AIDS合并馬爾尼菲青霉菌病(李勇)

一、概述近年隨著艾滋病的流行，馬爾尼菲青霉菌病(PSM)成為AIDS常見的機(jī)會性感染之一，也是艾滋病指征性疾病之一。其在東南亞引起的臨床感染僅次于結(jié)核桿菌和新型隱球菌,居第三位。在香港約8～10%的AIDS患者感染。在廣州、廣西近1/3患者被感染。播散型馬爾尼菲青霉菌?。―PSM)是重癥真菌感染性疾病，若得不到及時、適當(dāng)?shù)闹委?，死亡率可達(dá)100%，是AIDS的主要死因之一。

現(xiàn)在是1頁\一共有57頁\編輯于星期日二、病原學(xué)馬爾尼菲青霉菌(penicilliummarneffei,PM)是1956年巴斯德研究所的Capponi等在越南從一只死于網(wǎng)狀內(nèi)皮真菌病的中華竹鼠肝臟中首次分離發(fā)現(xiàn)，為紀(jì)念該所的主任Ｈubertmarneffe1959年將該真菌命名為馬爾尼菲青霉菌。PM屬真菌中的青霉屬。目前發(fā)現(xiàn)的青霉有300多種，絕大多數(shù)是非致病菌。在致病青霉中，PM是致病力最強(qiáng)的一種，是條件致病菌?，F(xiàn)在是2頁\一共有57頁\編輯于星期日是青霉中唯一的溫度依賴性雙相菌，即不同溫度表現(xiàn)為不同形態(tài)。25℃時為菌絲相，35℃時為酵母相---致病相。25℃時生長快速，具有青霉所特有的帚狀枝及孢子鏈，呈菌絲相。2~3天即產(chǎn)生特征性的水溶性葡萄酒紅色素。35℃培養(yǎng)，菌落無色素產(chǎn)生，鏡下可見圓形、卵圓形、兩端鈍圓形略彎曲呈臘腸形有橫隔菌體現(xiàn)在是3頁\一共有57頁\編輯于星期日三、流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查表明PM在自然界的分布主要在土壤，其孢子易隨風(fēng)播散。該菌也可以在水中長期存活。竹鼠是宿主，為傳播的媒介。竹鼠的糞便及洞穴泥土中均可分離出該菌。有報道2004年6月至2005年7月在廣西捕獲的竹鼠中，PM感染率達(dá)100%。竹鼠分布的區(qū)域與PSM的分布密切相關(guān)?，F(xiàn)在是4頁\一共有57頁\編輯于星期日東南亞和我國南部地區(qū)特點(diǎn)為溫暖、潮濕、適合竹林和甘蔗生長、有竹鼠出沒。通常春夏季南方雨水較多，真菌生長迅速，因此也是馬爾尼菲青霉病多發(fā)的季節(jié)。該病主要分布于東南亞國家（泰國、老撾、越南等）及我國南方地區(qū)（廣西、廣東、云南、香港等）。北方地區(qū)幾乎看不到馬爾尼菲青霉菌的感染?，F(xiàn)在是5頁\一共有57頁\編輯于星期日四、發(fā)病機(jī)制至于病原菌何以從野生狀態(tài)進(jìn)入機(jī)體并引起感染的途徑，目前尚不是十分明確。目前主要認(rèn)為PM經(jīng)吸入方式入侵肺部引起肺部感染，然后通過淋巴和血循環(huán)播散到肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚等。因該菌也可以在水中長期存活，也不除外消化道首發(fā)感染的可能?，F(xiàn)在是6頁\一共有57頁\編輯于星期日人抵抗PM以細(xì)胞免疫為主。其過程主要涉及巨噬細(xì)胞對真菌的吞噬和由致敏T細(xì)胞所介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏兩大部分。PM在體內(nèi)以酵母相生長，其大小適宜于巨噬細(xì)胞吞噬。巨噬細(xì)胞吞噬后將真菌抗原呈遞給致敏T淋巴細(xì)胞。致敏T淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子，活化巨噬細(xì)胞的酶系統(tǒng)，達(dá)到殺菌作用。殺菌同時巨噬細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子等造成局部組織的壞死?，F(xiàn)在是7頁\一共有57頁\編輯于星期日PM主要侵犯單核-巨噬細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，故而在富含單核-巨噬細(xì)胞的組織、器官如淋巴結(jié)、肝、脾、肺、皮膚等發(fā)生病變。多核巨細(xì)胞反應(yīng)、巨噬細(xì)胞肉芽腫形成是肝、脾、淋巴結(jié)腫大的病理基礎(chǔ)。PM入侵后病變的表現(xiàn)形式由機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)決定。機(jī)體免疫功能基本正?；蜉p度低下時，為慢性局灶型馬爾尼菲青霉菌病，表現(xiàn)病變局部的慢性膿腫?，F(xiàn)在是8頁\一共有57頁\編輯于星期日AIDS患者免疫功能缺陷，CD4減少或缺失，吞噬了真菌的巨噬細(xì)胞無法活化殺菌，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞大量增生，其中的真菌大量繁殖，含菌的巨噬細(xì)胞經(jīng)淋巴和血液循環(huán)造成全身播散性感染。此時全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的巨噬細(xì)胞增生反應(yīng)，表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)腫大，器官組織內(nèi)發(fā)生灶性壞死?，F(xiàn)在是9頁\一共有57頁\編輯于星期日不同的CD4＋T淋巴細(xì)胞計數(shù)，AIDS患者合并深部真菌感染的感染率不同；據(jù)統(tǒng)計：當(dāng)CD4﹤200個/uL時，合并深部真菌感染率45.2%，其中青霉菌感染率20%，當(dāng)CD4﹤50個/uL時青霉菌感染可達(dá)35%；當(dāng)CD4≥200個/uL時，合并深部真菌感染率25.9%，青霉菌感染﹤2%。現(xiàn)在是10頁\一共有57頁\編輯于星期日五、臨床表現(xiàn)局限型馬爾尼菲青霉?。阂娪诿庖吖δ苷；蚧菊５幕颊?，病原菌進(jìn)入人體后僅局限在入侵部位。表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的皮膚、淋巴結(jié)或肺部的膿腫，類似于結(jié)核病的冷膿腫，部分伴有溶骨性病變，血培養(yǎng)陰性。免疫功能低下時可以發(fā)展為播散性感染?，F(xiàn)在是11頁\一共有57頁\編輯于星期日播散型馬爾尼菲青霉菌?。―PSM）：多見于CD4﹤50個/uL的患者。臨床表現(xiàn)多樣化，主要取決于PM侵犯的器官及程度，往往多系統(tǒng)表現(xiàn)相互交叉。除皮疹外，其他表現(xiàn)均無特異性。全身表現(xiàn)：畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，呈不規(guī)則中、高熱，乏力、納差、惡心、嘔吐、消瘦、盜汗?，F(xiàn)在是12頁\一共有57頁\編輯于星期日呼吸系統(tǒng)：咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛、胸腔積液。血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少淋巴系統(tǒng)：常見頸部、鎖骨上窩、腹部淋巴結(jié)腫大?，F(xiàn)在是13頁\一共有57頁\編輯于星期日消化系統(tǒng)：腹痛、腹脹、腹瀉、黃疸、肝脾腫大、消化道出血、腹水等。因腹腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致腹痛，以臍周明顯，可有劇烈疼痛而無其他原因解釋。病變波及口咽部時口腔疼痛，口咽部、上顎粘膜表面亦可見壞死性丘疹，累及食管時出現(xiàn)吞咽時胸骨后疼痛，上述疼痛影響患者進(jìn)食，嚴(yán)重者無法飲水，流涎。部分患者出現(xiàn)巨大肝脾。泌尿系統(tǒng)：腎功能改變，甚至腎功能衰竭?，F(xiàn)在是14頁\一共有57頁\編輯于星期日中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜炎，少見報道。皮疹：為PSM的特征性體征，具診斷意義。發(fā)生率報道從25~55%不等。為壞死性丘疹，丘疹中央壞死結(jié)痂，形成具有特征性中心部凹陷形同“小火山”或“臍窩狀”軟疣狀的小結(jié)。主要分布于面部，頸、軀干、四肢亦可見?，F(xiàn)在是15頁\一共有57頁\編輯于星期日現(xiàn)在是16頁\一共有57頁\編輯于星期日皮疹現(xiàn)在是17頁\一共有57頁\編輯于星期日現(xiàn)在是18頁\一共有57頁\編輯于星期日現(xiàn)在是19頁\一共有57頁\編輯于星期日現(xiàn)在是20頁\一共有57頁\編輯于星期日現(xiàn)在是21頁\一共有57頁\編輯于星期日六、輔助檢查培養(yǎng)：血液、組織、骨髓、分泌物、體液等均可作為培養(yǎng)標(biāo)本。分25℃、35℃培養(yǎng)，菌落特點(diǎn)及鏡下菌體符合PM判斷特征。培養(yǎng)陽性為診斷的金指標(biāo)?，F(xiàn)在是22頁\一共有57頁\編輯于星期日病理：病變淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)被破壞，淋巴細(xì)胞減少或消失，被大量增生的巨噬細(xì)胞取代，細(xì)胞內(nèi)外可見大量成堆聚集或彌漫分布的圓形淡紫色圓形酵母相真菌菌體及孢子，PAS染色部分菌體呈臘腸樣，偶有橫隔。不同器官、不同免疫狀態(tài)下有不同改變。有肉芽腫、化膿、壞死、滲出等多種表現(xiàn)，共同點(diǎn)為巨噬細(xì)胞增生，PAS染色臘腸樣的真菌。免疫功能缺陷者以壞死型為主?，F(xiàn)在是23頁\一共有57頁\編輯于星期日血清學(xué)檢查：檢測快速，但特異性和敏感性有待提高和認(rèn)證。血液檢查：不同程度的貧血、血小板減少、肝、腎功能異常等。B超：肝、脾腫大，腹腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大?，F(xiàn)在是24頁\一共有57頁\編輯于星期日胸部X線表現(xiàn)：無特征性改變，病變多樣化，與其病理過程相關(guān)，可伴有縱膈、肺門淋巴結(jié)腫大，胸腔積液。同一患者可以同時具有多種病變類型，或以其中一種為主。常見以下幾種類型：滲出型、腫塊型、結(jié)節(jié)型、肺氣囊型、粟粒型、磨玻璃型等。

現(xiàn)在是25頁\一共有57頁\編輯于星期日斑片型現(xiàn)在是26頁\一共有57頁\編輯于星期日肺氣囊型現(xiàn)在是27頁\一共有57頁\編輯于星期日粟粒型現(xiàn)在是28頁\一共有57頁\編輯于星期日彌漫磨玻璃型現(xiàn)在是29頁\一共有57頁\編輯于星期日腫塊型現(xiàn)在是30頁\一共有57頁\編輯于星期日七、診斷流行病史臨床表現(xiàn):CD4水平真菌培養(yǎng)是確定診斷最可靠的方法病理現(xiàn)在是31頁\一共有57頁\編輯于星期日特征性皮疹具有診斷意義。CD4﹤50個/uL的患者，即使沒有皮疹，若同時出現(xiàn)發(fā)熱、腹腔或腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大、血小板減少、肝或腎功能異常等多系統(tǒng)改變時均應(yīng)想到本病的可能。同時，上述表現(xiàn)亦提示患者病情重?，F(xiàn)在是32頁\一共有57頁\編輯于星期日八、鑒別診斷肺結(jié)核淋巴結(jié)結(jié)核肺膿瘍淋巴瘤肝癌、肝硬化組織胞漿菌病其他真菌性肺部感染現(xiàn)在是33頁\一共有57頁\編輯于星期日九、治療目前國內(nèi)外公認(rèn)的對馬爾尼菲青霉菌最有效的抗真菌藥物有：兩性霉素B、伊曲康唑。氟康唑、伏立康唑、5氟胞嘧啶等均有一定效果。兩性霉素B效果最好，價格不高，但需住院靜脈給藥，毒副反應(yīng)大。伊曲康唑口服給藥方便，不良反應(yīng)較少。氟康唑效果差，復(fù)發(fā)率高?，F(xiàn)在是34頁\一共有57頁\編輯于星期日輕癥者予伊曲康唑口服200mg,2次/日，8周。重癥者首選兩性霉素B，從5mg開始，每日遞增5mg,直至0.5~1mg/kg/d,維持2周后改口服伊曲康唑400mg/日，持續(xù)8周。盡早啟動HAART治療。二級預(yù)防：國內(nèi)外均主張完成治療療程后口服伊曲康唑預(yù)防復(fù)發(fā)，200mg/日，一直服用至CD4>100個/ul時停用?，F(xiàn)在是35頁\一共有57頁\編輯于星期日兩性霉素B常見的毒副反應(yīng)有：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胃腸道反應(yīng)、腎毒性、低鉀血癥、貧血、白細(xì)胞減少、注射局部刺激、脈管炎、心肌損害等。需住院用藥。必須從小劑量用起，最好經(jīng)深靜脈注射，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱時，可予小劑量激素對癥治療及預(yù)防。低鉀常見，可同時補(bǔ)鉀?，F(xiàn)在是36頁\一共有57頁\編輯于星期日本病是可以治愈的，盡早診斷和治療是降低死亡率的關(guān)鍵。而培養(yǎng)需1~2周時間，對于具有特征性皮疹者及上述較明顯DPSM表現(xiàn)的重癥患者，可在等待血培養(yǎng)結(jié)果的同時進(jìn)行治療?，F(xiàn)在是37頁\一共有57頁\編輯于星期日病例1女性，27歲咳嗽、咳痰、發(fā)熱伴臍樣陷凹皮疹確診AIDS,CD42個/ul血培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌兩性霉素B治療現(xiàn)在是38頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是39頁\一共有57頁\編輯于星期日治療后現(xiàn)在是40頁\一共有57頁\編輯于星期日病例2男性，31歲?？人?、咳痰、氣促1月余，當(dāng)?shù)乜菇Y(jié)核治療無效T39.4℃，無皮疹，淺表淋巴結(jié)不大，兩肺呼吸音粗，兩肺可聞空甕音及少量濕性羅音。CD4：4個/ul痰液培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌血液培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌兩性霉素B治療現(xiàn)在是41頁\一共有57頁\編輯于星期日當(dāng)?shù)匦仄ㄈ朐呵笆咛欤┈F(xiàn)在是42頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是43頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是44頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是45頁\一共有57頁\編輯于星期日治療三周現(xiàn)在是46頁\一共有57頁\編輯于星期日治療兩個月現(xiàn)在是47頁\一共有57頁\編輯于星期日病例3女性，26歲咳嗽、咳痰、發(fā)熱半個月體溫39.3℃，鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大入院后確診AIDS,CD422個/uL.B超提示腹腔淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)活檢病理確診馬爾尼菲青霉菌病淋巴結(jié)組織培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌血培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌現(xiàn)在是48頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是49頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是50頁\一共有57頁\編輯于星期日治療前現(xiàn)在是51頁\一共有57頁\編輯于星期日治