如何有效解決天然化合物的資源問題

如何解決天然化合物的資源問題.天然藥物簡介2014年我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值：化學藥：10544.06億元，占42.94%；中藥：7302.09億元，占29.74%。目前上市的藥物中，直接或間接來源于天然產(chǎn)物的藥物占64％。天然藥物(NaturalMedicines)：系指來源于自然界的藥物及其制成品，包括植物藥、動物藥、礦物藥。天然藥物學：是一門研究天然藥物的資源、有效成分、藥效作用、作用機理、安全性、質量控制及其開發(fā)利用的科學。天然藥物研究方向（部分）：天然藥物資源學研究、天然產(chǎn)物合成生物學研究。重要技術：天然產(chǎn)物的高效分離、結構鑒定及其生物活性研究、天然微量成分的快速識別技術、天然微量成分的高效分離技術.天然藥物資源學研究

科學問題：解決藥用資源，保護野生資源，滿足臨床用藥，促進中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。主要研究內容：藥用植動物的基原及其資源研究；藥用植動物栽培（養(yǎng)殖）研究；藥用植物/真菌的組織培養(yǎng)與生物工程研究。鐵皮石斛石斛：楓斗.一、提高藥用植物的栽培技術以肉蓯蓉栽培為例.肉蓯蓉的栽培技術研究與推廣

——從瀕危藥材到生態(tài)產(chǎn)業(yè)荒漠肉蓯蓉及其寄主梭梭管花肉蓯蓉及其寄主檉柳.藥用植物栽培技術

提高藥用植物栽培技術是解決資源問題的主要手段之一。

栽培技術應包括品種選育和馴化,繁殖,栽培和田間管理,農(nóng)藥化肥的施用,采收、加工、倉儲運輸全部過程中各項技術措施。品種選育和馴化工作是確保中藥產(chǎn)品高產(chǎn)量和高質量的前提和基礎;繁殖技術也是中藥材栽培中的關鍵步驟;中藥材栽培與田間管理則是經(jīng)濟效益好壞的關鍵環(huán)節(jié),根據(jù)不同的中藥材品種以及不同的自然條件采用不同的栽培和管理措施,有了合理的栽培和管理技術方案并嚴格執(zhí)行才能實現(xiàn)預期的經(jīng)濟目標;農(nóng)藥和化肥的施用是中藥材產(chǎn)品質量的最后關卡,只有合理地施用農(nóng)藥和化肥,才能確保藥材對人體無毒害作用。

.“梭梭—肉蓯蓉”生態(tài)產(chǎn)業(yè)

專屬性地寄生于藜科植物梭梭的根部的肉蓯蓉為肉蓯蓉屬植物中分布較廣、野生資源較大、且資源破壞最嚴重的種，同時也是最早人工種植獲得成功的種。為了加快“梭梭—肉蓯蓉”生態(tài)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，保護天然梭梭林，必須大力發(fā)展梭梭林的人工營造以及天然梭梭殘林的復壯更新。而研究者們同時也分別從選地與整地、育苗、播種時間、播種方法、灌溉方法、植苗方法、撫育管理以及補播、補植等方面進行研究，從而促進肉蓯蓉生態(tài)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，以期解決要藥用肉蓯蓉的資源問題。.荒漠肉蓯蓉

當前中國在荒漠肉蓯蓉的栽培技術的研究已取得了顯著的成果。荒漠肉蓯蓉種子的篩選與前處理1、首先對采收或市場購置的荒漠肉蓯蓉種子進行篩選，選擇飽滿、粒大、有光澤、成熟度高的種子進行接種，一般來說，直徑大于0.5mm的種子萌發(fā)率和接種率較高。2、種子前處理。一般采用低溫沙藏處理、藥劑處理（1～3g/L高錳酸鉀溶液浸種20～30min）、熱水處理（50℃熱水中浸泡待水溫降至室溫后撈出）、植物生長調節(jié)劑處理（0.5μg/mL赤霉素溶液中浸泡10d）、曝曬處理（1～2周）、丸粒化處理（縮短接種時間、提高接種率和產(chǎn)量）。.荒漠肉蓯蓉栽培技術1、規(guī)范化栽培：主要以生產(chǎn)肉蓯蓉藥材為目標的栽培模式。春季接種，隨著氣溫的回升，梭梭毛細根系迅速發(fā)育和生長，毛細根數(shù)量增多，接種時間縮短、接種率和肉蓯蓉產(chǎn)量提高；秋季接種，當年采集的種子，經(jīng)篩選后，秋天直接下種，經(jīng)過冬天的自然低溫層積，也能有較高的接種率，簡化種子的層積程序。采用溝播接種、穴播接種兩種播種方式。2、仿野生栽培技術：有限地接種少量的肉蓯蓉，產(chǎn)生一定的經(jīng)濟效益，以維持可持續(xù)發(fā)展的粗放型栽培模式。3、野生撫育技術：對自然分布野生荒漠肉蓯蓉的天然梭梭林進行補種和圍欄禁牧，并適量接種荒漠肉蓯蓉，對野生資源進行科學管理、適量采挖。首先對天然梭梭林稀疏林地進行補種，提高梭梭的覆蓋率。然后在3月下旬至11月上旬之間，采用仿野生栽培方法，對天然梭梭林進行接種。.荒漠肉蓯蓉種子生產(chǎn)技術優(yōu)質種子是保障藥材產(chǎn)量和生產(chǎn)優(yōu)質藥材的源頭。優(yōu)質的種子生產(chǎn)技術：利用單株選擇、人工授粉、打頂、對種子及時采收等方法提高質量。.藥用植物栽培技術的特點及發(fā)展趨勢特點：相對不穩(wěn)定性和復雜性發(fā)展趨勢：品種多樣化和技術專業(yè)化道地藥材栽培管理不斷加強從野生藥用植物中尋找新藥資源和引種馴化的研究更加深入

多學科領域技術的滲透.

二、天然產(chǎn)物合成生物學——

轉基因與天然化合物.天然產(chǎn)物合成生物學研究科學問題：闡明天然產(chǎn)物生物合成途徑及其調控基因；建立天然產(chǎn)物生物合成方法及其體系，為大規(guī)模生產(chǎn)天然產(chǎn)物奠定基礎。主要研究內容：天然產(chǎn)物生物合成途徑及其調控基因研究；天然產(chǎn)物生物合成相關基因表達、工程菌構建及其規(guī)模合成研究。.重要天然產(chǎn)物的生物合成研究及其產(chǎn)業(yè)化應用Nature2006,440,940-943.Science2010,327,328-331.Nature2013,496,528-532.青蒿酸產(chǎn)率：25g/L.轉基因生物技術被稱為自第三次產(chǎn)業(yè)革命以來最具影響力的新興產(chǎn)業(yè)，其中基因及轉基因藥物頗受關注。轉基因技術，是指利用現(xiàn)代分子生物技術，將某些生物的基因轉移到其他物種上，改造生物的遺傳性狀，獲得所需的產(chǎn)品。1、基因體外重組2、不受生物種類限制3、精確細致地控制..主要研究內容天然產(chǎn)物生物合成途徑及其調控基因研究天然產(chǎn)物生物合成相關基因表達、工程菌構建及其大規(guī)模合成研究.生產(chǎn)過程.紫杉醇藥物中間體的微生物合成進展1、在大腸埃希菌BL21(DE3)中將太平洋紅豆杉的牻牛兒基牻牛兒基二磷酸合酶(geranylgeranyldiphosphatesynthase,GGDPS)、裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)IDI異構酶、草生歐文氏菌(Erwiniaherbicola)大腸埃希菌1-脫氧-D-木酮糖-5-磷酸合酶(deoxyxylulose-5-phosphatesynthase,DXS)、紫杉烯合酶(taxadienesynthase,TS)4個酶基因分別采用3個不同復制子(pSC101，p15A，pBR322)的質粒系統(tǒng)進行組合表達(IDI-GGDPS融合表達)，獲得大腸埃希菌工程菌合成紫杉烯，這是紫杉烷骨架異源生物合成成功的首例。2、酵母菌的細胞內膜系統(tǒng)完整，紫杉醇生物合成中的羥基化酶基因可在菌內表達，該菌自身有MVA途徑，通過該途徑合成的GGDP是紫杉醇生物合成中間體。.3、運用多模塊代謝工程法合成紫杉烯是目前大腸埃希菌制備紫杉醇中間體最成功的例子，該方法以紫杉烯生物合成的中間體IPP為節(jié)點，將9個酶的途徑劃歸成兩個模塊(4個基因的上游天然MEP途徑模塊，和2個基因的下游至紫杉二烯的異源途徑)，即宿主自身的MEP途徑合成IPP的上游模塊以及異源萜合成的下游模塊

.優(yōu)勢1、微生物生長迅速，容易控制，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)2、該良品質，通過基因改造可以合成更高品質的天然化合物.缺點毒性問題，基因水平上的操作對產(chǎn)物的合成具有不確定性過敏反應對環(huán)境的影響，基因重組的微生物如果處理不當，可能對環(huán)境造成負面影響.三、通過植物組織培養(yǎng)擴大生產(chǎn)

.植物組織培養(yǎng)在人工設置的條件下于人工制備的培養(yǎng)基中，無菌操作對植物組織、細胞、原生質體等進行培養(yǎng)而脫分化生成愈傷組織，并逐漸分化新的器官直至長出再生完整植株的手段.藥用植物組織培養(yǎng)與生物工程石斛試管苗的快速繁殖3Lbioreactor5Lbioreactor0.5LflaskGrowthratio:12.71Growthratio:51.92Growthratio:49.84Graduallyenlargecultureofginsengadventitiousroot..現(xiàn)狀▲野生藥用植物被傳統(tǒng)采集方法嚴重破壞，即將超過其資源再生能力▲自然環(huán)境日益惡化通過植物組織培養(yǎng)擴大生產(chǎn).◆節(jié)省時間：名貴中藥如人參、貝母等生長周期很長,常規(guī)育種方法花費很多時間◆大量繁殖：繁殖系數(shù)小且耗種量大的品種,耗費大量生產(chǎn)成本且生產(chǎn)速率低◆減少環(huán)境限制：易受病毒危害而退化的,易受地區(qū)、季節(jié)與氣候限制的等等,使用人工栽培無法有效緩解難題.優(yōu)勢一：便于藥用植物批量人工栽培，試管微繁快速培育種苗二：培養(yǎng)愈傷組織、懸浮培養(yǎng)細胞,用生物轉化、酶促反應等手段直接工廠化生產(chǎn)藥物.缺點一：有的植物進行組織培養(yǎng)的條件未知，不能很好地進行擴大培養(yǎng)；二：有的植物組織培養(yǎng)技術比較成熟，但是愈傷組織等結構沒有藥理活性，不能用來提取所需的天然化合物。.結論提高藥用植物的栽培技術天然產(chǎn)物合成生物學——轉基因與天然化合物利用植物組織培養(yǎng).參考文獻【1】陳慶亮，武志博，郭玉海，等.荒漠肉蓯蓉及其寄主梭梭栽培技術.中國現(xiàn)代中藥，2015，