(tài)性的檢出和命名方法抗原水平基因水平抗原特異性(或稱型)等位基因(或稱亞型)如HLA-A2如HLA-A*0201用血清學(xué)及細(xì)胞學(xué)方法檢測(cè)抗原特異性:

命名：

HLA-A2,HLA-DR9（血清學(xué)方法）

利用補(bǔ)體的微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)（CDC）

待測(cè)細(xì)胞+抗HLA-標(biāo)準(zhǔn)血清+補(bǔ)體—細(xì)胞死亡為陽性

用于HLA-I類抗原（A、B、C）

及HLA-DR、DQ（用B細(xì)胞，血清先用血小板預(yù)吸

收，去除抗HLA-I類抗體）

第二十四頁，共四十三頁。HLA-DPw2（細(xì)胞學(xué)方法）單向MLR（陰性分型法）：絲裂霉素C處理的標(biāo)準(zhǔn)定型細(xì)胞（純合子分型細(xì)胞）+待測(cè)淋巴細(xì)胞—混合培養(yǎng)5-6天—觀察細(xì)胞增殖情況預(yù)致敏淋巴細(xì)胞分型法（PLT）（陽性分型法）預(yù)致敏淋巴細(xì)胞（經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)純合子細(xì)胞通過單向MLR刺激所產(chǎn)生的記憶性淋巴細(xì)胞）+待測(cè)淋巴細(xì)胞—混合培養(yǎng)1天—觀察細(xì)胞增殖情況第二十五頁，共四十三頁。用分子生物學(xué)方法檢測(cè)等位基因：命名：HLA-DRB1*11

02

基因座位主型等位基因序號(hào)RFLP--限制性內(nèi)切酶的酶解片段長(zhǎng)度多態(tài)性檢測(cè)PCR-ASO—PCR-等位基因特異性寡核苷酸探針法PCR-SSO—PCR-順序特異性寡核苷酸探針法PCR-DNA測(cè)序第二十六頁，共四十三頁。HLA多態(tài)性的生物學(xué)意義多態(tài)性主要為經(jīng)典的I類基因和II類基因所有不同等位基因的產(chǎn)物,對(duì)相同抗原的遞呈能力不同擁有不同等位基因的個(gè)體,對(duì)相同病原體的免疫應(yīng)答能力不同整個(gè)群體擁有各種等位基因,群體可以抗御各種病原體第二十七頁，共四十三頁。每個(gè)個(gè)體中相對(duì)有限的MHC分子如何識(shí)別、遞呈千差萬別的抗原？TotaldiversityofMHCClassIforoneindividual:2(A)+2(B)+2(C)=6TotaldiversityofMHCClassIIforoneindividual:2(DP)+2(DQ)+2(DR)=6(cis-complementationonly)2x2(DP)+2x2(DQ)+2x2(DR)=12(whentrans-complementationexists)第二十八頁，共四十三頁。MHC分子與抗原肽的相互作用MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)：錨定位：抗原肽上與MHC結(jié)合的特定部位。錨定殘基(anchorresidue)：抗原肽錨定位上的氨基酸殘基。第二十九頁，共四十三頁。ClassIClassII第三十頁，共四十三頁。共同基序：某一MHC所能遞呈（結(jié)合）的抗原肽，具有相同的錨定殘基。共同基序決定了MHC分子與抗原肽結(jié)合的專一性如：HLA-A*0201和HLA-B*2705錨定位均為P2和P9錨定殘基不同，分別為P2

L/M、P9L/V

與P2

R、P9L/F共同基序不同，分別為X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V

與X-R-X-X-X-X-X-X-L/F第三十一頁，共四十三頁。MHC與抗原肽相互作用的特點(diǎn)兩者的結(jié)合有一定的專一性，也有包容性如：HLA-B27X-R-X-X-X-X-X-X-L/F

同一抗原分子被不同MHC等位基因產(chǎn)物遞呈的表位可以不同－－不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答出現(xiàn)差異某些不同MHC分子遞呈的抗原肽可有相似的共同基序(flexibility)第三十二頁，共四十三頁。MHC的生物學(xué)功能作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答

1、啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答

APCMHC遞呈Ag識(shí)別T應(yīng)答第三十三頁，共四十三頁。2、MHC限制性

TCR識(shí)別MHC遞呈的抗原肽

第三十四頁，共四十三頁。第三十五頁，共四十三頁。MHCI類分子遞呈內(nèi)源性抗原肽－CD8+TMHCII類分子遞呈外源性抗原肽－CD4+T第三十六頁，共四十三頁。做為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答3、誘導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的成熟（陽性選擇和陰性選擇）經(jīng)典的III類基因－－編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反應(yīng)、免疫病理非經(jīng)典I類基因和MICA基因產(chǎn)物－－調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞活性炎癥相關(guān)基因－－參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)第三十七頁，共四十三頁。HLA與臨床1.HLA與器官移植組織相容性與HLA等位基因匹配第三十八頁，共四十三頁。2.HLA異常表達(dá)與疾病HLAII類分子的異常表達(dá)與某些自身免疫病有關(guān)HLAI類分子表達(dá)減弱或缺陷與腫瘤免疫逃逸HLAB27——強(qiáng)直性脊柱炎（AS，ankylosingspondylitis）HLADR4——類風(fēng)關(guān)3.HLA與疾病關(guān)聯(lián)