(1.4.40)-40章抗結(jié)核病藥藥理學(xué)課件

第四十五章抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥概述常用的抗結(jié)核病藥抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則抗結(jié)核病藥

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病。結(jié)核分枝桿菌特點：生長緩慢，可處休眠狀態(tài)。易產(chǎn)生耐藥性。我國現(xiàn)有結(jié)核菌感染者約4.2億人，現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人590萬，患病人數(shù)居世界第二位。結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前每年約有13萬人死于結(jié)核病。抗結(jié)核病藥第一線藥：通常把療效好、不良反應(yīng)較少、病人較易耐受的稱為第一線抗結(jié)核病藥，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。抗結(jié)核病藥第二線藥：通常將毒性較大、療效較差，主要用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或與其他抗結(jié)核藥配伍使用的稱為二線抗結(jié)核藥，包括對氨基水楊酸、卡那霉素、乙硫異煙胺、阿米卡星等。抗結(jié)核病藥按機(jī)制分類1.阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物:

乙硫異煙胺；2.干擾結(jié)核桿菌代謝的藥物:

對氨水楊酸鈉；3.抑制RNA合成藥:

利福平4.抑制結(jié)核桿菌蛋白合成藥:

鏈霉素5.多種作用機(jī)制共存或機(jī)制未明的藥物:

異煙肼一線抗結(jié)核藥

異煙肼Po、im給藥均易吸收。分布廣泛(全身體液和細(xì)胞液中：腦脊液,關(guān)節(jié)腔，胸腹水等)。穿透力強(qiáng)（能進(jìn)入細(xì)胞和干酪樣病灶內(nèi)殺死結(jié)核桿菌）。在肝臟代謝，乙?；?。分為：

快代謝型（t1/270m）：黃種人占50%。

慢代謝型（t1/23h）：黃種人占26%。

僅對結(jié)核桿菌有作用，對其它細(xì)菌無效；對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌作用強(qiáng),對靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用；低濃度抑菌、高濃度殺菌；穿透力強(qiáng)，能滲入結(jié)核干酪灶內(nèi)殺菌。異煙肼-抗菌作用未明，多種作用機(jī)制共存；抑制分枝菌酸的生物合成，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

異煙肼-作用機(jī)制各種類型的結(jié)核病---首選；單用早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥；聯(lián)用規(guī)范化治療。

異煙肼-臨床應(yīng)用1.神經(jīng)系統(tǒng)

①周圍神經(jīng)炎：四肢麻木、肌震顫和步態(tài)不穩(wěn)。

原因：

VitB6缺乏所致→宜補(bǔ)充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)與VitB6相似→VitB6排泄↑；VitB6↓→GABA↓→CNS興奮癥狀；使用異煙肼時應(yīng)及時補(bǔ)充VitB6預(yù)防；癲癇及精神病患者慎用。

異煙肼-不良反應(yīng)2.肝臟毒性可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死；快代謝型者易見（為乙酰異煙肼所致）；定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應(yīng)注意。異煙肼-不良反應(yīng)

廣譜抗菌，不僅對結(jié)核桿菌及麻風(fēng)桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對沙眼衣原體和某些病毒也有效。抗菌活性強(qiáng)，對靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有效。利福平-抗菌作用

抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。低濃度抑菌，高濃度殺菌。利福平-作用機(jī)制與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用治療各種類型結(jié)核病；

麻風(fēng)??；耐藥金葡菌等敏感細(xì)菌所致感染，尤其膽道感染；局部用藥治療沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。利福平-臨床應(yīng)用1.胃腸道反應(yīng)：較常見；2.肝損害：長期大量使用；3.流感綜合征；4.對動物有致畸作用，妊娠早期禁用。利福平-不良反應(yīng)

抗菌機(jī)制：對繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。通過與菌體Mg2+絡(luò)合，干擾細(xì)菌RNA合成，對異煙肼或鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌也有效。

乙胺丁醇-作用機(jī)制

主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對氨基水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥。

乙胺丁醇-臨床應(yīng)用

不良反應(yīng)：較少：長期---球后視神經(jīng)炎（最嚴(yán)重）；

弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退。

乙胺丁醇-不良反應(yīng)1944為治療結(jié)核病的第一個藥物；口服無效，需注射給藥；穿透力弱，對胞內(nèi)菌無效。僅有抑菌作用；易產(chǎn)生耐藥性；耳毒性較嚴(yán)重；只能與其他藥物聯(lián)合用藥。

鏈霉素體內(nèi)過程：口服吸收迅速，分布廣泛，穿透力強(qiáng)。抗菌作用：①對結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，②在細(xì)胞內(nèi)有效殺菌；機(jī)制：進(jìn)入結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞并滲入菌體，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。

吡嗪酰胺臨床應(yīng)用：現(xiàn)作為一線低劑量，短療程的三聯(lián)或四聯(lián)強(qiáng)化治療方案的組合用藥。耐藥性：單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，與利福平和異煙肼合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分。不良反應(yīng)：長期大量應(yīng)用有肝毒性。

吡嗪酰胺

對氨基水楊酸鈉（PAS）：

僅對細(xì)胞外的結(jié)核菌有抑菌作用，且作用弱（為二線抗結(jié)核藥）。特點：

毒性小； 單用耐藥性產(chǎn)生較慢； 作為聯(lián)合化療的輔助用藥，主要與INH和鏈霉素合用，提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生。

二線抗結(jié)核病藥

代表藥物：利福定、利福噴汀、司帕沙星、羅紅霉素。

新一代抗結(jié)核病藥1.早期用藥

早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長旺盛，對抗結(jié)核藥物敏感，細(xì)菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機(jī)體抵抗力強(qiáng)。故早期用藥效果較好。抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則2.聯(lián)合用藥

提高療效、降低毒性、延緩耐藥性產(chǎn)生；一般：二聯(lián)異煙肼+利福平+VitB6；嚴(yán)重：三聯(lián)異煙肼+利福平+吡嗪酰胺（衛(wèi)非特）。抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則3.適量

依據(jù)病情確定適當(dāng)?shù)挠盟巹┝?，藥量不足，組織內(nèi)藥物難以達(dá)到有效濃度，難見療效且易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，劑量過