CCB抗動脈粥樣硬化循證和機制

（優(yōu)選）CCB抗動脈粥樣硬化循證和機制現(xiàn)在是1頁\一共有31頁\編輯于星期日鈣拮抗劑50年的發(fā)展歷程CCB類降壓藥誕生*多種功效，及適應癥*因其短效，心血管事件發(fā)生率高

維拉帕米1963硝苯地平1972地爾硫卓1974非洛地平1981尼群地平1981依拉地平1983貝尼地平1988硝苯地平控釋片1987維拉帕米緩釋片1982;COER1991氨氯地平1986拉西地平1989樂卡地平1989阿折地平1989緩釋/控釋*通過緩釋/控釋技術獲得中長效的降壓效果.*仍沒有預防心梗的作用

長效制劑*可預防各類心血管事件現(xiàn)在是2頁\一共有31頁\編輯于星期日CCB抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)動物研究和人體研究細胞分子生物學機制現(xiàn)在是3頁\一共有31頁\編輯于星期日Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.安慰劑(n=49)依那普利

(n=40)氨氯地平

(n=47)P<.001P=0.20P=0.76P=0.01.62.02.4所有隨機化的患者N=274基線血壓>均值的患者N=13601.62.02.4安慰劑

(n=95)依那普利

(n=88)氨氯地平

(n=91)粥樣斑塊體積百分比的改變(%)P<.001P=0.08P=0.31P=0.12CAMELOT/NORMALISE:

IVUS冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積現(xiàn)在是4頁\一共有31頁\編輯于星期日ELSA–歐洲拉西地平抗動脈粥樣硬化研究主要入選標準年齡45–75歲SBP:150–210

mmHg;DBP:95–115mmHg頸動脈超聲檢查的最大血管內(nèi)膜中層厚度

(IMT)<4.0mm主要排除標準空腹膽固醇

>320mg/dL胰島素依賴糖尿病心肌梗塞(過去12個月之內(nèi))中風(過去6個月之內(nèi))頸動脈內(nèi)膜剝脫術史ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.現(xiàn)在是5頁\一共有31頁\編輯于星期日0123導入期劑量調(diào)整期劑量維持期-10134567891011隨訪6121824303642485–9天25mg12.5mg氫氯噻嗪

(如需要)6mg4mg50mg100mg12.5mg25mg安慰劑阿替洛爾氫氯噻嗪

(如需要)臨床檢查月拜訪藥物治療檢測項目血壓試驗期B超拉西地平

ELSA–研究設計ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.現(xiàn)在是6頁\一共有31頁\編輯于星期日Intima內(nèi)膜

Media中層

Adventitia

外層現(xiàn)在是7頁\一共有31頁\編輯于星期日頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)CBMmax:雙側頸總動脈遠端和分叉處共四處血管壁最大IMT的平均值頸外動脈頸總動脈分叉頸內(nèi)動脈頸內(nèi)動脈頸總動脈增厚:1.0,<1.3mm斑塊:1.3mm正常:<1.0mm分類位置ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.現(xiàn)在是8頁\一共有31頁\編輯于星期日ELSA–研究終點主要研究終點4年間頸動脈IMT(CBMmax)

變化次要研究終點

研究結束時，動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量增加或減少患者比例致死性或非致死性心血管事件發(fā)生率及總死亡率ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.現(xiàn)在是9頁\一共有31頁\編輯于星期日ELSA–患者人群安全性評估,N=2,334(拉西地平:n=1177;阿替洛爾:n=1157)

隨機分組患者接受至少一種劑量的治療ITT人群,N=2,035(拉西地平:n=1023;

阿替洛爾:n=1012)

至少有一個基線期及一個隨后的可讀掃描數(shù)據(jù)的患者完成試驗人群,N=1,519(拉西地平:n=755;

阿替洛爾:n=764)成為期4年研究的患者ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.現(xiàn)在是10頁\一共有31頁\編輯于星期日研究藥物ITT完成研究者阿替洛爾50mg/d49.7%53.7%拉西地平4mg/d46.6%47.6%阿替洛爾100mg/d12.2%10.9%拉西地平6mg/d11.0%17.9%阿替洛爾

+

氫氯噻嗪35.9%35.5%拉西地平+

氫氯噻嗪31.8%34.4%劑量調(diào)整:如果舒張壓下降≥5mmHg，但仍不低于95mmHgZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.ELSA–用藥情況現(xiàn)在是11頁\一共有31頁\編輯于星期日ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.治療相關的變化率:頸動脈壁CBMmax現(xiàn)在是12頁\一共有31頁\編輯于星期日CBMmax-完成試驗人群ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.CBMmax平均變化(mm)P=0.007(mm/年)(mm/年)**

最終結果減去基線值-40%-38%現(xiàn)在是13頁\一共有31頁\編輯于星期日減少無變化增多25.3%31.3%20.4%14.8%P=0.0036頸動脈斑塊消退患者-完成試驗人群斑塊數(shù)量變化53.9%54.3%6050403020100ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.拉西地平阿替洛爾患者百分比(%)現(xiàn)在是14頁\一共有31頁\編輯于星期日1.0ELSA:心腦血管事件和死亡心肌梗塞中風所有死亡心絞痛住院其他次要心血管事件所有嚴重不良事件拉西地平(n=1177)阿替洛爾(n=1157)171433171130主要心血管事件心血管死亡8201189274131727186拉西地平

較好阿替洛爾較好相對危險性及95%CI事件類型ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.35%18%50%23%+55%現(xiàn)在是15頁\一共有31頁\編輯于星期日比較降壓藥抗動脈粥樣硬化的作用——活性藥物vs

安慰劑（IMT為主要終點）AllACEIsHeterogeneity2=18.1P=0.003BCAPSELVAAllbBsHeterogeneity2=3.7

P=0.05PREVENTAlltrialsHeterogeneity2=25.9P=0.001*Control:ActiveTrialDifference(m/y,95%CI)FavoursactivetreatmentFavourscontrol-1000100-7(-12to-2)p

=0.01n*BaselineIMT(m)*Change/y(m)*-5050-10(-33to13)p=0.41-6(-12to0.4)p

=0.07929:1161390:39344:35434:428186:1911549:1780893:912897:8941258:1259

8:712:-1211:-4WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.現(xiàn)在是16頁\一共有31頁\編輯于星期日KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAlltrialsHeterogeneity2=4.5P=0.34*ACEIs:CCBsTrialDifference(m/y,95%CI)FavoursCCBsFavoursACEIs-1000100-23(-42to-4)p

=0.0211:1118:2116:1534:3563:63142:145n*

:680:720820:840792:7631057:1019BaselineIMT(m)*Change/y(m)*

22:-104-80:-40-65:-110-27:-480:-17-5050比較CCBsvsACEIs抗動脈粥樣硬化的作用（IMT為主要終點）WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.現(xiàn)在是17頁\一共有31頁\編輯于星期日CCB抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)動物研究和人體研究細胞分子生物學機制現(xiàn)在是18頁\一共有31頁\編輯于星期日HighBloodPressureandCardiovascularPrevention,1996;5(Supplement3):57前臂血流的增加(%)正常血壓者高血壓患者樂息平治療2月的高血壓患者

*p<0.05**p<0.010100200300400500600700緩激肽乙酰膽堿***高血壓患者的內(nèi)皮依賴性血管擴張現(xiàn)在是19頁\一共有31頁\編輯于星期日BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383老年冠心病患者內(nèi)皮功能：FMD01345安慰劑(n=48)2FMD(%)4.7±2.14.7±1.1樂息平(4mg/天)(n=48)4.2±1.64.4±1.5治療前治療6個月隨訪現(xiàn)在是20頁\一共有31頁\編輯于星期日apo-E

基因敲除小鼠的主動脈粥樣硬化面積CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436apo-E缺乏小鼠是與目前人類動脈粥樣硬化損害最接近的動物模型之一，標本用油紅染色拉西地平組：3mg/kg/天，10周對照組：賦形劑，10周現(xiàn)在是21頁\一共有31頁\編輯于星期日CCB抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)動物研究和人體研究細胞分子生物學機制現(xiàn)在是22頁\一共有31頁\編輯于星期日動脈粥樣硬化形成分子機制現(xiàn)在是23頁\一共有31頁\編輯于星期日改善內(nèi)皮功能：

大鼠主動脈內(nèi)皮細胞釋放NOCrespiF,etal.NeurosciLetters,2001;298:171-174內(nèi)皮NO水平(電流測定值)現(xiàn)在是24頁\一共有31頁\編輯于星期日**

p<0.01apo-E

基因敲除小鼠增高的血漿內(nèi)皮素水平apo-E缺乏小鼠的血漿內(nèi)皮素水平顯著升高，且與其主動脈粥樣硬化損害程度密切相關C57BL/6為無apo-E缺乏的野生型小鼠*對照：apo-E缺乏小鼠給予賦形劑CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436現(xiàn)在是25頁\一共有31頁\編輯于星期日拉西地平治療52周對高血壓患者血清脂質過氧化酶活性的影響Yamakado,1994用拉西地平前012453血清脂質過氧化酶(nmol/ml)用拉西地平后*p<0.05*67現(xiàn)在是26頁\一共有31頁\編輯于星期日正常飲食ApoE缺乏小鼠腎組織勻漿TBARS含量(nmol/g)*p<0.01**p<0.001（與高脂飲食ApoE缺乏小鼠比較）0255010012575150175107.5±1.85高脂飲食ApoE缺乏小鼠151.5±8.8099.5±9.08高脂飲食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(1mg/Kg)高脂飲食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(3mg/Kg)46.0±5.79高脂飲食ApoE缺乏小鼠腎組織過氧化反應*****TBARS為脂質過氧化反應的主要終產(chǎn)物之一，其水平可評價氧化應激反應強度KyselovicJ,etal.

JPharmacolExpTher,2005;315:320-328現(xiàn)在是27頁\一共有31頁\編輯于星期日BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383抗炎作用：老年冠心病患者hsCRP01.0安慰劑(n=48)0.4Hs-CRP(mg/dl)0.17±0.29樂息平(4mg/天)(n=48)治療前治療6個月隨訪1.20.40±0.450.55±0.780.28±0.59現(xiàn)在是28頁\一共有31頁\編輯于星期日抗炎作用：

TNF-α誘導的內(nèi)皮細胞粘附分子表達