他汀類(lèi)藥物安全性專(zhuān)家講座

他汀類(lèi)藥品安全性他汀類(lèi)藥物安全性第1頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第2頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第3頁(yè)1他汀類(lèi)藥品肌肉毒性（1）他汀誘發(fā)肌病臨床表現(xiàn)和定義肌?。杭∪庀嚓P(guān)任何疾病肌痛：肌肉疼痛或無(wú)力，不伴CK升高肌炎：肌肉癥狀＋CK輕至中度升高肌溶解：肌肉癥狀＋CK升高>10×ULN＋血肌酐升高他汀類(lèi)藥物安全性第4頁(yè)BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.1他汀類(lèi)藥品肌肉毒性（2）他汀誘發(fā)肌病發(fā)生率肌病：大劑量他汀治療研究中10.5%患者匯報(bào)肌肉癥狀，高于臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到1-5%；肌痛：門(mén)診患者發(fā)生率為7%，是停藥主要原因

；肌炎：發(fā)生率為0.1%－0.5%；阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉癥狀發(fā)生率分別為14.9%、18.2%、10.9%和5.1%；他汀類(lèi)藥物安全性第5頁(yè)1他汀類(lèi)藥品肌肉毒性（3）他汀誘發(fā)肌病機(jī)制他汀類(lèi)藥品抑制HMGCoA還原酶CoQ10合成降低肌細(xì)胞能量代謝異常膽固醇合成降低造成肌細(xì)胞膜功效異常影響了與細(xì)胞分裂增殖相關(guān)物質(zhì)合成他汀類(lèi)藥物安全性第6頁(yè)他汀誘發(fā)肌病機(jī)制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌(輔酶Q)↓肌細(xì)胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類(lèi)異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細(xì)胞膜功效異常肌細(xì)胞能量代謝異常肌病是他汀類(lèi)效應(yīng)，與他汀使用劑量以及血中濃度相關(guān)，但與LDL-C降幅無(wú)關(guān)--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.;25(9):649-63.他汀類(lèi)藥物安全性第7頁(yè)他汀類(lèi)對(duì)骨骼肌選擇性研究顯示：

親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小McTaggartFetal.AmJCardiol.;87(Suppl):28B-32B.培養(yǎng)人骨骼肌細(xì)胞中不一樣他汀類(lèi)藥品對(duì)膽固醇合成抑制作用比較抑制（%）濃度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀他汀類(lèi)藥物安全性第8頁(yè)ThompsonPDetal.AmJCardiol.;97(8A):69C-76C.1他汀類(lèi)藥品肌肉毒性（4）他汀誘發(fā)肌病臨床處置和對(duì)策開(kāi)始服用他汀類(lèi)藥品時(shí)最好有一個(gè)基線水平CK值，尤其是有腎臟或肝臟疾病時(shí)或適用其它存在代謝競(jìng)爭(zhēng)藥品時(shí)；首次服藥時(shí)應(yīng)囑咐患者隨時(shí)注意其肌痛、肌無(wú)力等癥狀，尤其在開(kāi)始后1個(gè)月內(nèi)確診為由他汀類(lèi)藥品引發(fā)橫紋肌溶解癥后，應(yīng)馬上停藥，并給予對(duì)癥處理和保護(hù)腎功效；他汀類(lèi)藥物安全性第9頁(yè)ThompsonPDetal.AmJCardiol.;97(8A):69C-76C.1他汀類(lèi)藥品肌肉毒性（5）他汀誘發(fā)肌病臨床處置和對(duì)策提議含有癥狀性肌病患者測(cè)定甲功，因?yàn)榧诇p時(shí)他汀代謝減慢；不提議服用CoQ10來(lái)預(yù)防和治療他汀相關(guān)肌病；假如患者能夠耐受肌病癥狀，而且CK不高或CK<10倍ULN，提議能夠原劑量或減量繼續(xù)服用；防止誘發(fā)他汀相關(guān)肌病危險(xiǎn)原因他汀類(lèi)藥物安全性第10頁(yè)初用他汀類(lèi)及劑量升高后肌肉癥狀圖a是他汀起始治療后肌病癥狀發(fā)生時(shí)間分布;圖b是高劑量他汀治療發(fā)生肌病癥狀時(shí)間分布；兩組中癥狀發(fā)生中位時(shí)間都為1個(gè)月BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14.403020100024681012403020100024681012他汀初始治療后時(shí)間(月)他汀初始治療后時(shí)間(月)患者百分比患者百分比他汀類(lèi)藥物安全性第11頁(yè)P(yáng)RIMO：他汀相關(guān)肌病發(fā)生危險(xiǎn)原因OR

95%CIP值降脂治療引發(fā)肌痛史10.128.23-12.45<0.0001不明原因肌肉抽筋4.143.46-4.95<0.0001CK升高史2.041.55-2.68<0.0001肌肉癥狀家族史1.931.10-3.340.022降脂治療引發(fā)肌肉癥狀家族史1.891.12-3.170.017甲狀腺功效減退1.711.10-2.650.017連續(xù)他汀治療超出3個(gè)月治療0.280.21-0.37<0.0001抗抑郁藥治療0.510.35-0.740.0004他汀種類(lèi)

a阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.99<0.0001氟伐他汀XL0.330.26-0.42<0.0001CI,置信區(qū)間;OR,比值比;使用多變量線性回歸計(jì)算95%CI比值比a使用普伐他汀作用參考計(jì)算比值比BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14.他汀類(lèi)藥物安全性第12頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第13頁(yè)他汀誘發(fā)肝損害臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)他汀治療能夠造成血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高；他汀相關(guān)氨基轉(zhuǎn)移酶升高是類(lèi)效應(yīng)；CohenDEetal.AmJCardiol.;97[suppl]:77C–81C.FDAConsumerHealthInformation/U.S.FoodandDrugAdministrationFEBRUARY2他汀類(lèi)藥品肝臟毒性（1）他汀類(lèi)藥物安全性第14頁(yè)他汀類(lèi)藥品降低LDL-C程度與ALT升高（>3倍上限）發(fā)生率沒(méi)有正比關(guān)系注：瑞舒伐他汀40mg還未在中國(guó)注冊(cè)BrewerHBJr.AmJCardiol.;92(4B):23K-29K.*連續(xù)檢測(cè)2次升高>正常上限3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低(%)發(fā)覺(jué)ALT>正常上限3倍患者百分比

*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)他汀誘發(fā)肝損害發(fā)生率他汀類(lèi)藥物安全性第15頁(yè)2他汀類(lèi)藥品肝臟毒性（2）他汀誘發(fā)肝損害機(jī)制肝臟是他汀類(lèi)藥品發(fā)揮藥理作用和代謝器官有觀點(diǎn)認(rèn)為，轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟合成膽固醇降低，血膽固醇水平降低反應(yīng)；大劑量他汀可引發(fā)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，抑制甲羥戊酸合成造成中心帶肝細(xì)胞壞死YanXW,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3他汀類(lèi)藥物安全性第16頁(yè)2他汀類(lèi)藥品肝臟毒性（3)年FDA更新了對(duì)于他汀安全性公告公告雖取消了常規(guī)肝酶檢測(cè)，但仍提議在他汀治療開(kāi)啟時(shí)以及出現(xiàn)肝臟損害癥狀時(shí)進(jìn)行肝酶檢測(cè)。

他汀www.F/consumer,Feb.長(zhǎng)久接收他汀治療患者，不提議常規(guī)監(jiān)測(cè)肝酶和肝功效，原因如下：他汀造成不可逆肝損害是罕見(jiàn)，屬于特異質(zhì)反應(yīng)；沒(méi)有證據(jù)表明監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)能有效識(shí)別個(gè)體應(yīng)用他汀治療出現(xiàn)罕見(jiàn)不可逆肝損害；常規(guī)監(jiān)測(cè)肝酶監(jiān)測(cè)并不能有效地預(yù)測(cè)和預(yù)防這類(lèi)罕見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生他汀類(lèi)藥物安全性第17頁(yè)不一樣他汀說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)部分對(duì)肝臟/肝功效影響說(shuō)明同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過(guò)量飲酒和/或有肝病史者應(yīng)慎用本品。

提議在開(kāi)始治療前及開(kāi)始第3個(gè)月進(jìn)行肝功效檢測(cè)。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超出正

常值上線3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。對(duì)繼發(fā)于甲狀腺機(jī)能低下或腎病綜合癥高膽固醇血癥，應(yīng)在開(kāi)始本品治療前治療原發(fā)疾病。瑞舒伐他汀同其它降脂治療一樣，他汀類(lèi)藥品可引發(fā)肝功效生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接收治療患者有0.7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（2次或2次以上超出正常值上限3倍）。用藥劑量為10、20、40和80mg患者轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。治療前、治療開(kāi)始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢驗(yàn)肝功效，今后應(yīng)定時(shí)（如每六個(gè)月）檢驗(yàn)。通常肝酶異常發(fā)生在治療前3個(gè)月內(nèi)，患者轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)該監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常。如ALT或AST連續(xù)升高超正常值上限3倍以上，提議減低本品用藥劑量或停頓用藥。應(yīng)慎用于過(guò)量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝病或原因不明轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高禁用本品（詳見(jiàn)【禁忌】）。阿托伐他汀瑞舒伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)（年2月）阿托伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)（年9月）他汀類(lèi)藥物安全性第18頁(yè)Child-pugh評(píng)分及分級(jí)A級(jí)B級(jí)C級(jí)5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀全身暴露量不升高觀察到暴露量升高無(wú)經(jīng)驗(yàn)阿托伐他汀Cmax和AUC均增加了4倍Cmax和AUC分別增了16倍和11倍未說(shuō)明注：均禁忌用于活動(dòng)性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超出3倍正常上限患者。檢驗(yàn)項(xiàng)目Child-pugh評(píng)分123肝性腦?。?jí)）無(wú)1-23-4腹水無(wú)輕度中度總膽紅素(20μmol/L)<3434-51>51凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(秒)<44-6>6白蛋白(g/L)>3528-35<28總分Child-pugh級(jí)別5-6A級(jí)7-9B級(jí)>9C級(jí)瑞舒伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)（年2月）阿托伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)（年9月）不一樣他汀說(shuō)明書(shū)對(duì)于肝功效受損/肝功效不全患者說(shuō)明他汀類(lèi)藥物安全性第19頁(yè)2他汀類(lèi)藥品肝臟毒性（4）他汀誘發(fā)肝損害臨床對(duì)策服用他汀患者假如出現(xiàn)無(wú)癥狀氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高<3倍ULN，則無(wú)須停用他汀藥品；服用他汀患者假如出現(xiàn)無(wú)癥狀氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高>3倍ULN，應(yīng)該重新測(cè)定氨基轉(zhuǎn)移酶水平，假如依然升高，應(yīng)該排除是否有其它病因?qū)W原因；應(yīng)該依據(jù)臨床情況考慮是繼續(xù)服用，還是減量服用，還是停藥。依據(jù)委員會(huì)提議，肝硬化代償期、慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者能夠安全接收他汀類(lèi)治療。CohenDEetal.AmJCardiol.;97[suppl]:77C-81C.他汀類(lèi)藥物安全性第20頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第21頁(yè)他汀類(lèi)藥品不會(huì)造成與肌病無(wú)關(guān)急性腎功效衰竭或腎功效不全嚴(yán)重腎功效不全是他汀相關(guān)肌病易患原因之一他汀所致急性腎功效衰竭又常與橫紋肌溶解造成急性腎小管壞死親密相關(guān)，他汀所致急性腎小管損害為藥品類(lèi)效應(yīng)年一項(xiàng)薈萃分析顯示，在200,000人年樣本中，與其它他汀藥品相比，RSV發(fā)生肌病、橫紋肌溶解、急性肝損害、急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)顯著性差異3他汀類(lèi)藥品腎臟損害（1）SPZHAO,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3298GarciaLA,PharmacoepidemiolDrugSaf,,19:1218他汀類(lèi)藥物安全性第22頁(yè)不一樣他汀藥品誘發(fā)腎損害發(fā)生率與他汀藥品相比，撫慰劑組出現(xiàn)蛋白尿和血尿百分比依然很高；證據(jù)提醒，蛋白尿發(fā)生率與他汀劑量相關(guān)，與其對(duì)HMGCoA還原酶抑制強(qiáng)度相關(guān)；瑞舒伐他汀使用是FDA許可最高劑量，非中國(guó)同意劑量，而其它他汀如阿托伐他汀是小到中劑量，所以顯示其蛋白尿發(fā)生率較低AdaptedfromFDABriefingDocumentNDA21-366fortheuseofrosuvastatinBaysH.AmJCardiol.;97(8A):6C-26C.StatinPatientsN(dose)UrineAbnormality(statindose/s)?UrineDipstickProteinuria≥++

UrineDipstickHematuria≥+Proteinuria≥++andHematuria≥+Dietarylead-in5,8111%3%0.10%Placebo3723%5%0.00%Pravastatin(20-40mg)?191(20mg)1%(20mg)7%(20mg)0.5%(20mg)67(40mg)Simvastatin(20-80mg)517(20mg)4%(20mg)8%(80mg)0.8%(40mg)356(40mg)337(80mg)Atorvastatin(10-80mg)710(10mg)2%(10and20mg)4%(10mg)0.6%(10mg)667(20mg)245(40mg)377(80mg)Rosuvastatin(5-40mg)§653(5mg)4%(40mg)10%(40mg)1.3%(40mg)1,202(10mg)1,460(20mg)2,384(40mg)他汀類(lèi)藥物安全性第23頁(yè)早期他汀腎臟臨床研究ALERT：

腎移植

氟伐他汀40mgLDL-C下降32%

心臟性死亡，非致死心梗70-104例，31%下降，P=0.005

主要終點(diǎn)無(wú)差異4D：1255件糖尿病透析患者，4年

阿托伐他汀20mg，LDL-C下降39mg/dl心臟性死亡，非致死心梗，卒中8%下降

主要心臟事件18%下降p=0.003

Fellstr?mB,Transplantation.

Jan27;79(2):205-12.ChristophW,NEJM,353;3july,21,他汀類(lèi)藥物安全性第24頁(yè)辛伐他汀與蛋白尿早在1990年就有病例報(bào)道，辛伐他汀使用與蛋白尿發(fā)生相關(guān)，不過(guò)該報(bào)道并沒(méi)有說(shuō)明基線蛋白尿水平，而且極難確定二者之間是否存在因果關(guān)系。DeslypereJPetal.Lancet.1990;336(8728):1453.LaBelleP,MantelG.Lancet.1991;337(8745):864.辛伐他汀使用與蛋白尿發(fā)生相關(guān)撫慰劑對(duì)照研究中24h定量尿蛋白測(cè)定顯示辛伐他汀使用與尿蛋白無(wú)相關(guān)性他汀類(lèi)藥物安全性第25頁(yè)氟伐他汀與蛋白尿年有研究發(fā)覺(jué)，高脂血癥患者服用氟伐他汀造成血尿、蛋白尿和橫紋肌溶解癥。ModiJR,CrattyMS.AnnPharmacother.;36(12):1870-4.他汀類(lèi)藥物安全性第26頁(yè)URANUS：瑞舒伐他汀組患者

蛋白尿量處于正常范圍一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率(UAE)影響。研究納入465例伴血脂異常2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治療16周后觀察療效。因?yàn)槊拷M樣本量較小，所以無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異100806040200-20UAE(μg/min)劑量例數(shù)10mgN=12920mgN=3040mgN=1210mgN=9920mgN=3940mgN=2180mgN=13瑞舒伐他汀阿托伐他汀治療16周后尿白蛋白量：瑞舒伐他汀4.5μg/min,阿托伐他汀5.0μg/minSorofJetal.DiabetesResClinPract.;72(1):81-7.他汀類(lèi)藥物安全性第27頁(yè)URANUS：瑞舒伐他汀對(duì)輕中度CKD患者腎功效影響與阿托伐他汀相同全部些人群中度腎功效不全患者（基線eGFR<60mL/min/1.73m2）SorofJetal.DiabetesResClinPract.;72(1):81-7.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀比較：P=0.73P>0.05P>0.05基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)P=0.73一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率(UAE)影響。研究納入465例伴血脂異常2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治療16周后觀察療效。他汀類(lèi)藥物安全性第28頁(yè)JUPITER：瑞舒伐他汀對(duì)中度

CKD患者腎功效無(wú)不良影響RidkerPMetal.JAmCollCardiol.;55(12):1266-73.目標(biāo)：分析伴中度CKD人群使用他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病療效設(shè)計(jì)：納入3267例基線時(shí)eGFR<60ml/min/1.73m2受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）他汀類(lèi)藥物安全性第29頁(yè)AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中應(yīng)用耐受性和安全性良好0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝臟疾病0.401.00.7新發(fā)糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2與藥品相關(guān)SAE0.8084.182.1任何嚴(yán)重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停頓使用研究藥品SAE0.4948.046.1造成死亡不良事件橫紋肌溶解新診療癌癥肌病發(fā)生不良事件患者百分比（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀

(n=1389)0.18.624.9撫慰劑

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超出2700例終末期腎病患者使用中，瑞舒伐他汀治療組不良事件發(fā)生率與撫慰劑相同(P=0.56)Fellstr?mBCetal.NEnglJMed.;360(14):1395-407.目標(biāo)：評(píng)定瑞舒伐他汀10mg在接收常規(guī)血液透析患者中應(yīng)用療效與安全性設(shè)計(jì)：納入2750例接收血液透析治療≥3個(gè)月、50-80歲終末期腎病患者，隨機(jī)接收瑞舒伐他汀10mg/d或撫慰劑治療，治療共4.6年，評(píng)定生存和心血管事件。他汀類(lèi)藥物安全性第30頁(yè)瑞舒伐他汀在腎功效受損患者中三項(xiàng)主要大型研究匯總研究 入組患者 治療組 結(jié)論 URANUS伴有血脂異常II型糖尿病患者瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周 全部些人群：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療16周后在尿白蛋白量上不論是基線相比還是組間相比，均無(wú)顯著性差異 JUPITER_CKD既往無(wú)CAD病史男性≥50歲，女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/L 中度腎功效不全：eGFR<60mL/min/1.73m2 中度腎功效不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)撫慰劑(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀對(duì)中度腎功效不全患者腎功效無(wú)顯著改變 AURORA終末期腎病患者接收血液透析治療≥3個(gè)月50-80歲中度腎功效不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)撫慰劑(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀在終末期腎病血透患者中使用安全性和耐受性良好 一系列瑞舒伐他汀在腎功效受損患者中研究結(jié)果顯示，RSV對(duì)蛋白尿和腎功效均無(wú)顯著影響，且總體安全性和耐受性良好JonathanS，etal.DiabetesResClinPract.;72(1):81-7.RidkerPM，etal.JAmCollCardiol.;55(12):1266-1273.Fellstr?mBCetal.NEnglJMed:360;1395–1407他汀類(lèi)藥物安全性第31頁(yè)在高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中

-常規(guī)劑量瑞舒伐他汀含有相同腎臟保護(hù)作用

-經(jīng)瑞舒伐他汀治療后新發(fā)蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)與阿托伐他汀相同SavareseG,etal.IntJCardiolMay25.薈萃分析：

瑞舒伐他汀對(duì)腎臟影響他汀類(lèi)藥物安全性第32頁(yè)薈萃分析顯示：

經(jīng)瑞舒伐他汀治療后新發(fā)蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)與阿托伐他汀相同SavareseG,etal.IntJCardiolMay25.一項(xiàng)薈萃分析納入23項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀隨機(jī)試驗(yàn)，共入組29,147例患者，平均隨訪52.56周，評(píng)定其對(duì)GFR和新發(fā)蛋白尿影響-1.4801.48支持撫慰劑組支持治療組Abeetal.()Bianchietal.()CARDS()CARDS()Fassettetal.()Gocoecheaetal.()JUPITER()Kostapanosetal.()Kostapanosetal.()LORDS()METEOR()Sawaraetal.()Vermaetal.()累計(jì)(I-squared=7.0%，P=0.376)0.04(-0.34,0.43)0.93(0.38,1.48)0.11(-0.07,0.29)0.05(-0.04,0.14)0.11(-0.24,0.47)-0.02(-0.56,0.52)0.05(0.02,0.08)0.21(-0.22,0.63)-0.01(-0.43,0.42)0.20(-0.22,0.62)0.05(-0.08,0.19)0.39(-0.26,1.05)0.22(-0.21,0.65)0.06(0.03,0.08)0.520.252.409.110.610.2680.990.420.420.434.000.180.41100.00%權(quán)重SMD(95%CI)研究他汀類(lèi)藥物安全性第33頁(yè)ZerialM,McBrideH.NatRevMolCellBiol.;2(2):107-17.3他汀類(lèi)藥品腎臟損害（2）他汀誘發(fā)腎損害機(jī)制聚丙烯酰胺凝膠電泳法證實(shí)，蛋白尿中主要是小于白蛋白低分子量蛋白，提醒與腎小管對(duì)正常濾過(guò)蛋白重吸收出現(xiàn)異常；GTP結(jié)合蛋白在受體介導(dǎo)胞吞（receptor-mediatedendocytosis，RME）過(guò)程中含有多重作用。RME是近曲小管細(xì)胞對(duì)蛋白重吸收主要機(jī)制；他汀藥品可能影響了GTP結(jié)合蛋白活性，影響了腎小管對(duì)蛋白重吸收過(guò)程，造成蛋白尿發(fā)生。他汀類(lèi)藥物安全性第34頁(yè)3他汀類(lèi)藥品腎臟損害（2）他汀誘發(fā)腎損害機(jī)制Sidaway等1經(jīng)過(guò)負(fù)鼠腎細(xì)胞系（opossumkidney，OK）證實(shí)了這個(gè)假設(shè)：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀能夠抑制OK細(xì)胞對(duì)白蛋白和β2-微球蛋白再攝?。辉囼?yàn)還證實(shí)，這種抑制作用與對(duì)HMG-CoA抑制程度相關(guān)；SidawayJEetal.JAmSocNephrol.;15(9):2258-65.他汀類(lèi)藥物安全性第35頁(yè)3他汀類(lèi)藥品腎臟損害（3）他汀誘發(fā)腎損害處置和對(duì)策回顧性分析瑞舒伐他汀12500患者NDA數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)覺(jué)他汀類(lèi)藥品在發(fā)生蛋白尿和血尿方面沒(méi)有差異（0%-0.3%）FDA在年申明，沒(méi)有證據(jù)表明瑞舒伐他汀或其它他汀藥品能造成腎損害或腎衰竭。患者接收他汀治療期間不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)血清肌酐和蛋白尿水平，不過(guò)開(kāi)始他汀治療前提議評(píng)定患者腎功效。他汀類(lèi)藥物安全性第36頁(yè)3他汀類(lèi)藥品腎臟損害（4）他汀誘發(fā)腎損害處置和對(duì)策接收他汀治療患者出現(xiàn)了蛋白尿也無(wú)需停藥或調(diào)整劑量。不過(guò)應(yīng)該深入確認(rèn)蛋白尿原因，是他汀引發(fā)，則需要依聽(tīng)說(shuō)明書(shū)調(diào)整劑量；慢性腎病患者并不是不能應(yīng)用他汀，不過(guò)他汀劑量應(yīng)該依據(jù)患者腎功效情況，按照說(shuō)明書(shū)提議調(diào)整。他汀類(lèi)藥物安全性第37頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第38頁(yè)4他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿?。?）他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病關(guān)系年WOSCOPS研究發(fā)覺(jué)，普伐他汀有降低新發(fā)糖尿病作用；年JUPITER研究發(fā)覺(jué)，瑞舒伐他汀有增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；他汀藥品對(duì)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是什么？PYE,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3200他汀類(lèi)藥物安全性第39頁(yè)年LANCET薈萃分析結(jié)果；SattarNetal.Lancet.;375(9716):735-42.13項(xiàng)大規(guī)模臨床研究，91,140例受試者，平均隨訪4年；他汀治療組新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)4.89％，對(duì)照組為4.5％；他汀類(lèi)藥物治療使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加9%；各種他汀藥物，脂溶性和水溶性無(wú)顯著差異；糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕微增加是他汀藥物的類(lèi)效應(yīng)；冠脈事件降低，獲益大；目前認(rèn)識(shí)：不改變臨床實(shí)踐（中、高危患者）.他汀類(lèi)藥物安全性第40頁(yè)他汀藥品可造成糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕微增加13個(gè)主要心血管研究顯示他汀治療與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)SattarNetal.Lancet.;375(9716):735-42.他汀類(lèi)藥物安全性第41頁(yè)不一樣他汀造成新發(fā)糖尿病無(wú)顯著差異不一樣他汀藥品造成新發(fā)糖尿病無(wú)顯著差異，水溶性和脂溶性O(shè)R值相同，分別為1.10和1.08SattarNetal.Lancet.;375(9716):735-42.他汀類(lèi)藥物安全性第42頁(yè)4他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿?。?）他汀類(lèi)藥品增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制Nakata研究認(rèn)為，他汀類(lèi)藥品妨礙脂肪細(xì)胞成熟，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4表示，使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低；他汀藥品抑制葡萄糖誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流對(duì)胰島β細(xì)胞調(diào)控，抑制胰島素分泌；他汀類(lèi)藥品治療延長(zhǎng)患者生存期，增加糖尿病發(fā)病人數(shù)；PYE,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3200他汀類(lèi)藥物安全性第43頁(yè)4他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病（3）他汀類(lèi)藥品治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品有輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；但其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很低；他汀類(lèi)藥品心血管保護(hù)作用收益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)其它增加新發(fā)糖尿病藥品依然在廣泛使用：β受體阻滯劑噻嗪類(lèi)利尿劑

獲益大于風(fēng)險(xiǎn)是基本臨床藥品治療標(biāo)準(zhǔn)PYE,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3200他汀類(lèi)藥物安全性第44頁(yè)-5.4+1他汀類(lèi)藥品對(duì)心血管保護(hù)作用收益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)SattarN,etal.Lancet.Feb27;375(9716):735-42.DiabetesCHDThesmallexcessriskofincidentdiabetesinfavorablybalancedbycardiovascularbenefit（高心血管收益平衡了極少許糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加）1mmol/LLDL下降每255病人每4年

他汀類(lèi)藥物安全性第45頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第46頁(yè)5他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用（1）臨床上眾多藥品經(jīng)CYP4503A4代謝65%他汀相關(guān)藥品相互作用歸咎于與CYP4503A4抑制劑適用BellostaS,etc.,Circulation,;109(23Suppl):III50-III57WilliamsS,etc.,Psychosomatics.;48(6):537-547RatzAE,etc.,DrugSaf.;28(3):263-275主要經(jīng)CYP4503A4代謝藥品誘導(dǎo)劑抑制劑苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類(lèi)、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、奧美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥品、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、環(huán)孢霉素A、他克莫西、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地爾、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要經(jīng)CYP4503A4代謝心血管藥品降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普羅哌酮抗凝藥品氯吡格雷、阿加曲班他汀類(lèi)藥物安全性第47頁(yè)年10月CFDA要求他汀類(lèi)說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充修改不良反應(yīng)及藥品相互作用部分，尤其強(qiáng)調(diào)CYP3A4相互作用

/WS01/CL0844/93645.html/WS01/CL0078/75600.html他汀類(lèi)藥物安全性第48頁(yè)ASCVD新指南強(qiáng)調(diào)——在開(kāi)始服用他汀前，

醫(yī)生應(yīng)與患者一起評(píng)定潛在不良反應(yīng)及藥品相互作用等R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.;97(8A):61C-68C.充分考慮藥品代謝相互作用，處方前仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)CYP3A4是他汀藥品相互作用最主要原因他汀因?yàn)榕cCYP3A4作用，肌肉及其它不良反應(yīng)顯著增加他汀類(lèi)藥物安全性第49頁(yè)瑞舒伐他汀90%原形排泄，不經(jīng)CYP4503A4代謝

降脂藥品（他?。┤鹗娣ニ“⑼蟹ニ∑辗ニ⌒练ニ〈x路徑約10%CYP4502C9CYP4503A4硫酸脂化作用轉(zhuǎn)化代謝CYP4503A45他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用（2）瑞舒伐他汀與CYP4503A4抑制劑適用未見(jiàn)CYP4503A4介導(dǎo)AUC倍數(shù)升高BellostaS,etc.,Circulation,;109(23Suppl):III50-III57瑞舒伐他汀說(shuō)明書(shū).年2月NeuvonenPJ,etc.,ClinPharmacolTher.;80(6):565-581他汀類(lèi)藥物安全性第50頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害33356他汀類(lèi)藥品與認(rèn)知功效37小結(jié)8他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀類(lèi)藥品相關(guān)相互作用他汀類(lèi)藥物安全性第51頁(yè)6他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)（1）他汀類(lèi)藥品是否有致癌或治癌作用一直備受關(guān)注4S，LIPID，HPS，ALLHAT等多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究并為發(fā)覺(jué)他汀類(lèi)藥品造成癌癥發(fā)生率升高AHA有匯報(bào)對(duì)于45，857對(duì)有他汀治療和未接收他汀治療患者進(jìn)行分析得出，使用他汀治療患者腫瘤發(fā)生率為11.7%，而未使用者為11.0%；隨訪10年后，腫瘤發(fā)生率分別為11.4%和11.1%PROVE-IT-TIMI22，TNT，IDEAL，ALERT等研究提醒他汀不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，即使是大劑量他汀類(lèi)藥品使用和在癌癥高危人群中使用他汀類(lèi)藥品亦是安全HChen,JYRen,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3196-7他汀類(lèi)藥物安全性第52頁(yè)6他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)（2）他汀到達(dá)血脂目標(biāo)越低，腫瘤危險(xiǎn)越高？JACC研究納入了23項(xiàng)他汀前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，共309,506名患者/年隨訪，服用他汀5-6年，發(fā)覺(jué)LDL-C降低與癌癥發(fā)生相關(guān)。AlawiA,etc.,JACC,Volume50,Issue5,31July,Pages409–4183000250015001000500005010015071089134526121113到達(dá)LDL-C(mg/dL)R2(權(quán)重)=0.43P=0.0091EXCEL20mgQD2EXCEL20mgBID3EXCEL40mgQD4EXCEL80mgQD54S6WOSCOPS7CARE8AFCAPS/TexCAPS9LIPID10ALLHAT-LLT11LIPS12HPS13PROSPER新診療為癌癥(每100,000人-年)他汀類(lèi)藥物安全性第53頁(yè)6他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)（3）但Dale等發(fā)表一項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了薈萃分析，為發(fā)覺(jué)被研究86，936例患者使用他汀后癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，且不論他汀類(lèi)藥品理化性質(zhì)怎樣（親水性、親脂性、天然或合成）都不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)DaleKM,JAMA,,295:74-801.02.05.010.0OR(95%CI)CCAIT1994REGRESSKAPS1995PLACI1995BeishuizenetalMARSLCAS1997GISSIPrevenzioneLIPSKLISWOSCOPS1995CARE19964SPROSPERALERTLIPIDAFCAPS/TexCAPSHPSSCATPLACII1995累計(jì)0.75(0.11-4.51)0.96(0.13-7.24)0.59(0.09-3.09)0.65(0.13-2.78)1.00(0.18-5.50)1.23(0.30-5.22)0.74(0.31-1.71)0.64(0.32-1.24)0.92(0.60-1.43)1.03(0.72-1.50)1.09(0.83-1.45)1.07(0.85-1.35)0.91(0.75-1.10)1.26(1.03-1.54)0.91(0.75-1.10)0.94(0.82-1.07)1.03(0.90-1.18)1.06(0.96-1.16)1.85(0.87-4.09)1.42(0.51-4.08)OR(95%CI)1.02(0.97-1.07)他汀類(lèi)藥物安全性第54頁(yè)6他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)（4）年ESC薈萃分析——他汀和腫瘤5個(gè)強(qiáng)化他汀治療和常規(guī)他汀治療比較結(jié)果不一樣年紀(jì)，不一樣LDL-C基線值亞組分析結(jié)果均一致研究結(jié)論：平均5年觀察，他汀于任何癌癥發(fā)生和死亡均無(wú)關(guān)/SessionDetails.aspx?eevtid=40&sessId=6349&subSessId=0&searchQuery=%2fdefault.aspx%3feevtid%3d40%26days%3d%26topics%3d%26types%3d%26rooms%3d%26freetext%3dcancer%26sort%3d1%26page%3d1%26showResults%3dTrue%26nbPerPage%3d20%26scroll%3D555#.Us5zXtIW1IE強(qiáng)化他汀常規(guī)他汀RR(95%CL)癌癥發(fā)生率1466(1.6%)1472(1.6%)1.02(0.89-1.18)癌癥死亡率447(0.5%)481(0.5%)0.88(0.67-1.15)他汀類(lèi)藥物安全性第55頁(yè)6他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)（5）CCT膽固醇治療試驗(yàn)協(xié)作組與年在Lancet發(fā)表薈萃分析顯示：來(lái)自26個(gè)RCT170，000例患者，不論常規(guī)治療還是強(qiáng)化治療他汀藥品在降膽固醇水平時(shí)不增加癌癥發(fā)病或死亡風(fēng)險(xiǎn)，即使是在LDL-C低水平（<2mmol/L）患者中也為發(fā)覺(jué)癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、隊(duì)列研究顯示，各種他汀類(lèi)藥品治療都與胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、腎癌、乳腺癌或前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)BaigentC,etc.,Lancet,,376:1670-81HippiselyCJ,BMJ,,340:c2197他汀類(lèi)藥物安全性第56頁(yè)6他汀類(lèi)藥品與癌癥風(fēng)險(xiǎn)（6）理論上他汀抑制腫瘤機(jī)制：

他汀類(lèi)藥品經(jīng)過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶阻斷甲羥戊酸通路，降低含有促進(jìn)細(xì)胞增殖作用異戊二烯類(lèi)產(chǎn)物生成他汀減輕炎癥、抑制血管新生、抑制細(xì)胞增殖等，還增加5-氟尿嘧啶、阿奇霉素等抗癌藥品治療療效但他汀類(lèi)藥品抗癌作用還需更多試驗(yàn)證實(shí)HChen,JYRen,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3196-7他汀類(lèi)藥物安全性第57頁(yè)目錄他汀類(lèi)藥品肝臟毒性2他汀類(lèi)藥品與新發(fā)糖尿病4他汀類(lèi)藥品肌肉毒性31他汀類(lèi)藥品腎臟損害3335