(1.4.40)-40章抗結核病藥藥理學課件

第四十五章抗結核病藥抗結核病藥抗結核病藥概述常用的抗結核病藥抗結核藥的應用原則抗結核病藥

結核病是結核分枝桿菌引起的慢性傳染病。結核分枝桿菌特點：生長緩慢，可處休眠狀態(tài)。易產(chǎn)生耐藥性。我國現(xiàn)有結核菌感染者約4.2億人，現(xiàn)有活動性肺結核病人590萬，患病人數(shù)居世界第二位。結核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前每年約有13萬人死于結核病。抗結核病藥第一線藥：通常把療效好、不良反應較少、病人較易耐受的稱為第一線抗結核病藥，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。抗結核病藥第二線藥：通常將毒性較大、療效較差，主要用于對一線抗結核藥產(chǎn)生耐藥性或與其他抗結核藥配伍使用的稱為二線抗結核藥，包括對氨基水楊酸、卡那霉素、乙硫異煙胺、阿米卡星等?？菇Y核病藥按機制分類1.阻礙細菌細胞壁合成的藥物:

乙硫異煙胺；2.干擾結核桿菌代謝的藥物:

對氨水楊酸鈉；3.抑制RNA合成藥:

利福平4.抑制結核桿菌蛋白合成藥:

鏈霉素5.多種作用機制共存或機制未明的藥物:

異煙肼一線抗結核藥

異煙肼Po、im給藥均易吸收。分布廣泛(全身體液和細胞液中：腦脊液,關節(jié)腔，胸腹水等)。穿透力強（能進入細胞和干酪樣病灶內(nèi)殺死結核桿菌）。在肝臟代謝，乙?；?。分為：

快代謝型（t1/270m）：黃種人占50%。

慢代謝型（t1/23h）：黃種人占26%。

僅對結核桿菌有作用，對其它細菌無效；對生長旺盛的活動期結核桿菌作用強,對靜止期結核桿菌僅有抑菌作用；低濃度抑菌、高濃度殺菌；穿透力強，能滲入結核干酪灶內(nèi)殺菌。異煙肼-抗菌作用未明，多種作用機制共存；抑制分枝菌酸的生物合成，使結核桿菌細胞壁合成受阻導致細菌死亡。

異煙肼-作用機制各種類型的結核病---首選；單用早期、輕癥結核病或預防給藥；聯(lián)用規(guī)范化治療。

異煙肼-臨床應用1.神經(jīng)系統(tǒng)

①周圍神經(jīng)炎：四肢麻木、肌震顫和步態(tài)不穩(wěn)。

原因：

VitB6缺乏所致→宜補充VitB6異煙肼結構與VitB6相似→VitB6排泄↑；VitB6↓→GABA↓→CNS興奮癥狀；使用異煙肼時應及時補充VitB6預防；癲癇及精神病患者慎用。

異煙肼-不良反應2.肝臟毒性可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死；快代謝型者易見（為乙酰異煙肼所致）；定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應注意。異煙肼-不良反應

廣譜抗菌，不僅對結核桿菌及麻風桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對沙眼衣原體和某些病毒也有效?？咕钚詮姡瑢o止期和繁殖期的細菌都有效。利福平-抗菌作用

抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。低濃度抑菌，高濃度殺菌。利福平-作用機制與其他抗結核藥聯(lián)用治療各種類型結核??；

麻風病；耐藥金葡菌等敏感細菌所致感染，尤其膽道感染；局部用藥治療沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。利福平-臨床應用1.胃腸道反應：較常見；2.肝損害：長期大量使用；3.流感綜合征；4.對動物有致畸作用，妊娠早期禁用。利福平-不良反應

抗菌機制：對繁殖期結核桿菌有較強抑制作用。通過與菌體Mg2+絡合，干擾細菌RNA合成，對異煙肼或鏈霉素耐藥的結核桿菌也有效。

乙胺丁醇-作用機制

主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結核和肺外結核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對氨基水楊酸鈉成為一線抗結核藥。

乙胺丁醇-臨床應用

不良反應：較少：長期---球后視神經(jīng)炎（最嚴重）；

弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退。

乙胺丁醇-不良反應1944為治療結核病的第一個藥物；口服無效，需注射給藥；穿透力弱，對胞內(nèi)菌無效。僅有抑菌作用；易產(chǎn)生耐藥性；耳毒性較嚴重；只能與其他藥物聯(lián)合用藥。

鏈霉素體內(nèi)過程：口服吸收迅速，分布廣泛，穿透力強。抗菌作用：①對結核桿菌有抑制或殺滅作用，酸性環(huán)境中作用增強，②在細胞內(nèi)有效殺菌；機制：進入結核桿菌的巨噬細胞并滲入菌體，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。

吡嗪酰胺臨床應用：現(xiàn)作為一線低劑量，短療程的三聯(lián)或四聯(lián)強化治療方案的組合用藥。耐藥性：單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，與利福平和異煙肼合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分。不良反應：長期大量應用有肝毒性。

吡嗪酰胺

對氨基水楊酸鈉（PAS）：

僅對細胞外的結核菌有抑菌作用，且作用弱（為二線抗結核藥）。特點：

毒性??； 單用耐藥性產(chǎn)生較慢； 作為聯(lián)合化療的輔助用藥，主要與INH和鏈霉素合用，提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生。

二線抗結核病藥

代表藥物：利福定、利福噴汀、司帕沙星、羅紅霉素。

新一代抗結核病藥1.早期用藥

早期病灶內(nèi)結核桿菌生長旺盛，對抗結核藥物敏感，細菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機體抵抗力強。故早期用藥效果較好?？菇Y核藥的應用原則2.聯(lián)合用藥

提高療效、降低毒性、延緩耐藥性產(chǎn)生；一般：二聯(lián)異煙肼+利福平+VitB6；嚴重：三聯(lián)異煙肼+利福平+吡嗪酰胺（衛(wèi)非特）。抗結核藥的應用原則3.適量

依據(jù)病情確定適當?shù)挠盟巹┝?，藥量不足，組織內(nèi)藥物難以達到有效濃度，難見療效且易誘發(fā)細菌產(chǎn)生耐藥性，劑量過