(1.4.12)-12章鎮(zhèn)靜催眠藥藥理學(xué)課件_第1頁(yè)
(1.4.12)-12章鎮(zhèn)靜催眠藥藥理學(xué)課件_第2頁(yè)
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第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥基本概念夜驚、夜游夢(mèng)境睡眠的生理周期隨著睡眠由淺入深,逐步喪失意識(shí)、血壓稍降、心率及呼吸減慢、瞳孔縮小、體溫及基礎(chǔ)代謝率降低、尿量減少、胃液增多、唾液分泌減少、發(fā)汗機(jī)能增強(qiáng)。慢波睡眠有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除鎮(zhèn)靜催眠藥各種感覺機(jī)能進(jìn)一步減退、運(yùn)動(dòng)機(jī)能進(jìn)一步降低、肌肉幾乎完全松弛、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受到很強(qiáng)的抑制,但植物神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng),如血壓升高、心率及呼吸加速、腦血流量及耗氧量增加等。

REMS對(duì)腦和智力的發(fā)育起重要作用鎮(zhèn)靜催眠藥成人睡眠時(shí)間以每天6-8小時(shí)為宜

失眠在生活節(jié)奏越來越快的今天,“睡眠”日益成為現(xiàn)代人的“奢侈品”,現(xiàn)代人睡眠時(shí)間比90年前的人平均少了1個(gè)半小時(shí)。與此同時(shí),由于各種原因引

起的失眠已成為威脅

人類健康的疾病。

失眠世界范圍內(nèi)大約1/3的人遭受過失眠癥的折磨,其中1/3已屬于重度失眠。中國(guó)成年人中有42.7%存在睡眠障礙。2017年—健康睡眠,遠(yuǎn)離慢病2016年—美好睡眠,放飛夢(mèng)想2015年—健康心理,良好睡眠2014年—健康睡眠,平安出行2013年—關(guān)注睡眠,關(guān)愛心臟-生態(tài)好睡眠,擁抱正能量2012年—健康睡眠,幸福中國(guó)-好環(huán)境,好睡眠2011年—關(guān)注中老年睡眠2010年—良好睡眠,健康人生2009年—科學(xué)管理睡眠2008年—健康生活良好睡眠2007年—科學(xué)的睡眠消費(fèi)3月21日--世界睡眠日歷屆睡眠日主題通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性抑制作用。鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)第一代:巴比妥類(barbiturates)1903年第二代:苯二氮卓類(Benzodiazepine)1960s第三代:佐匹克?。☉泬?mèng)返)唑吡坦(思諾思)扎來普隆其他:水合氯醛(1861年)等鎮(zhèn)靜催眠藥藥物對(duì)睡眠時(shí)相的影響各不相同,如巴比妥類顯著縮短REMS和SWS,長(zhǎng)期用藥驟??梢餜EMS反跳,出現(xiàn)焦慮不安、失眠多夢(mèng);如BZ類則延長(zhǎng)NREMS第2期,縮短SWS,反跳較輕。鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮?類巴比妥類(barbiturates)其他鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮?類藥是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥,具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌松作用。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類常用苯二氮?類藥物作用時(shí)間及分類作用時(shí)間藥物達(dá)峰濃度時(shí)間(h)t1/2(h)代謝物t1/2(h)短效類(3~8h)三唑侖(triazolam)奧沙西泮(oxazepam)12~42~310~20有活性(7)無活性中效類(10~20h)阿普唑侖(alprazolam)艾司唑侖(estazolam)勞拉西泮(lorazepam)替馬西泮(temazepam)氯硝西泮(clonazepam)1~2222~3112~1510~2410~2010~4024~48無活性無活性無活性無活性弱活性長(zhǎng)效類(24~72h)地西泮(diazepam)氟西泮(flurazepam)氯氮?(chlordiazepoxide)夸西泮(quazepam)1~21~22~4220~8040~10015~4030~100有活性(80)有活性(80)有活性(80)有活性(73)小大劑量1.抗焦慮作用→焦慮癥,地西泮2.鎮(zhèn)靜催眠:地西泮、氯氮?(利眠寧)、艾司唑侖(舒樂安定)3.抗驚厥(地西泮、三唑侖)抗癲癇4.中樞性肌松作用小量,改善患者緊張、焦慮不安,失眠作用于杏仁核和海馬縮短入睡時(shí)間,延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間,減少覺醒次數(shù)。作用于皮質(zhì)與腦干用于:破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒、小兒高熱-驚厥;尤對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮靜注為首選方案。抑制脊髓多突觸反射用于腦血管意外、脊髓損傷引起的肌強(qiáng)直及局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣藥理作用及臨床應(yīng)用對(duì)快動(dòng)眼睡眠(REM)的影響較小,停藥后反跳性快動(dòng)眼睡眠延長(zhǎng)較巴比妥類輕,故不易引起多夢(mèng)、惡夢(mèng)而致停藥困難,依賴性、戒斷癥狀亦較輕。使NREMS的2期延長(zhǎng),3、4期縮短,減少夜驚、夜游。鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點(diǎn)幾無肝藥酶誘導(dǎo)作用,不影響其他藥物代謝治療指數(shù)高,對(duì)呼吸、循環(huán)影響小,安全范圍大;無麻醉作用有特異性拮抗藥——氟馬西尼基于以上優(yōu)點(diǎn)目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點(diǎn)暫時(shí)性記憶缺失→用于麻醉前給藥(結(jié)合鎮(zhèn)靜),心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥。呼吸抑制(大劑量)→慎用于慢阻肺心血管抑制(大劑量)→BP↓,心率↓鎮(zhèn)靜催眠藥的其他作用作用機(jī)制在CNS中GABAA受體、BZ受體、Cl-載體(Cl-通道蛋白)和GABA調(diào)控因子組成超分子功能復(fù)合體。BZ受體和GABA受體都位于GABA能神經(jīng)末梢的突觸后膜上,而且與Cl-通道有緊密聯(lián)系。GABAAReceptorStructureGABAA受體:配體門控Cl-通道分布:大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓機(jī)制:增加氯離子通道開放的頻率作用機(jī)制po吸收完全,im吸收緩慢而不規(guī)則。欲快速顯效時(shí),應(yīng)iv血漿蛋白結(jié)合率較高(地西泮為99%)主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,部分藥物在體內(nèi)形成活性代謝產(chǎn)物,其半衰期比母體藥物更長(zhǎng)。存在肝腸循環(huán),連續(xù)使用易蓄積體內(nèi)過程安全范圍大,不良反應(yīng)較輕。中樞神經(jīng)反應(yīng)(嗜睡、乏力、頭痛、記憶力減退,大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)、震顫)(駕駛員、高空作業(yè)者用藥需注意)耐受性和依賴性停藥出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。呼吸及心血管抑制(靜注過快),如心動(dòng)過緩、低血壓。不良反應(yīng)過量致急性中毒,出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語不清,甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制劑容易出現(xiàn)。用氟馬西尼(Flumazenil)救治。不良反應(yīng)安全范圍大,不良反應(yīng)較輕。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮?類巴比妥類(barbiturates)其他鎮(zhèn)靜催眠藥barbiturates巴比妥類(barbiturates)類別藥物顯效時(shí)間(h)作用維持時(shí)間(h)主要用途長(zhǎng)效類苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥、抗癲癇中效類異戊巴比妥0.25~0.33~6鎮(zhèn)靜、催眠短效類司可巴比妥(速可眠)0.252~3催眠、抗驚厥超短效類硫噴妥鈉靜注,立即0.2靜脈麻醉巴比妥類藥物的作用及用途巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用,鎮(zhèn)靜劑量才有抗焦慮效果。作為普遍性中樞抑制藥,隨著劑量由小到大,相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸,甚至死亡。藥理作用和臨床應(yīng)用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用藥理作用和臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜、催眠少用抗驚厥小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)苯巴比妥和戊巴比妥麻醉硫噴妥偶用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時(shí)作靜脈麻醉。增強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用催眠劑量的巴比妥對(duì)正常人呼吸影響不大,但對(duì)有明顯呼吸功能不全者(肺氣腫、哮喘),可降低每分鐘呼吸量及動(dòng)脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對(duì)呼吸中樞有明顯抑制作用,抑制程度與劑量成正比,若靜注速度快,治療量也可引起呼吸抑制。藥理作用和臨床應(yīng)用對(duì)呼吸的影響苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑,提高酶的活性,不但加速自身代謝,還可加速其它藥物代謝,如雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、口服避孕藥、強(qiáng)心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。苯巴比妥與其合用時(shí),可加速代謝,減弱其作用,縮短作用時(shí)間。往往需要加大劑量才能奏效。藥理作用和臨床應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)作用(用于新生兒黃疸)作用機(jī)制減弱或阻斷谷氨酸介導(dǎo)的除極模擬GABA的作用,激活GABAA受體,增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流,延長(zhǎng)Cl-通道開放時(shí)間而增加Cl-內(nèi)流,引起超極化。后遺作用(宿醉)服用催眠劑量的藥物后,次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)及定向障礙等。可能是消除緩慢、作用延緩至次日所致。呼吸抑制、嚴(yán)重過敏(剝脫性皮炎)耐受性

毒性作用并不耐受,過量仍中毒。不良反應(yīng)依賴性長(zhǎng)期連續(xù)用藥后患者對(duì)該藥產(chǎn)生精神依賴和軀體依賴,導(dǎo)致對(duì)該藥的習(xí)慣和成癮,突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象,使快動(dòng)眼睡眠時(shí)間延長(zhǎng),夢(mèng)魘增多,迫使病人繼續(xù)用藥。終致成癮,成癮后停藥戒斷癥狀明顯,表現(xiàn)為激動(dòng)、失眠、焦慮、震顫、肌肉痙攣甚至驚厥發(fā)作。應(yīng)嚴(yán)格控制,避免長(zhǎng)期應(yīng)用。不良反應(yīng)中毒呼吸↓↓→循環(huán)功能↓↓解救除毒,碳酸氫鈉或乳酸鈉堿化體液維持治療不良反應(yīng)苯二氮?類與巴比妥類的比較巴比妥類苯二氮?類縮短REM++++后遺作用++±麻醉作用有無安全度較小大依賴性較重較輕苯二氮?類巴比妥類(barbiturates)其他鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類水合氯醛(Chloralhydrate)最早治療失眠藥物之一。白色或無色結(jié)晶,易溶于水,溶液口服。優(yōu)點(diǎn):服后15min即可入睡,NREM2,3期延長(zhǎng),不縮短REM,維持6~8h。大劑量抗驚厥。水合氯醛(Chloralhydrate)缺點(diǎn)胃刺激,服用不方便,大劑量抑制心肌收縮,過量損害心、肝、腎等實(shí)質(zhì)器官,久用耐受、依賴、成癮。水合氯醛(Chloralhydrate)用途頑固性失眠、其他催眠藥效果不佳者,小兒高熱驚厥(10%水合氯醛灌腸)、子癇及破傷風(fēng)驚厥。選擇性激動(dòng)GABAA受體的BZ1受點(diǎn)抗焦慮、抗驚厥和中樞肌松作用弱,僅用于鎮(zhèn)

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