抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座專家講座

抗結(jié)核病藥Anti-tuberculosisdrugs

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第1頁結(jié)核病結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)慢性傳染病，可累及多個臟器

全國現(xiàn)有結(jié)核病人600萬左右年死亡人數(shù)25萬左右

WHO預計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人（尤其是HIV高發(fā)地域TB發(fā)病率高）抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第2頁遏制結(jié)核病行動刻不容緩！??！結(jié)核病是一個古老傳染病，埃及木乃伊中都曾發(fā)覺過結(jié)核病發(fā)病證據(jù)。20世紀50年代，伴隨抗結(jié)核化療藥品問世，結(jié)核病流行趨勢在發(fā)達國家得到一定控制，但20世紀90年代以來，結(jié)核病展現(xiàn)出卷土重來之勢，當前全球平均每年仍有約300萬人死于結(jié)核病。1993年世界衛(wèi)生組織史無前例地宣告“全球結(jié)核病處于緊急狀態(tài)”，1998年再次發(fā)出“遏制結(jié)核病行動刻不容緩”呼聲，號召全球緊急行動起來，加強對結(jié)核病預防控制工作，還將3月24日定為世界防治結(jié)核病日?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第3頁我國當前結(jié)核病病人數(shù)量居世界第二位，每年因結(jié)核病死亡人數(shù)達13萬，大大超出其它傳染病死亡人數(shù)總和。為控制我國嚴重結(jié)核病疫情，我國政府將結(jié)核病列為全國重點控制傳染病之一，深入加強了結(jié)核病控制工作，主動在全國逐步推行了世界衛(wèi)生組織推薦包含“政府承諾、經(jīng)費投入，發(fā)覺并督導治療傳染性肺結(jié)核病人，建立完善藥品供給和監(jiān)督評價系統(tǒng)”當代結(jié)核病控制策略。現(xiàn)有絕大多數(shù)結(jié)核病治療伎倆都是50年前左右開發(fā)出來，伴隨結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株增多，很多傳統(tǒng)抗結(jié)核病藥品也不再有效，所以需要主動推進新型抗結(jié)核病藥研制工作?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第4頁抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第5頁人類對付結(jié)核策略

結(jié)核預防—卡介苗治療—抗結(jié)核藥抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第6頁

（Anti-tuberculosisdrugs）第一線藥(療效高、不良反應較少)：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺第二線藥(作用較弱或毒性較大)：卡那霉素、阿米卡星、對氨基水楊酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、鏈霉素、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺。多用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時替換治療藥

抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第7頁異煙肼（isoniazid,INH,rimifon,雷米封）1952年

異煙肼，又名雷米封。是最慣用抗結(jié)核病藥。是抗TB作用最強首選藥抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第8頁【體內(nèi)過程】

1.吸收口服吸收快而完全，F(xiàn)為90%，1~2小時達峰值濃度；2.分布吸收后廣泛分布于全身體液和組織中，穿透力強，易透過血-腦屏障，也可透入細胞內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、胸腹水以及纖維化或干酪化結(jié)核病灶中。3.代謝異煙肼大部分在肝內(nèi)乙酰化代謝滅活，其乙?；俣葲Q定于遺傳原因，分為快代謝型和慢代謝型兩種，在我國人群中慢代謝型約占25.6%，快代謝型者約占49.3%，歐美國家則相反?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第9頁快代謝型者t1/20.5~1.6小時，尿中乙?；悷熾螺^多；慢代謝型者

t1/22~5小時，血藥濃度高，顯效快，尿中游離異煙肼較多。異煙肼為肝藥酶抑制劑，4.排泄

原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功效不全及老年患者無需調(diào)整劑量抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第10頁快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危?/p>

慢代謝型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第11頁【抗菌作用】

異煙肼對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌力強，對生長旺盛活動期結(jié)核分枝桿菌有強大殺滅作用，對靜止期結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用。低濃度抑菌(MIC0.025g/ml)，高濃度殺菌(10g/ml）對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟）抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第12頁抗菌機制:可能是抑制分枝菌酸合成，使結(jié)核分枝桿菌細胞壁合成受阻而造成細菌死亡，此酸是結(jié)核分枝桿菌細胞所特有主要成份，所以異煙肼對其它細菌無作用。耐藥性:單用時結(jié)核分枝桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但耐藥菌對人體毒力降低，治療仍有效，與其它抗結(jié)核病藥聯(lián)合應用，能延緩耐藥性產(chǎn)生并增強療效?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第13頁【臨床應用】

異煙肼是治療各種類型結(jié)核病首選藥，除早期輕癥肺結(jié)核或預防應用外，規(guī)范治療必須與其它抗結(jié)核病藥聯(lián)合應用。用于急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應增大劑量，必要時采取靜脈滴注。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第14頁【不良反應】

1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性

⑴周圍神經(jīng)炎多見于慢代謝型患者，表現(xiàn)為手足麻木、震顫、共濟失調(diào)、痛覺過敏、肌萎縮等；⑵中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應常因用藥過量所致（500mg/d，或慢乙?；停?，表現(xiàn)為失眠、精神興奮、神經(jīng)錯亂、甚至驚厥，偶見有中毒性腦病或中毒性精神病。其發(fā)生可能與維生素B6利用降低相關(guān)，同服維生素B6可防治此反應。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第15頁2.肝毒性

以35歲以上及快代謝型患者較多見，為乙酰異煙肼所致，可有暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死。用藥期間應定時檢驗肝功效，與利福平、吡嗪酰胺適用時尤應注意，肝功效不良患者慎用。、抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第16頁CH3CNCNOHOHNCOHNH2COOHNCOHNH2CH3(異煙肼)乙酰化(乙酰異煙肼)(水解)(乙酰肼)肝細胞變性和壞死NAT2氧化CYP2E1異煙肼肝臟代謝抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第17頁藥品相互作用

1、肝藥酶抑制作用，苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺血濃度2、VitB6、皮質(zhì)激素本藥療效3、乙醇增加其肝毒性抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第18頁利福平（rifampicin）1965為利福霉素人工半合成品橙紅色廣譜抗菌抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第19頁【體內(nèi)過程】

1.吸收利福平口服易吸收，F(xiàn)為90%-95%，維持12小時，食物及對氨基水楊酸可降低其吸收，故兩藥適用時應間隔８～１２h分別給藥。2.分布吸收后分布于全身各組織，穿透力強，能進入細胞、腦脊液、胸腹水、結(jié)核空洞、痰液及胚胎。3.消除主要在肝內(nèi)代謝（去乙?；楦嗡幟刚T導劑，可加緊本身和其它藥品代謝，從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，代謝產(chǎn)物可將患者尿、糞、淚液、痰、唾液等染成橘紅色，應預先通知病人抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第20頁【抗菌作用】

抗菌譜利福平抗菌譜廣，對結(jié)核分枝桿菌、麻風桿菌和革蘭陽性球菌尤其是耐藥金葡菌都有很強殺菌作用，（鏈、肺炎）。對革蘭陰性菌（腦膜炎、變形、大腸、流感）、一些病毒和沙眼衣原體（支原體）也有抑制作用。抗菌機制是特異性地抑制細菌依賴于DNARNA多聚酶，妨礙mRNA合成，對人和動物細胞RNA多聚酶無影響。耐藥性利福平單獨應用易產(chǎn)生耐藥性（可能是RNA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合↓），不宜單用，與其它藥品適用有協(xié)同作用，并能延緩耐藥性產(chǎn)生

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第21頁【臨床應用】1.結(jié)核主要與其它抗結(jié)核病藥適用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。2.麻風病也用于治療麻風病3.耐藥性金葡菌及其它敏感細菌所致感染。如肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細菌性腦膜炎等,4.沙眼外用治療沙眼及敏感菌所致眼部感染5.病毒性角膜炎。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第22頁【不良反應】1.胃腸反應惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。2.肝損害少數(shù)人出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝腫大等癥狀，有肝病或與異煙肼適用時較易發(fā)生。應定時復查肝功效3.過敏反應表現(xiàn)為皮疹、藥熱、血小板和白細胞降低等?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第23頁4.其它

大劑量間歇治療（1~2次/w）時可出現(xiàn)“流感綜合征”，表現(xiàn)為寒顫、發(fā)燒、頭痛、全身酸痛等癥狀，應防止此種給藥方式；對動物有致畸胎作用，禁用于懷孕早期婦女?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第24頁藥品相互作用1.利福平誘導肝藥酶，使華法林、口服降血糖藥、女性激素、普萘洛爾、地高辛、苯巴比妥、氨茶堿等半衰期縮短，藥效降低。2.對氨水楊酸可延緩利福平吸收，使其在血液中達不到足夠濃度3.與異煙肼或.對氨水楊酸適用可增加其肝毒性抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第25頁利福噴汀（rifapentine）利福定（rifandin）特點1、抗菌譜、抗菌機制、臨床應用、不良反應等均同利福平，而抗菌活性分別比利福平強8倍和3倍，相互有交叉耐藥性2、利福噴汀為長期有效，2次/w與利福平每日給藥療效相當抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第26頁乙胺丁醇（ethambutol）【抗菌作用和臨床應用】乙胺丁醇對結(jié)核分枝桿菌有較強抗菌作用，對鏈霉素或異煙肼等耐藥結(jié)核分枝桿菌仍有效，對其它細菌無效。機制：與Mg2+結(jié)合抑制RNA合成。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較遲緩。與其它抗結(jié)核藥品之間無交叉耐藥性。主要與利福平或異煙肼等適用治療各種類型結(jié)核病

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第27頁【不良反應】

治療劑量時較少見。其主要不良反應為球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視力下降、視野縮小、紅綠色盲等，發(fā)生率與劑量、療程相關(guān)，為劑量依賴性和可逆性改變，定時做眼科檢驗，及早發(fā)覺，停藥后可自行消失。另外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝損害，偶有過敏反應，高尿酸血癥抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第28頁吡嗪酰胺（pyrazinamide）吡嗪酰胺口服吸收快速，廣泛分布于全身各組織體液中，易透過血腦屏障，經(jīng)肝代謝吡嗪酸，主要經(jīng)腎排泄。吡嗪酰胺在酸性環(huán)境下對結(jié)核分枝桿菌有較強抑制和殺滅作用（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時無活性）。其機制是阻斷結(jié)核桿菌葉酸合成。單用易產(chǎn)生耐藥性，但與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥。常作為結(jié)核病短程化療基本藥品之一，現(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應已顯著降低?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第29頁毒性較大（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶、黃疸（2）誘發(fā)痛風、關(guān)節(jié)痛等（減少尿酸排泄），肝病、妊娠早期、痛風患者禁用?？菇Y(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第30頁鏈霉素（streptomycin）

鏈霉素是最早用于抗結(jié)核病藥品（1944年為治療TB第一個藥品）。對結(jié)核分枝桿菌抗菌作用弱于異煙肼和利福平。穿透力弱，不易滲透細胞、纖維化、干酪化病灶，也不易透過血-腦屏障。長久應用極易產(chǎn)生耐藥性和嚴重耳毒性，現(xiàn)已少用。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第31頁對氨基水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）對氨基水楊酸口服吸收良好?？煞植加谌斫M織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細胞內(nèi)。僅對細胞外結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用，耐藥性產(chǎn)生遲緩（單用耐藥慢，4個月才產(chǎn)生）

，與其它抗結(jié)核病藥適用，能夠延緩耐藥性發(fā)生。臨床上主要作為其它抗結(jié)核病藥輔助藥品用于治療結(jié)核病。常見不良反應為胃腸反應（厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，甚至胃潰瘍和出血）和過敏反應，大量使用也可致肝、腎損害。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第32頁丙硫異煙胺（protionamide）丙硫異煙胺為異煙酸衍生物，僅對結(jié)核分枝桿菌有作用，抗菌力較弱，但穿透力較強，對其它抗結(jié)核病藥耐藥結(jié)核分枝桿菌仍有效。臨床上主要與其它抗結(jié)核病藥適用于第一線藥品治療無效者。不良反應以胃腸反應多見，也可見周圍神經(jīng)炎和肝損害。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第33頁三、抗結(jié)核病藥應用標準

1.早期用藥早期病灶內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生長旺盛，對藥品敏感，病灶部位血供豐富，藥品濃度高，同時機體抵抗力較強，可獲良好療效。2.聯(lián)適用藥

聯(lián)適用藥可提升療效、降低毒性、延緩耐藥性產(chǎn)生，并可交叉毀滅對其它藥品耐藥菌株。普通在異煙肼基礎(chǔ)上加用其它藥品，依據(jù)病情采取二聯(lián)或三聯(lián)，甚至四聯(lián)治療方案。3.適量用藥

嚴格遵照適當藥品劑量用藥，藥品劑量過低不能到達有效血藥濃度，影響療效且易產(chǎn)生耐藥性，劑量過大則易出現(xiàn)藥品不良反應。

抗結(jié)核病藥醫(yī)學知識專題講座第34頁4.全程規(guī)律用藥

按照醫(yī)囑要求規(guī)律用藥，不漏服，不停藥，確保完成要求治療期可防止產(chǎn)生耐藥性，提升治愈率和降低復發(fā)率。當前臨床多采取六個月短期強化療法，主要是利福平和異煙肼聯(lián)適用于結(jié)核病初治；如病灶廣泛，病