新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價專家講座

第6章新藥臨床研究與設(shè)計藥理教研室張仲林新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第1頁學(xué)習(xí)目標(biāo)與要求Ⅰ.掌握新藥概念；新藥臨床試驗分期。Ⅱ.熟悉新藥研究基本過程及標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅲ.了解倫理委員會與知情同意書。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第2頁第6章新藥臨床研究與設(shè)計第一節(jié)概述第二節(jié)新藥研究基本過程新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第3頁第一節(jié)概述一、新藥基本概念二、新藥研究特點、流程及趨勢三、新藥臨床研究主要任務(wù)與職能四、新藥臨床試驗設(shè)計基本標(biāo)準(zhǔn)五、倫理委員會介紹六、知情同意書新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第4頁1.傳統(tǒng)藥概念：

是指在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防和治療疾病物質(zhì)。其主要起源為天然藥品及其加工品，包含植物藥、動物藥、礦物藥及部分化學(xué)、生物發(fā)酵制品。如：中藥、藏藥、日本漢方藥等。2.當(dāng)代藥概念：

是指經(jīng)過化學(xué)合成，生物發(fā)酵、分離提取以及生物或基因工程等當(dāng)代科學(xué)技術(shù)伎倆取得藥品。如化藥、生化藥、基因藥等。一、新藥基本概念新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第5頁3.藥品概念：

用于預(yù)防、治療、診療人疾病，有目標(biāo)地調(diào)整人生理機(jī)能并要求有適應(yīng)癥或者功效主治、使用方法和用量物質(zhì)，包含中藥材、中藥飲片、中成藥?；瘜W(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診療藥品等?！吨腥A人民共和國藥品管理法》4.新藥概念：

新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品；已生產(chǎn)藥品改變劑型、改變給藥路徑、增加新適應(yīng)癥，亦按新藥管理?！端幤纷怨芾矸椒ā沸滤幍呐R床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第6頁（1）需要多學(xué)科協(xié)同配合（2）創(chuàng)新藥開發(fā)費用、時間、風(fēng)險日益增大（3）創(chuàng)新藥帶來巨額利潤（4）新藥研究開發(fā)競爭激烈（5）藥品注冊管理主要性日益顯著（6）藥品研究開發(fā)與科研道德相互影響、相互促進(jìn)

二、新藥研究特點、流程及趨勢1.新藥研究特點新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第7頁臨床前研究(GLP)

臨床研究(GCP)申報注冊藥理學(xué)研究ⅠⅡⅢⅣ藥劑學(xué)研究先導(dǎo)化合物篩選藥化研究2.新藥研究基本過程新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第8頁（1）臨床前研究(GLP)臨床前研究內(nèi)容a．文件研究：藥品名稱和命名依據(jù)，立題目標(biāo)與依據(jù)。b．藥學(xué)研究：原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份試驗，藥品質(zhì)量研究，藥品標(biāo)準(zhǔn)起草及說明，樣品檢驗，輔料起源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。c．藥理研究：普通藥理試驗，主要藥效學(xué)試驗，動物藥代動力學(xué)試驗等。d．毒理研究：急性毒性試驗，長久毒性試驗，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗，依賴性試驗等。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第9頁臨床前研究要求a.安全性評價研究必須執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)。b.從事藥品R&D機(jī)構(gòu)須有與其研究相適應(yīng)條件，應(yīng)確保全部試驗數(shù)據(jù)和資料真實性。c.藥品臨床前研究應(yīng)參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：如：化學(xué)藥品（中藥）急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品（中藥）長久毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品（中藥）主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品臨床前藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)藥品非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、、、、、、

新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第10頁（2）臨床研究(GCP)

內(nèi)容包含：Ⅰ~Ⅳ期（將在后面詳細(xì)講解）

Ⅰ期:健康自愿者，初步安全性試驗Ⅱ期:患者，初步臨床試驗Ⅲ期:患者，擴(kuò)大范圍臨床試驗Ⅳ期:患者，上市后臨床試驗（上市后藥品監(jiān)測）（3）新藥申報注冊

內(nèi)容較多，將在第8章詳細(xì)講解新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第11頁臨床前研究基本流程新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第12頁選擇疾病基因功效-相關(guān)靶位篩選化合物從化合物篩選到候選藥品臨床前期

I期臨床到II期臨床注冊與上市III期臨床上市后監(jiān)測(IV期臨床)選擇目標(biāo)家族II期臨床到III期臨床領(lǐng)先化合物研究性新藥產(chǎn)品>1,000,000種化合物250

512–10年3–6年6年連續(xù)下一步研發(fā)2.新藥研究流程新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第13頁14新藥品發(fā)展過程簡圖````````````````````````````````````````````````````````````````II期臨床I期臨床III期臨床治療使用臨床前研究階段藥學(xué)與臨床前藥理動物藥效學(xué)與藥動學(xué)動物毒理急毒長毒與特殊毒理臨床前審評新藥申請?zhí)岢鲂滤幫釯V期臨床不良反應(yīng)、藥品檢驗、抽樣檢驗臨床研究階段新藥申請審查上市后監(jiān)督新藥研發(fā)流程新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第14頁3.新藥研究趨勢（1）新藥研發(fā)周期越來越長，研究成本越來越高（2）新藥研發(fā)正走向全球化與醫(yī)療市場需求化（3）國內(nèi)新藥研究以低水平仿制為主，在國際市場缺乏競爭力（4）從1980年以來，研發(fā)型制藥業(yè)已經(jīng)成功研究并開發(fā)了600種以上新藥（5）現(xiàn)在正處于研發(fā)階段新藥超出1000種picture1picture2picture3GO新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第15頁新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第16頁研究與開發(fā)各階段研究速度與研究成本研究新藥(速度較快，成本高)臨床前期開發(fā)臨床開發(fā)(速度慢，成本更高)速度

成本新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第17頁研發(fā)新藥費用極其昂貴對每個新藥而言，從發(fā)覺到上市，預(yù)計成本支出是$8.97億葛蘭素史克（GSK）有140個化合物處于臨床研究階段GSK總部設(shè)在英國，以美國為業(yè)務(wù)營運中心

新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第18頁近20年，醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)費投入飛速上漲年GSK投入28億英鎊用于新藥開發(fā)Back新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第19頁專利許可：復(fù)星朝暉藥業(yè)

與丹麥LEO制藥簽署合作協(xié)議，其拳頭產(chǎn)品--夫西地酸乳膏“立思丁”將由朝暉在中國境內(nèi)注冊與生產(chǎn)朝暉生產(chǎn)“立思丁”將于年在國內(nèi)市場

上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)海外發(fā)展探索之路

——與國際企業(yè)合作委托加工：桂林南藥口服制劑已經(jīng)過WHO和歐盟GMP認(rèn)證當(dāng)前正在和英國、德國大型醫(yī)藥企業(yè)洽談委托加工業(yè)務(wù)合作銷售：青蒿琥酯單方：桂林南藥與法國賽諾飛在海外市場聯(lián)合銷售新藥研究日益國際化新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第20頁天津北京蘇州重慶天津史克實體 - JV股本 - 90%SBCI - 10%TianjinPH技術(shù) - 水劑(+/-無菌) - 膠囊，片劑，乳膏劑產(chǎn)品 - 賀維力，Eyemo,Avandia, Ariflo,Hidrasec, Factive注冊資本 -US$7千1百萬TSKF實體-JV股本-55%SBCI55%SBCI20%TianjinMedCorp20%天津醫(yī)藥企業(yè)25%天津中心技術(shù)-膠囊，片劑，乳膏劑產(chǎn)品-Contac,Fenbid,Lamisil - Bactroban,Tagamet - Seroxat,Relafen注冊資本 - US$3千萬GSKCI實體- WOFE股本-100%GSK100葛蘭素史克其它 -投資Company企業(yè) - 服務(wù)注冊資本 - US$8千2百萬蘇州實體 - WOFE股本 - 100%GW技術(shù) -靜脈用頭孢和片劑產(chǎn)品 - 賀普丁,Zinacef - Fortum(secondary)注冊資本 -

US$1億3千5百萬上海上海存在 - JV股本 - 70%SBCI - 27%SIBP - 3%CNBPC產(chǎn)品 - Havrix,Twinrix,DTPw注冊資本 -

US$1千1百萬葛蘭素史克企業(yè)廣州XinYuan實體 - JV(contractual)股本 - 25%SBCI技術(shù) - 保健飲料產(chǎn)品- Lucozade&Ribena注冊資本 - US$6百萬新藥研究日益國際化新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第21頁未來醫(yī)療需求GSK正從事WHO優(yōu)先考慮三種疾病防治方法研發(fā)工作WHO優(yōu)先考慮三種疾病是結(jié)核、瘧疾和HIV/AIDS新藥研究市場需求化Back新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第22頁國內(nèi)普通企業(yè)專利許可創(chuàng)新中藥傳統(tǒng)中藥品牌仿制藥普藥API國內(nèi)API國際API規(guī)范市場原料藥國際市場品牌仿制藥仿制創(chuàng)新+專利許可品牌創(chuàng)新藥日本企業(yè)武田國內(nèi)市場國際市場歐美企業(yè)輝瑞強(qiáng)生天士力同仁堂白藥揚子江東盛哈藥海正華海印度企業(yè)南新Dr.Reddy？華藥東北藥普通原料藥市場價值醫(yī)藥行業(yè)分析：醫(yī)藥工業(yè)價值鏈OK曲線Back新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第23頁三、新藥臨床研究主要任務(wù)

與職能1.負(fù)擔(dān)新藥臨床評價：臨床試驗分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及上市后Ⅳ期監(jiān)察。2.負(fù)擔(dān)慣用藥評選：已上市藥品再評價，基本藥、非處方藥(OTC)、處方藥。3.指導(dǎo)臨床合理用藥：參加治療與會診。4.監(jiān)測藥品不良反應(yīng)（ADRs）。5.教學(xué)與培訓(xùn)臨床藥理專業(yè)人員（學(xué)生、醫(yī)師、藥師、科管、研究人員）。6.向衛(wèi)生行政部門提供提議與咨詢。7.臨床研究服務(wù)（TDM）、藥品相互作用及新藥咨詢）。

新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第24頁25近六十年發(fā)生藥品毒性嚴(yán)重事件年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重數(shù)千例至萬余例亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其它甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)覺骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯酶素應(yīng)用多年發(fā)覺髓抑制。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第25頁四、新藥臨床試驗設(shè)計基本標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗設(shè)計需符合“四性標(biāo)準(zhǔn)”：1.代表性(representativeness)：是指受試對象確實定應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)中樣本抽樣總體規(guī)律標(biāo)準(zhǔn)。2.重復(fù)性(replication)：是指試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗證。3.隨機(jī)性(randomization)：是試驗中二組病人分配是均勻，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。4.合理性(rationality)：是指試驗設(shè)計既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第26頁五、倫理委員會介紹1.定義：倫理委員會（EthicsCommittee，EC）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律教授及非醫(yī)務(wù)人員組成獨立組織。2.職責(zé)：為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾確保，確保受試者安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者干擾或影響。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第27頁3.任務(wù)：倫理委員會任務(wù)是審查本單位臨床試驗主研人員制訂臨床試驗方法是符合新藥人體試驗赫爾辛基然言倫理道德標(biāo)準(zhǔn)、試驗方案是否合乎科學(xué)，有利受試者（利>害，Benefit>Risk)，研究資格審查，受試者完全自愿，事先了解試驗?zāi)繕?biāo)、方法，可能產(chǎn)生不良反應(yīng)與防范辦法，簽暑知情同意書。4.組織形式：國家藥品臨床研究基地醫(yī)院（單位）均應(yīng)建立EC，組員7～9人為宜，委員會組員中除醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、臨床藥理專業(yè)人員外，還應(yīng)包含非專業(yè)管理人員，法律人員及具廣泛代表性群眾代表。接收新藥臨床研究（含人體生物利用度）任務(wù)試驗方案后，應(yīng)及時召集會議審定，直接參加試驗委員應(yīng)回避，應(yīng)邀參加會議教授無投票權(quán)，應(yīng)半數(shù)以上委員投票方有效。EC決定應(yīng)及時下達(dá)給試驗負(fù)責(zé)基地專業(yè)。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第28頁六、知情同意書1.概念：知情同意書(InformedConsent)是指每位受試者表示自愿參加某一試驗文件證實。2.注意事項：（1）取得受試者知情同意書是道德上有依據(jù)臨床研究先決條件。知情同意書應(yīng)在試驗開始之前經(jīng)“道德委員會”同意。（2）醫(yī)生要把試驗藥品性質(zhì)、研究步驟，對受試者或他人可能利益，可能發(fā)生不良反應(yīng)和采取防治辦法，告訴受試者。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第29頁（3）受試者有權(quán)隨時退出試驗，并不受到歧視與處罰。（4）為受試者作保密確保。（5）負(fù)責(zé)試驗醫(yī)生和研究人員應(yīng)直接與受試者接觸，應(yīng)給予志愿者足夠時間，讓他考慮提供信息、提問與咨詢，回答受試在提出問題。（6）如有可能取得受試者同意過程（口頭、書面）應(yīng)在中間人在場時進(jìn)行。研究者或其受權(quán)執(zhí)行知情同意過程人，也應(yīng)在知情同意書上署名。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第30頁第二節(jié)新藥研究基本過程一、.新藥臨床研究流程二、GCP各期臨床試驗共同基本要求三、新藥臨床Ⅰ-Ⅳ期介紹新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第31頁臨床研究階段32新藥臨床研究流程圖````````````````````````````````````````````````````````````````II期臨床I期臨床III期臨床治療使用臨床前審評新藥申請?zhí)岢鲂滤幫釯V期臨床不良反應(yīng)、藥品檢驗、抽樣檢驗新藥申請審查上市后監(jiān)督一、.新藥臨床研究流程臨床前研究階段新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第32頁二、GCP各期臨床試驗共同基本要求1.GCP定義：GCP（GoodClinicPractice)是國際公認(rèn)進(jìn)行藥品臨床研究人體標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。以人體為對象臨床試驗均應(yīng)以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計、實施、進(jìn)行以及總結(jié)匯報。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第33頁34

2.GCP各期臨床試驗共同基本要求

志愿書簽署

合格研究人員道德委員會同意

藥品質(zhì)量檢驗證實

不良反應(yīng)匯報

準(zhǔn)確總結(jié)

可靠統(tǒng)計分析

研究草案開發(fā)計劃上市銷售申請試驗監(jiān)督Ⅰ-

Ⅲ期試驗統(tǒng)計準(zhǔn)確研究匯報書統(tǒng)計學(xué)設(shè)計按計劃草案執(zhí)行臨床問題有效處理資料搜集與核實質(zhì)量確保新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第34頁1.I期臨床試驗

內(nèi)容：I期臨床試驗(phaseIclinicaltria1)內(nèi)容為藥品耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究。目標(biāo)：是在健康志愿者中研究人體對藥品耐受程度并經(jīng)過藥代動力學(xué)研究，了解藥品在人體內(nèi)吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗提供安全有效合理試驗方案。三、新藥臨床Ⅰ-Ⅳ期介紹新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第35頁I期臨床試驗是新藥人體試驗起始階段

(1)I期臨床試驗研究計劃制訂

新藥在人體內(nèi)初試，試驗者對受試者負(fù)有主要醫(yī)學(xué)責(zé)任，所以，I期臨床試驗前必須事先制訂項目研究計劃。(2)受試者簽署知情同意書

I期臨床試驗前，每名志愿受試者對所參加試驗在知道詳情前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥品知情同意書中應(yīng)把該藥詳細(xì)情況包含藥效和不良反應(yīng)等列出。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第36頁(3)耐受性試驗

耐受性試驗(tolerancetest)普通在健康志愿者中進(jìn)行。

1)耐受性試驗分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組各個試驗組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組6—8人，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增連續(xù)耐受性試驗。2)確定最小初試劑量：初試劑量普通可用同類藥品臨床治療量1／10開始。

3)確定最大試驗劑量：最大劑量可采取同類藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個輕微不良反應(yīng)時。雖未到達(dá)最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第37頁（4）藥代動力學(xué)研究

1）研究計劃2）研究方法質(zhì)控要求：應(yīng)建立靈敏度高、專屬性強(qiáng)、誤差小、重現(xiàn)性好檢測方法。3）藥代動力學(xué)研究總結(jié)匯報

新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第38頁2.Ⅱ期臨床試驗

內(nèi)容：Ⅱ期臨床試驗(phaseⅡclinicaltria1)內(nèi)容為擴(kuò)大范圍臨床試驗。目標(biāo)：確定試驗藥品是否安全有效，與對照組比較有多大治療價值，經(jīng)過試驗確定適應(yīng)證，找出最正確治療方案包含治療劑量、給藥路徑與方法、每個月給藥次數(shù)等，對本晶有何不良反應(yīng)及危險性作出評價并提供防治方法。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第39頁(1)Ⅱ期臨床試驗前準(zhǔn)備工作

1）選擇臨床試驗負(fù)責(zé)單位與主要研究者。2）必須取得藥政管理當(dāng)局同意臨床試驗同意文件。3）制訂臨床試驗方案。4）備齊試驗藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以及試驗所需相關(guān)試劑等。臨床試驗品需標(biāo)明批號、使用期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗合格書。5）試驗方案需獲本單位倫理委員會同意。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第40頁

6）按試驗方案要求適應(yīng)證選擇受試者，試驗前向受試者介紹本項試驗并取得受試者書面或口頭知情同意書。7）熟悉試驗藥與對照藥性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)相關(guān)研究資料。8）復(fù)習(xí)藥政部門對本類新藥臨床試驗要求及相關(guān)要求。9）檢驗臨床試驗中相關(guān)有效性與安全性各項指標(biāo)檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評要求。10）對整個臨床試驗質(zhì)量控制制訂對應(yīng)辦法并制訂臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項檢驗、觀察與治療流程表。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第41頁(2)多中心臨床試驗質(zhì)量控制關(guān)鍵點

1）負(fù)責(zé)單位條件

2）參加單位條件

3）參加新藥臨床試驗主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)

4）負(fù)責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對臨床試驗制訂對應(yīng)質(zhì)量控制辦法5）主辦單位在確保新藥臨床試驗質(zhì)量中職責(zé)與作用

(3)臨床試驗設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)

Ⅱ期臨床試驗設(shè)計符合“四性標(biāo)準(zhǔn)”，即：代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性和合理性。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第42頁(4)Ⅱ期臨床試驗設(shè)計

1）對照試驗新藥臨床試驗必須設(shè)對照組。對照試驗(controlledclinicaltrial)是指比較二組病人治療結(jié)果。一組用試驗藥品，即研究中新藥(investigationalnewdrug，IND)，另一組用已知有效藥品，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥品(standarddrug)作為陽性對照，或用無藥理效應(yīng)撫慰劑(placebo)作為陰性對照，兩組病人條件相同。2）隨機(jī)化設(shè)計對照試驗中各組病例分配必須實施隨機(jī)化(randomization)。隨機(jī)分組目標(biāo)是使試驗對象被均勻地分配到各試驗組去，不受試驗者主觀意志或客觀條件影響，排除分配誤差。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第43頁3）盲法試驗在隨機(jī)對照試驗中，普遍采取盲法試驗(blindtrialtechnique)，目標(biāo)為排除試驗者與受試者主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果影響。凡是醫(yī)生與病人同時接收盲法隨機(jī)對照臨床試驗稱為雙盲法(doubleblindtechnique)試驗，假如醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(singleblindtechnique)試驗。4）撫慰劑撫慰劑是指沒有藥理活性物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中陰性對照。并非全部隨機(jī)對照試驗都必須用撫慰劑對照，很多情況下都選取標(biāo)準(zhǔn)藥品作陽性對照。但有些作用微弱藥品為了準(zhǔn)確評價其有效性應(yīng)設(shè)置撫慰劑對照。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第44頁5）病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗前，應(yīng)要求病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria)在試驗過程中不得任意取舍病例。

6）藥效評定標(biāo)準(zhǔn)我國臨床療效評價(assessmentofresponse)普通采取四級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈(cure)或臨床緩解(clinicalrelief)、顯效(excellence)、進(jìn)步或好轉(zhuǎn)(improvement)、失敗或無效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計算有效率(％)。7）病人依從性臨床試驗中，病人依從性最主要一點是按要求服藥。實踐證實，受試者即使同意參加試驗，要真正做到“依從”并不輕易。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第45頁8）臨床試驗病例數(shù)預(yù)計(1)依據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求預(yù)計病例數(shù)(2)按專業(yè)要求預(yù)計病例數(shù)(3)按照新藥審批要求完成病例數(shù)

9）不良反應(yīng)評價臨床試驗中不良反應(yīng)包含臨床反應(yīng)與化驗異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型。A型反應(yīng)是由藥品過強(qiáng)藥理作用或因為與其它藥品出現(xiàn)相互作用所引發(fā)。臨床試驗中觀察、檢驗和評價主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測，一旦發(fā)生，需馬上向主辦單位與藥政管理部門匯報。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗中不易被覺察，常經(jīng)過流行病學(xué)研究發(fā)覺。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第46頁

10．原始統(tǒng)計與臨床資料統(tǒng)計處理臨床試驗原始統(tǒng)計包含病歷、觀察表、臨床化驗及各種功效檢驗結(jié)果，以及各種特殊檢測結(jié)果如血藥濃度測定結(jié)果等(包含數(shù)據(jù)處理原始統(tǒng)計)。事先應(yīng)對臨床試驗原始統(tǒng)計和數(shù)據(jù)處理要求詳細(xì)要求，并應(yīng)爭取做到電腦儲存與分析來自臨床和試驗室資料。臨床研究資料有計數(shù)資料與計量資料兩類。

新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第47頁3.Ⅲ期臨床試驗

內(nèi)容：Ⅲ期臨床試驗(phaseⅢclinicaltria1)內(nèi)容為擴(kuò)大臨床試驗。目標(biāo)：是為了深入評價新藥有效性和安全性。我國現(xiàn)行新藥審批方法要求，在完成100對病例Ⅱ期臨床試驗基礎(chǔ)，深入完成300例Ⅲ期臨床試驗；Ⅲ期臨床試驗設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)及要求普通應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗一致，但并非必須用盲法。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第48頁4.Ⅳ期臨床試驗內(nèi)容：Ⅳ期臨床試驗(phaseⅣclinicaltrial)：即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察（postmarketingsurveillance）。包含以下內(nèi)容：(1)擴(kuò)大臨床試驗(2)特殊對象臨床試驗(3)補充臨床試驗(4)不良反應(yīng)考查目標(biāo)：是對已在臨床廣泛應(yīng)用新藥進(jìn)行社會性考查，發(fā)覺應(yīng)用后可能出現(xiàn)不良反應(yīng)或發(fā)覺新治療用途，重點是進(jìn)行新藥不良反應(yīng)監(jiān)測。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第49頁合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗II期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗臨床前安全有效性藥品制劑先導(dǎo)化合物初步安全有效性研究設(shè)計申請證書上市新藥開發(fā)過程Ⅳ期臨床試驗藥理研究藥化研究20～30例健康自愿者不少于100對患者擴(kuò)大臨床試驗，不少于300例患者上市后藥品檢測小結(jié)新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第50頁Ⅰ期:健康自愿者，無對照開放試驗。20-30例，研究人體藥品耐受性與藥代動力學(xué)

Ⅱ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥100對，評價新藥有效性和安全性,并選定最正確臨床應(yīng)用方案Ⅲ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥300例，擴(kuò)大范圍臨床試驗，目標(biāo)是對新藥有效性、安全性在較大范圍內(nèi)進(jìn)行考查。Ⅳ期(上市后藥品檢測):患者，目標(biāo)是對已在臨床廣泛應(yīng)用新藥進(jìn)行社會性考查，發(fā)覺應(yīng)用后可能出現(xiàn)不良反應(yīng)或發(fā)覺新治療用途，重點是進(jìn)行新藥不良反應(yīng)監(jiān)測。

新藥臨床Ⅰ-Ⅳ期小結(jié)新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第51頁思索題1.什么是新藥？2.新藥臨床試驗設(shè)計基本標(biāo)準(zhǔn)有哪些？3.簡述新藥臨床研究分期內(nèi)容（對象、例數(shù)、目標(biāo)）？新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第52頁第7章藥品審批、管理與評價藥理教研室張仲林新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第53頁學(xué)習(xí)目標(biāo)與要求Ⅰ.掌握藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）基本概念及實施GCP主要意義。Ⅱ.熟悉藥品分類管理。Ⅲ.了解新藥申報與審批過程。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第54頁第一節(jié)新藥申報與審批一、新藥臨床試驗申報與審批二、新藥生產(chǎn)申報與審批新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第55頁不一樣意檢驗匯報書標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核匯報樣品新藥研制單位指定藥檢所藥品檢驗復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥研制單位完成臨床前研究，申請臨床研究藥品臨床試驗批件同意申請人補充資料提供藥品實樣審批意見通知件新藥臨床研究申報審批抽樣，資料形式審查、實地考查審查意見考查匯報申報材料省級藥品監(jiān)督管理部門《藥品注冊申請表》，申報資料藥品審評技術(shù)機(jī)構(gòu)技術(shù)審評進(jìn)行臨床研究一、新藥臨床試驗申報與審批委托含有GCP資質(zhì)單位新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第56頁新藥臨床試驗申報與審批1.申報資料：（1）提交《藥品注冊申請表》紙質(zhì)原件一式4份及電子版1份（2）按《藥品注冊管理方法》附件一、附件二和附件三要求提交申報資料四套，包含原件二套，復(fù)印件一套及綜述資料復(fù)印件一套。2.辦理程序：申請人向省局藥品注冊處提出注冊申請，按要求提交《藥品注冊申請表》及申報資料；省局進(jìn)行形式審查并決定是否受理；省局對受理注冊申請進(jìn)行現(xiàn)場核查和初步資料審查（其中生物制品需抽取3批樣品進(jìn)行注冊檢驗），符合要求上報國家局藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評；經(jīng)審評符合要求，國家局發(fā)給《藥品臨床試驗批件》。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第57頁檢驗匯報省級藥品監(jiān)督管理部門藥檢所樣品檢驗新藥研制單位同意新藥研制單位完成臨床試驗,申請新藥證書和生產(chǎn)《藥品注冊申請表》，臨床研究資料或變更補充資料藥品注冊批件新藥證書藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書現(xiàn)場檢驗抽樣藥品同意文號審批意見通知件不一樣意新藥生產(chǎn)申報審批資料形式審查、現(xiàn)場核查藥品審評技術(shù)機(jī)構(gòu)有《藥品生產(chǎn)許可證》、符合生產(chǎn)條件者國家食品藥品監(jiān)督管理局二、新藥生產(chǎn)申報與審批新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第58頁新藥生產(chǎn)申報與審批1.初審：省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)，是對申報資料進(jìn)行形式審查，組織對研制情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場考查，抽取檢驗用樣品，向指定藥檢所發(fā)出注冊檢驗通知。然后將審查意見、考查匯報、申報材料上報SFDA。指定藥檢所負(fù)責(zé)樣品檢驗和申報藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。2.全方面審評：SFDA負(fù)責(zé)，對新藥全部資料進(jìn)行技術(shù)審批，對符合要求給予同意，發(fā)給新藥證書、藥品同意文號、并公布該藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第59頁第二節(jié)藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)一、《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)》介紹二、《藥品管理法》中相關(guān)臨床試驗要求三、藥品臨床試驗流程新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第60頁61

國際藥品臨床試驗管理進(jìn)程

大致分為三個時期一期：1900-1960，從無管理狀態(tài)到藥品臨床試驗管理體系逐步形成。二期：1970-1980，藥品臨床試驗規(guī)范化（GCP）與法制形成時期。三期：1990-至今，是藥品臨床試驗管理國際化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)形成期。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第61頁62

ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會）ICH由歐盟、美、日三方當(dāng)局及三方制藥企業(yè)進(jìn)行國際協(xié)調(diào)會議于1990年共同發(fā)起。ICH目標(biāo)是對不統(tǒng)一要求與認(rèn)識通協(xié)商取得一致為藥品開發(fā)、審批上市制訂統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，方便更加好利用人、動物和材料資源，降低浪費、防止重復(fù)、加緊新藥在世界范圍內(nèi)開發(fā)使用。新藥開發(fā)、審批，采取規(guī)范統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，確保新新藥質(zhì)量，安全性和有效性。已制訂ICH-GCP和36個論題ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。這些文件各國參考。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第62頁63美國在1906、1938年1962年三次修訂《食品、藥品、化裝品法》，1979與1980年又重修并列入《聯(lián)邦法規(guī)》。FDA是當(dāng)今最完善食品及藥品管理機(jī)構(gòu)，有六大中心：1.食品與營養(yǎng)安全中心；2.藥品評價與研究中心；3.生物制品研究與評價中心；4.國家毒理研究中心；5.獸藥中心；6.醫(yī)療設(shè)備放射衛(wèi)生中心。藥品審查以內(nèi)部為主，難題請外部教授處理。發(fā)達(dá)國家：日、法、英、德等都有自己GCP。WHOGCP，ICH-GCP含有權(quán)威性。FDA（美國食品、藥品管理局）新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第63頁64

我國新藥管剪發(fā)展概況解放前制藥工業(yè)落后，無藥品管理。解放后政府勉勵以仿為主逐步發(fā)展藥政管理。數(shù)千年以草藥為主，中華民族治療疾病，經(jīng)驗相傳。1963年衛(wèi)生、化工、商業(yè)三部聯(lián)合管理頒發(fā)《關(guān)于藥政管理若干要求》包含新藥定義、報批程序、臨床試驗、生產(chǎn)審批等。1965年衛(wèi)生、化工部聯(lián)合下達(dá)《藥品新產(chǎn)品管理暫行要求》1978年頒發(fā)《藥政管理條例》要求新藥驗證和審批。1979年衛(wèi)生部制訂了《新藥管理方法》新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第64頁1998年經(jīng)7次修訂《我國GCP（試行）》頒發(fā)1998年SDA成立重修《藥品審批方法》及《GCP》1999年SDA頒布《新藥審批方法》、《新生物制品審批方法》、《進(jìn)口藥品管理方法》、《仿制品審批方法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓要求》。年12月FSDA頒布《藥品注冊管理方法》（試行）年5月FSDA頒布《藥品注冊管理方法》年10月FSDA頒布新《藥品注冊管理方法》65新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第65頁一、《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》介紹1.概念：GCP（GoodClinicPractice)是國際公認(rèn)進(jìn)行藥品臨床研究人體標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。以人體為對象臨床試驗均應(yīng)以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計、實施、進(jìn)行以及總結(jié)匯報。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第66頁2.GCP基本內(nèi)容1）對試驗者、測試者、指導(dǎo)者、監(jiān)督者和資格和崗位責(zé)任要求。2)對試驗單位（醫(yī)院）要求（技術(shù)、設(shè)備），審查委員會作用與要求。3)研制單位和試驗單位簽約。4)對試驗設(shè)計和試驗方案要求。5)對受試者安全性進(jìn)行保護(hù)要求。對試驗程序相關(guān)要求。7)對評價指標(biāo)質(zhì)量要求。8）數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析要求，總結(jié)匯報要求(簽字)。9)試驗統(tǒng)計保留管理要求。10)確保GCP監(jiān)督與管理要求。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第67頁3.GCP目標(biāo)（1）保護(hù)受試者權(quán)益①恪守赫爾辛基言落實；②受試者參加試驗應(yīng)是自愿，簽署知情同意書；③試驗方案應(yīng)經(jīng)倫理委員會同意。（2）確保試驗科學(xué)性

WHO（世界衛(wèi)生組織）及各個國家GCP略有不一樣，對試驗要求稍有差異，但基本精神是一致。

ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）是三個發(fā)達(dá)國家與地域（美、日、歐盟）共同制訂臨床研究準(zhǔn)則，是國際上最完善，其文件可供各國參改。ICH執(zhí)行目標(biāo)是一方新藥經(jīng)過后，可直接進(jìn)入其它兩方市場，防止重復(fù)試驗與實查。

68新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第68頁4.實施GCP意義（1）評價新藥臨床應(yīng)用價值（2）確定新藥最正確使用方法（3）提供新藥注冊資料（4）為企業(yè)新藥及市場開發(fā)決議提供指導(dǎo)（5）為醫(yī)生和病人正確使用新藥提供指導(dǎo)（6）藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第69頁5.實施GCP必需條件（1）條件良好醫(yī)院。（2）合格研究人員。（3）標(biāo)準(zhǔn)試驗室及符合國際標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)、先進(jìn)儀器與方法。（4）科學(xué)試驗設(shè)計。（5）完善組織領(lǐng)導(dǎo)系統(tǒng)。6.成城市含有GCP醫(yī)療機(jī)構(gòu)：

成都陸軍總醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)從屬醫(yī)院新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第70頁二、《藥品管理法》相關(guān)臨床試驗要求1.《藥品管理法》介紹（1）《藥品管理法》即《中華人民共和國藥品管理法》，是一部國家為了加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，確保藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和用藥正當(dāng)權(quán)益而制訂法規(guī)。（2）版藥品注冊管理方法：《藥品注冊管理方法》于年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議經(jīng)過。自年10月1日起施行。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第71頁2.《藥品管理法》中相關(guān)臨床試驗要求（1）藥品臨床試驗（包含生物等效性試驗），必須經(jīng)過SFDA同意；必須執(zhí)行GCP。（2）申請已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊，普通不需要進(jìn)行臨床試驗；（3）化學(xué)藥品普通進(jìn)行生物等效性試驗（4）需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量藥品，應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第72頁（5）在補充申請中，已上市藥品生產(chǎn)工藝等有重大改變或者中藥增加新功效主治，應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗。（6）申請人應(yīng)該與選定臨床試驗負(fù)責(zé)和參加單位簽定臨床試驗協(xié)議，提供研究者手冊，參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)與研究者共同設(shè)計并完善臨床試驗方案。（7）臨床試驗方案應(yīng)該提請臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會進(jìn)行審查。（8）SFDA責(zé)令修改臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗，申請人或者臨床試驗單位應(yīng)該遵照執(zhí)行。新藥的臨床研究和設(shè)計及藥品審批管理和評價第73頁第三節(jié)藥品分類管理一、背景：1.藥品分類管理是國際通行管理方法。它是依據(jù)藥品安全性、有效性標(biāo)準(zhǔn)，依其品種、規(guī)格、適應(yīng)癥、劑量及給藥路徑等不一樣，將藥品分為處方藥和非處方藥并作出對應(yīng)管理要求。

2.建國以來，我國已先后實施了麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品和戒毒藥品分類管理，當(dāng)前正在進(jìn)行處方藥與非處方藥分類管理，其關(guān)鍵是加強(qiáng)處方藥管理，規(guī)范非處方藥管理，降低不合理用藥發(fā)生，切實確保人民用藥安全有效。

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