(4)-阿片類藥物的合理選擇和滴定

阿片類藥物的合理選擇和滴定內(nèi)容癌癥疼痛的現(xiàn)狀1常用的鎮(zhèn)痛類藥物2阿片類藥物合理選擇334奧施康定的滴定癌癥——國人死亡首要原因2000-2011中國癌癥結(jié)合性別的發(fā)病率和死亡率的趨勢2016年1月25日在CACancerJClin雜志上發(fā)表了2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)報(bào)告，中國2015年估計(jì)有4292,000例癌癥新發(fā)病例，2814,000例癌癥死亡。隨著發(fā)病率和死亡率的增加，癌癥已經(jīng)成為中國人群死亡的首要原因和主要的公共健康問題。ChenW,ZhengR,CACancerJClin2016Jan25;[Epubaheadofprint]PMID:26808342疼痛發(fā)生率高，大多數(shù)患者伴有中重度疼痛癌痛嚴(yán)重影響到患者、患者家庭和照顧者的生活質(zhì)量159%接受抗腫瘤治療的患者會經(jīng)歷癌痛64%的晚期腫瘤患者會經(jīng)歷癌痛33%有治愈可能的腫瘤患者會經(jīng)歷癌痛研究顯示2，高達(dá)77%的癌痛患者為中重度疼痛我國——每年新發(fā)癌癥患者160多萬。衛(wèi)生部1997~1999年全國范圍癌痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，癌痛發(fā)生率為61.6%31、1986-2013年間，綜述有關(guān)腫瘤、疼痛等關(guān)鍵詞的英文文獻(xiàn)2、GrondS,etal.Pain.1996;64:107-14.3、LiuZ,etal.ChinMedSci.2001;16:175-8.癌痛控制不佳影響患者生活質(zhì)量身心食欲不振，營養(yǎng)不良，睡眠障礙消瘦工作能力下降或喪失活動能力下降免疫力低下，易感疾病進(jìn)展藥物的依賴感，對家人過度依賴喪失尊嚴(yán)疼痛導(dǎo)致焦慮等負(fù)性情緒痛域下降疼痛常導(dǎo)致對腫瘤的過度醫(yī)療浪費(fèi)醫(yī)療資源向親友、環(huán)境“輻射”痛苦。。。以上又加重了患者的疼痛感受——惡性循環(huán)！癌痛對患者的影響是惡性循環(huán)，恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛很重要！

對癌痛的充分管理是癌癥病人癥狀管理的基石！內(nèi)容癌癥疼痛的現(xiàn)狀1常用的鎮(zhèn)痛類藥物2阿片類藥物合理選擇334奧施康定的滴定常用的鎮(zhèn)痛類藥物NSAIDs和對乙酰氨基酚阿司匹林、布洛芬、消炎痛、塞來昔布中樞性鎮(zhèn)痛藥曲馬多為代表阿片類鎮(zhèn)痛藥弱阿片類藥物：可待因強(qiáng)阿片類藥物：嗎啡、羥考酮、芬太尼關(guān)于非阿片類鎮(zhèn)痛藥

——NSAIDs和對乙酰氨基酚衛(wèi)生部2011版《癌性疼痛診療規(guī)范》

NSAIDS日限制劑量布洛芬2.4g/d對乙酰氨基酚1.5g/d塞來昔布0.4g/d《中國藥典規(guī)定》對乙酰氨基酚服用日劑量不能超過1.5g/日連續(xù)服用不能超過10天有飲酒習(xí)慣者服用對乙酰氨基酚增加肝損傷風(fēng)險關(guān)于非阿片類鎮(zhèn)痛藥

——NSAIDs和對乙酰氨基酚NSAIDs和對乙酰氨基酚多以復(fù)方制劑存在氨酚羥考酮對乙酰氨基酚325mg+羥考酮5mg/片氨酚待因I對乙酰氨基酚500mg+可待因8.4mg/片氨酚待因II對乙酰氨基酚300mg+可待因15mg氨酚曲馬多對乙酰氨基酚325mg+曲馬多37.5mg非甾體類復(fù)方制劑共同特點(diǎn)：1、復(fù)方制劑，調(diào)整劑量不方便2、每4-6小時給藥，夜間影響患者睡眠3、有劑量封頂，不能長期使用4、此類藥物為白處方管理，易造成藥物濫用在美國，F(xiàn)DA持續(xù)收到使用含對乙酰氨基酚藥品引起肝損害的報(bào)告；最嚴(yán)重的風(fēng)險發(fā)生在服用了過量的對乙酰氨基酚，或同時使用了一種以上的含對乙酰氨基酚的產(chǎn)品，或同時飲用酒精的情況；嚴(yán)重肝損害可導(dǎo)致肝衰竭、肝移植、甚至死亡2009年6月29-30日，美國FDA專家咨詢委員會討論了對乙酰氨基酚肝損害及風(fēng)險管理措施。委員會提出了一系列建議：1.包括在處方藥說明書中加入黑框警告、撤銷對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑、減少對乙酰氨基酚每劑量單位的藥量等；2.含對乙酰氨基酚的處方藥說明書正在修訂中，加入一個有關(guān)嚴(yán)重肝損害的黑框警告，且在警告部分加強(qiáng)對嚴(yán)重過敏反應(yīng)（如面部、嘴或喉腫脹、呼吸困難、痛癢、皮疹）的警示

/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥——曲馬多人工合成的非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛劑具有阿片受體激動和脊髓去甲腎上腺與5-羥色胺攝取抑制雙重作用影響痛覺傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的1/10，羥考酮的1/15-1/20口服單次劑量50mg-200mg，有封頂效應(yīng)，每日最大劑量400mg阿片類藥物-可待因

弱阿片類藥，口服生物利用度約35%鎮(zhèn)痛強(qiáng)度僅僅是嗎啡1/12，羥考酮的1/18-1/24每日劑量不超過360mg只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能轉(zhuǎn)化成嗎啡從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，導(dǎo)致使用可待因鎮(zhèn)痛無效低CYP2D6酶活性的患者鎮(zhèn)痛差，但是快代謝型卻會因?yàn)閱岱壤鄯e產(chǎn)生毒性反應(yīng)阿片類藥物-羥考酮活性成分：羥考酮生物利用度60-87%，約為嗎啡（10%-50%）2倍；是嗎啡等效鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的1.5-2倍羥考酮是μ和κ雙受體激動藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++羥考酮緩釋片：對κ受體作用更強(qiáng)，對于內(nèi)臟痛，神經(jīng)病理性疼痛及骨轉(zhuǎn)移患者療效優(yōu)于其它阿片類藥物目標(biāo)有效緩解-軀體痛-內(nèi)臟痛-神經(jīng)病理性疼痛1.CarlRosow博士，衛(wèi)生科學(xué)與技術(shù)部《阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥理學(xué)》.2.PierreJ-MRivière.BrJPharmacol.2004April;141(8):1331–1334.3.陳曉琳等，《國際麻醉與復(fù)蘇雜志》.2008年12月第29卷第6期.4.薛慶生等，《2006年中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會知識更新講座》5.Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors美國常用阿片類鎮(zhèn)痛藥物

不推薦用于癌癥的藥物羥考酮嗎啡氫嗎啡酮芬太尼×

哌替啶×混合激動-拮抗劑×安慰劑羥考酮、嗎啡等半衰期短，是鎮(zhèn)痛的優(yōu)選藥物阿片類藥物內(nèi)容癌癥疼痛的現(xiàn)狀1常用的鎮(zhèn)痛類藥物2阿片類藥物合理選擇334奧施康定的滴定癌痛治療的基本思路去除疼痛的來源改變中樞對疼痛的感受改變疼痛向中樞的傳導(dǎo)阻斷疼痛向中樞傳導(dǎo)的路徑藥物選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥處方恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝窟x擇恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑安排恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔預(yù)防持續(xù)性疼痛和治療爆發(fā)痛積極的藥物劑量滴定預(yù)防、預(yù)知和處理藥物不良反應(yīng)Bonica’sManagementofPain4thEdition2010p586癌痛藥物治療需要遵循的原則選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥盡管治療癌痛的藥物及非藥物療法多種多樣，但是在所有的止痛治療方法中，阿片類鎮(zhèn)痛藥物是癌痛治療必不可少的藥物對中重度癌痛病人，阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有無法取代的地位

選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥分類標(biāo)準(zhǔn)類別藥物舉例藥物來源天然阿片生物堿嗎啡半合成羥考酮，丁丙諾啡完全人工合成芬太尼，哌替啶藥效強(qiáng)弱弱阿片類藥物可待因，二氫可待因，右丙氧酚等強(qiáng)阿片類藥物嗎啡，羥考酮，美沙酮，芬太尼，氫嗎啡酮，哌替啶，丁丙諾啡等藥物與受體結(jié)合的動力學(xué)完全激動劑（鎮(zhèn)痛無封頂效應(yīng)）嗎啡，羥考酮，可待因，芬太尼，美沙酮部分激動劑（有封頂效應(yīng)）丁丙諾啡激動拮抗劑（有封頂效應(yīng)）噴他佐辛，布托啡諾，納布啡，地佐辛等完全拮抗劑納洛酮，納曲酮，去甲納曲酮等常見阿片類藥物選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1.疼痛強(qiáng)度2.現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療3.伴隨疾病常用阿片類藥物

阿片類藥物轉(zhuǎn)換：鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡

羥考酮?dú)鋯岱韧姨岜醢狈舆咛驵せ旌霞?拮抗劑（地佐辛）部分激動劑安慰劑處方恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝堪⑵愃幬飫┝康膫€體差異很大1適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛劑量2：為能減緩疼痛和最大程度改善患者功能，且不造成無法處理的副作用的劑量1.Modifiedfromwww.medicine.ox.ac.uk/bandolier；2.NCCNGuidelinesVersion1.2016PanelMembersAdultCancerPain時間阿片劑量疼痛完全緩解所需劑量疼痛程度副作用滴定過程就是發(fā)現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛劑量的過程——口服vs.貼劑口服是癌痛治療的首選能口服的患者盡量選擇口服口服給藥為癌痛藥物止痛治療中最常見的給藥途徑，癌痛規(guī)范化治療≥80%為口服首選1。各指南均推薦口服給藥為治療的最佳選擇NCCN指南推薦緩釋口服阿片類藥物作為中重度癌痛治療的一線藥物；NCCN不推薦首選芬太尼貼劑，為二線用藥！1.衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑芬太尼貼劑的藥效受多因素影響皮膚部位芬太尼貼劑貼在皮膚較厚處(80μm)與平均厚度處相比，血漿濃度低1/3；貼在較薄部位(20μm)與平均厚度處相比血漿濃度高5倍1體溫或外界溫度

-溫度增高可增加皮膚滲透性，增強(qiáng)芬太尼的代謝及消除2；藥代動力學(xué)模擬研究顯示，患者體溫40℃時，芬太尼血藥濃度可升高約33%3皮膚水化程度、pH值、種屬及對貼膜加壓等因素皆影響芬太尼經(jīng)皮吸收而使藥代學(xué)發(fā)生改變2貼前清潔皮膚時若使用肥皂、溶劑或洗滌劑，會影響藥物吸收1，直接影響止痛效果2010NCCN成人癌痛指南：發(fā)熱或局部熱療(如烤燈、電熱毯等)可加速芬太尼透皮貼劑的吸收，是使用芬太尼透皮貼劑的禁忌1.任玉娥.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2002;8(3):169-72.2.陳曉丹,中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011;8(12):8-9.3.羅素霞等.中國腫瘤臨床.2000;27(11):878.安排恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔藥物自身特點(diǎn)：

止痛的起效時間、止痛的作用時間患者因素：

患者依從性睡眠是否受打擾

預(yù)防持續(xù)性疼痛和治療爆發(fā)痛理想的爆發(fā)痛治療藥物:阿片類藥物是爆發(fā)痛治療的主要藥物之一，目前國內(nèi)腫瘤科醫(yī)師在治療癌痛患者時一般給予2種阿片類制劑:緩釋藥物——用于控制慢性癌痛（背景藥物）即釋藥物——處理爆發(fā)疼口服阿片類藥物治療爆發(fā)痛的推薦劑量為每日總劑量的10%～20%。若每天爆發(fā)痛的發(fā)作次數(shù)仍超過4次，則應(yīng)適當(dāng)上調(diào)緩釋阿片類藥物的劑量。

應(yīng)用方便起效快體內(nèi)代謝速度亦較快積極的藥物劑量滴定劑量滴定：因?yàn)榘⑵愃幬锸侵?、重度疼痛治療的首選藥物，因其療效及安全性存在較大個體差異，需要逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量，稱為劑量滴定。2015NCCN癌痛指南修正：維持治療處理更明確對于穩(wěn)定劑量短效阿片類藥物控制良好的慢性持續(xù)性疼痛，增加緩釋或長效藥物，以提供鎮(zhèn)痛背景劑量；轉(zhuǎn)換長效阿片類藥物起始劑量為短效日劑量的50%-100%，取決于可預(yù)期的疼痛發(fā)展病程

確定藥物達(dá)到治療窗的負(fù)荷和維持劑量；避免過高藥物濃度的副作用和過低濃度的無作用。芬太尼貼劑不適合滴定，調(diào)整劑量不方便使用芬太尼貼劑時需先取下保護(hù)層，后將粘貼面均勻貼于皮膚上；貼前需以清水清潔并干燥皮膚1對于長期大量使用芬太尼貼劑的患者，更換貼片的時間不易確切掌握，易引起血藥濃度的波動更換貼劑時，應(yīng)另選部位，以免藥物蓄積2

不可切開或分割，有破損的貼劑不可使用，因其可能導(dǎo)致藥物異常釋放2芬太尼貼劑半衰期長：平均為17小時(13-22小時)1不適合滴定2010NCCN成人癌痛指南：芬太尼透皮貼劑不能用于快速滴定阿片類藥物劑量，僅推薦在其他阿片類藥物控制疼痛后使用；對于需要經(jīng)常調(diào)整劑量的不穩(wěn)定疼痛，不建議使用芬太尼透皮貼劑，僅阿片類藥物耐受*的患者使用芬太尼透皮貼劑。*如果不耐受，不能立即用芬太尼貼劑1.陳曉丹,中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011;8(12):8-9.2.樊艷麗.藥物不良反應(yīng)雜志.2007;9(1):28-32.3.NCCNGuidelinesAdultCancerPain.2016V1.最近更新的2016版NCCN成人癌痛指南新增如下：“芬太尼透皮貼劑不應(yīng)該被刺破或剪開使用3。四少減少用藥次數(shù)減少血藥濃度的波動減少副作用減少總治療費(fèi)用緩釋制劑羥考酮用于滴定的優(yōu)點(diǎn)預(yù)防、預(yù)知和處理藥物不良反應(yīng)對便秘以外的副作用，患者都會逐漸耐受可使用最大劑量的非阿片類藥物和非藥物方式進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，來減少阿片類藥物的劑量以及治療阿片類的副作用如果副作用持續(xù)存在，可考慮阿片類藥物轉(zhuǎn)換有必要進(jìn)行多系統(tǒng)評估要認(rèn)識到疼痛很難獨(dú)立于疾?。ɡ绨┌Y）之外進(jìn)行單獨(dú)治療，副作用可能來源于治療和疾病本身羥考酮緩釋片治療中重度癌痛獲得多國指南推薦指南推薦羥考酮緩釋片用于中重度癌痛治療內(nèi)容癌癥疼痛的現(xiàn)狀1常用的鎮(zhèn)痛類藥物2阿片類藥物合理選擇334奧施康定的滴定評估、滴定、再評估對于癌性疼痛，評估及滴定的過程不是一次性的，是需要貫穿于整個疼痛治療過程中的可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠不受干擾疼痛劇烈難以忍受，睡眠嚴(yán)重受干擾，必須使用鎮(zhèn)痛藥，可伴有植物神經(jīng)紊亂或強(qiáng)迫體位中重輕簡化評估：睡眠受干擾即為中度以上癌痛數(shù)字分級法主訴疼痛評分法量化評估NCCN指南推薦滴定方案NCCN指南推薦滴定方案2010成人癌痛指南(中國版)推薦短效阿片類藥物作為中重度癌痛快速滴定和首選的治療方案，在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)換為控緩釋阿片類藥物。對疼痛程度相對穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于滴定劑量。單次OXY劑量的50%即釋嗎啡劑量梁軍等，中國醫(yī)學(xué)論壇吧，2015年5月28日，B12鹽酸羥考酮緩釋片簡化劑量滴定方案流程圖依據(jù)：NCCN指南WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則癌癥疼痛診療規(guī)范（2011版）GPM創(chuàng)建過程中門診及院外癌痛患者診療經(jīng)驗(yàn)簡化滴定方案依據(jù)奧施康定劑量滴定方法（第一步）(初始劑量確定）奧施康定10mg（NRS4-6分或影響睡眠）

奧施康定20mg(NRS

7-10分或嚴(yán)重影響睡眠）疼痛評分≧4（見疼痛強(qiáng)度評分PAIN-A）或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征（未達(dá)到患者的目標(biāo)）阿片類藥物未耐受阿片類藥物耐受給藥12h后再評估鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)計(jì)算前24小時所需阿片類藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的羥考酮緩釋片日劑量奧施康定劑量滴定方法（第二步）(動態(tài)評估及劑量調(diào)整）每12小時評估鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)疼痛可以耐受且不影響睡眠疼痛不能耐受或影響睡眠維持目前q12h用藥劑量下一個調(diào)整周期奧施康定加量50%-100%

任何時候：

疼痛不能耐受

或影響睡眠，解救劑量選擇單次OXY的一半劑量的即釋嗎啡片滴定步驟小結(jié)第一步選擇NRS法評估影響睡眠選擇10mg奧施康定Q12h不能入睡選擇20mg奧施康定Q12h第二步解救劑量選擇單次奧施康定的一半劑量的即釋嗎啡片第三步選擇NRS法評估影響睡眠調(diào)整50%嚴(yán)重影響睡眠調(diào)整50%-100%病例分享臨床資料劉某女56歲主訴：診斷為宮頸癌8月，放療后5月，末次化療3周，左髖部疼痛加重4天?，F(xiàn)病史：因陰道接觸性出血10個月，外院就醫(yī)。腹部彩超示：左腎積水、左側(cè)輸尿管中下段梗阻。病理結(jié)果：（宮頸）HSIL/CINⅡ-Ⅲ級累及腺體，伴多灶早期浸潤（深度<1mm寬度<2mm）。后入我科臨床診斷宮頸惡性腫瘤ⅢB，行局部調(diào)強(qiáng)放射治療，局部腫物明顯縮小。后予以1周TP方案化療，1月前復(fù)查盆腔核磁提示腫瘤進(jìn)展，予以1周期單藥