M蛋白相關的C腎炎

漿細胞病相關的C3腎炎18病區(qū)程震現在是1頁\一共有57頁\編輯于星期一2012年全國年會疑難病例討論

2012年08月01日

在我科再次CPC討論現在是2頁\一共有57頁\編輯于星期一患者：王國慶性別：男年齡：44歲ID:1002481950住院日期：2011.08.19-08.29現在是3頁\一共有57頁\編輯于星期一病史特點NS伴高血壓和少量血尿，經MP+CTX治療后尿檢完全緩解。因股骨頭壞死激素減量后復發(fā)。我院活檢：C3腎炎腎組織輕鏈陰性。未查血輕鏈比值和免疫固定電泳?，F在是4頁\一共有57頁\編輯于星期一腎活檢免疫熒光C3++，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于血管袢，余陰性，Fibrin：2個腎小球節(jié)段血管袢陽性IGs+輕鏈染色：陰性現在是5頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是6頁\一共有57頁\編輯于星期一停激素，改TW無效，換CSA后SCR高，協(xié)和重復活檢：MPGNC3+/-~+。腎組織KAPPA輕鏈陽性，沉積于腎小球血管袢。無骨髓瘤、淀粉樣變性依據。第一次免疫固定電泳-，第二次血尿均見Kappa鏈單克隆條帶。診斷：輕鏈病

停CSA，改用地米+反應停后完全緩解至今現在是7頁\一共有57頁\編輯于星期一膜增生性腎小球腎炎Mutationsorantibodiestocomplementfactors現在是8頁\一共有57頁\編輯于星期一補體的活化,H,I,MCP現在是9頁\一共有57頁\編輯于星期一漿細胞病和C3腎炎之間是伴發(fā)關系還是因果關系？

如何解釋兩次活檢腎組織C3及輕鏈的變化？王國慶的診斷？MP+CTX完全緩解如何解釋？本次討論病例童田枝為何同樣采用地米+反應停無效？現在是10頁\一共有57頁\編輯于星期一C3腎小球病命名的發(fā)展歷程1974年，韋魯（Verroust）等發(fā)現，在一組腎病患者的腎臟病理組織免疫熒光檢查中，腎小球上只有補體C3沉積，免疫球蛋白和C1q陰性。

隨后的研究者們認為，這組患者可能是一類新的腎小球病，但對其的命名一直未能統(tǒng)一，先后經歷了“mesangialisolatedC3deposition”、“isolatedC3mesangialproliferativeglomerulonephritis”、“isolatedC3mesangialglomerulonephritis”“C3mesangialproliferativeglomerulonephri-tis”、“C3glomerulonephritis”

現在是11頁\一共有57頁\編輯于星期一從以上對該類疾病命名的過程不難看出，最開始被納入這一疾病的患者，其腎臟病理特點表現為不同程度的系膜增生性腎小球腎炎，隨后逐漸發(fā)現其發(fā)病與補體旁路途徑調節(jié)的異常有關。后來又發(fā)現，部分Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎（MPGN）患者的腎小球免疫熒光也只有C3沉積，也存在補體旁路途徑調節(jié)的異常，提示其腎臟病不同于經典的MPGN，而與C3腎小球腎炎類似，因此，2007年，Servais等提出應將只有C3沉積的Ⅰ型MPGN歸入到C3腎小球腎炎的范疇?，F在是12頁\一共有57頁\編輯于星期一與此同時，部分學者還發(fā)現，補體H因子相關蛋白5腎?。–FRH5腎病，ComplementfactorH-relatedprotein5nephropathy）和家族性Ⅲ型MPGN的發(fā)病機制均為補體旁路調節(jié)異常，二者腎小球免疫熒光檢查也均只有C3沉積。此外，已有較多研究證實，傳統(tǒng)的Ⅱ型MPGN，即致密物沉積?。╠ensedepositdisease，DDD）的發(fā)病機制也與補體旁路途徑調節(jié)密切相關，其腎小球免疫熒光也只有C3沉積，或僅伴很少量的免疫球蛋白沉積?，F在是13頁\一共有57頁\編輯于星期一2010年，法胡里（Fakhouri）等提出了一個統(tǒng)一的概念――C3腎小球?。–3glomerulopathy），是指只有C3的沉積、而免疫球蛋白和C1q均陰性的一組腎小球疾?。ú徽摴忡R和電鏡表現）。這一概念突出了補體旁路途徑調節(jié)異常導致補體旁路過度激活在該病發(fā)病機制中的作用，提示臨床醫(yī)師積極尋找補體旁路調節(jié)異常相關的病因及相應治療方向（如抑制補體活化的藥物等）?，F在是14頁\一共有57頁\編輯于星期一C3腎小球病的診斷在實際工作中，有學者發(fā)現，部分發(fā)病機制支持C3腎小球病診斷的患者，其免疫病理仍可見到程度不同的免疫球蛋白沉積。侯（Hou）等也發(fā)現，在DDD患者中，只有50%的患者表現為免疫熒光下單純C3沉積；另有38.1%的患者表現為以C3沉積為主（C3較其他免疫球蛋白的熒光強度≥2+）。另外，免疫球蛋白可以非特異地沉積于腎小球的硬化部位、毛細血管壁的增厚部位或呈滴狀聚集在足細胞上，現在是15頁\一共有57頁\編輯于星期一因此，為防止漏診，2012年在國際腎臟病學會和腎臟病理協(xié)會（ISN/RPS）的組織下，來自腎臟疾病、補體研究及腎臟病理等多領域的專家們在英國劍橋共同起草了以下共識：對于腎小球以C3沉積為主（C3免疫熒光強度較其他免疫分子熒光強度≥2+）的患者可先診斷為“以C3沉積為主的腎小球腎炎（glomerulonephritiswithdominantC3）”，其中C3腎小球病的最終診斷需要結合光鏡、免疫病理、電鏡和臨床情況來共同作出?，F在是16頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是17頁\一共有57頁\編輯于星期一C3腎炎和DDD的區(qū)別電鏡下腎小球基底膜（GBM）致密層可見均質、飄帶樣電子致密物沉積80%DDD患者C3腎炎因子陽性（C3Nef，一種針對C3轉化酶的IgG型自身抗體，具有穩(wěn)定C3轉化酶和拮抗H因子功能的作用）多數DDD患者可伴有視網膜黃斑變性，表現為包含補體成分的物質在視網膜色素上皮細胞和布魯赫（Bruch）膜之間沉積形成疣狀物，也可合并獲得性部分脂肪營養(yǎng)不良，表現為面部、上半部分軀體皮下脂肪丟失?，F在是18頁\一共有57頁\編輯于星期一C3腎炎并非最終診斷應與DDD、感染后腎炎鑒別感染后腎炎免疫熒光多伴IgG沉積，光鏡表現為毛細血管內增生性腎小球腎炎，臨床病程呈自限性，補體C3水平多在8～12周自然恢復，預后較好；多數DDD患者可伴有視網膜黃斑變性，表現為包含補體成分的物質在視網膜色素上皮細胞和布魯赫（Bruch）膜之間沉積形成疣狀物，也可合并獲得性部分脂肪營養(yǎng)不良，表現為面部、上半部分軀體皮下脂肪丟失。應查找其原因（補體及其調節(jié)蛋白活性及基因測定?，F在是19頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是20頁\一共有57頁\編輯于星期一結果一般情況

17例患者中男性11例，女性6例年齡10~75歲(平均34.1±19.1)歲病程1周至8年（平均30.0±27.8月）現在是21頁\一共有57頁\編輯于星期一臨床表現5例腎病綜合征，9例尿檢異常，3例表現急進性腎炎24小時尿蛋白定量平均（3.1±3.2g/d），6例大量蛋白尿（尿蛋白定量>3.5g/24h），尿蛋白波動在3.6-13.5g鏡下血尿11例（64.7%），高血壓10例（58.8%）血清肌酐升高4例（23.5%）血漿白蛋白33.8±6.1g/L?，F在是22頁\一共有57頁\編輯于星期一臨床表現補體C3下降者11例（64.7%），其中3例補體C3極低（<0.2g/L）5例患者檢測了C3腎炎因子、補體H因子及抗H因子抗體，其中1例C3腎炎因子陽性貧血7例現在是23頁\一共有57頁\編輯于星期一腎活檢的組織學特點

組織學改變腎小球系膜增生細胞性新月體球性廢棄球內浸潤細胞數腎小管萎縮間質纖維化血管病變例1*膜增生樣病變中-重度無無5-10+++小動脈增厚、分層例2內皮系膜增生中-重無無10～20--無例3內皮系膜增生中-重2.7%5.4%5-10/球++-小動脈增厚、分層例4系膜增生重度無無>10/球+++小動脈增厚，分層例5*膜增生樣病變中-重無05-8/球--無例6膜增生樣病變中度無16.7%5-10/球+-小動脈纖維素樣變性例7膜增生樣病變中-重無55%5-10/球+++小動脈透明變性,管腔閉鎖例8膜增生樣病變中無45%>10個/球++++小動脈增厚，節(jié)段透明變性例9膜增生樣病變中-重度無10.3%>10個/球+-無例10*膜增生樣病變重度無無無--小動脈透明變性例11膜增生樣病變重度無36.7%無--無例12膜增生樣病變中-重無27%3-10/球++-無例13膜增生樣病變輕-中無54%無+++++小動脈節(jié)段透明變性例14*膜增生樣病變中-重無4.5%無--小動脈透明變性例15系膜增生中無2.3%無++無例16*膜增生樣病變中-重無3.3%3-7/球+-小動脈彈力層增厚例17系膜增生中-重無無>15個/球--無現在是24頁\一共有57頁\編輯于星期一(PASM-Masson，400），內皮下、系膜區(qū)可見嗜復紅物沉積，節(jié)段外周袢分層（PAS，400），腎小球積增大，分葉結節(jié)狀，彌漫系膜、內皮增殖，袢內單個核及中性粒細胞浸潤腎活檢光鏡下表現

現在是25頁\一共有57頁\編輯于星期一隨訪情況

例數隨訪時間隨訪終點治療方案例1*2年PRFK506+MMF治療1年例21.5年穩(wěn)定P+TW例31年穩(wěn)定TW+ARB例49月ESRDTW例5*2年NRP、TW、FK506+MMF例64月穩(wěn)定TW+ARB例7失訪例81年PRTW+ARB/ACEI例95年NR，Scr倍增TW+ARB/ACEI例10*3年PRP、TW、MMF例114月穩(wěn)定TW+ARB例122月PRTW例136月穩(wěn)定TW例14*4年PRFK506+MMF治療1年例1524月CRARB例16*9月PRTW例175年穩(wěn)定TWFK506：他克莫司；MF：霉酚酸酯；TW：雷公藤多苷；P：激素

現在是26頁\一共有57頁\編輯于星期一我院C3GN和DDD的臨床表現比較C3GNDDDP值病例數2410性別（男/女）15/96/40.33年齡（年）36.96±17.4920.00±8.580.003病程（月）30.52±29.2838.40±45.940.286尿蛋白（g/24hr）3.22±2.934.80±2.520.153血白蛋白(g/L)32.77±9.2326.15±6.090.023血肌酐(mg/dl)1.13±0.790.99±0.410.268血白蛋白(g/dl)12.16±2.6011.89±1.320.38血紅蛋白（g/l）120.57±25.658118.9±13.170.424補體C3（g/l）0.614±0.2410.714±0.4160.242現在是27頁\一共有57頁\編輯于星期一部分結果現在是28頁\一共有57頁\編輯于星期一光鏡特點現在是29頁\一共有57頁\編輯于星期一預后現在是30頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是31頁\一共有57頁\編輯于星期一32MayoClinicpatientswithC3GN,10(31%)ofwhomhadevidenceofamonoclonalimmunoglobulininserum.現在是32頁\一共有57頁\編輯于星期一CompanyLogo現在是33頁\一共有57頁\編輯于星期一CompanyLogo現在是34頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是35頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是36頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是37頁\一共有57頁\編輯于星期一現在是38頁\一共有57頁\編輯于星期一C3腎病發(fā)病機制補體調節(jié)異常主要包括遺傳因素及獲得性遺傳因素：大多數屬常染色體隱性傳,少數為顯性遺傳,備解素屬X染色體連鎖性遺傳獲得性：自身抗體的形成，目前研究的最多的是因子H，還有B因子和C3NeF現在是39頁\一共有57頁\編輯于星期一將細胞病相關C3腎炎的機制AuniquemonoclonalIgλlightchaindimer(proteinLOI)wasisolatedfromtheserumandurineofapatientwithhypocomplementemicMPGN.Invitrotheλlightchaindimeref?cientlyactivatedAPCompanyLogo現在是40頁\一共有57頁\編輯于星期一ProteinLOIwasfoundtobindtofactorHBybindingtotheshortconsensusrepeatdomain3offactorH,thedimerLOIblockedoneofthreeinteractionsitesbetweenHandC3bandthusinhibitedtheactivityofHandinducedanuncontrolledactivationoftheAPStructuralanalysisshowedthatLOIbelongedtotheVλ3asubgroupofλlightchains.CompanyLogo現在是41頁\一共有57頁\編輯于星期一CompanyLogoMayoClinProc.2013;88(11):1284-1293現在是42頁\一共有57頁\編輯于星期一CompanyLogo部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補體調節(jié)蛋白或C3轉化酶抗體，進而激活補體旁路途徑，導致旁路途徑的補體成分沉積于腎小球，誘發(fā)C3腎病?，F在是43頁\一共有57頁\編輯于星期一Bridoux等報道了6例單克隆免疫球蛋白疾病伴C3腎炎的患者，其中1例血清抗H因子抗體陽性，提示單克隆免疫球蛋白可能模擬抗H因子抗體，過度激活補體旁路途徑。梅奧臨床中心統(tǒng)計單克隆免疫球蛋白相關的C3腎炎中，有2例患者血清C3腎炎因子陽性，提示單克隆免疫球蛋白可能拮抗C3轉化酶，起到C3腎炎因子的作用?，F在是44頁\一共有57頁\編輯于星期一漿細胞病和MPGN的關系SethiS等在排除狼瘡及肝炎病毒因素后，對病理表現為腎小球膜增生性病變的患者統(tǒng)計發(fā)現，28/61（46%）患者血清單克隆免疫球蛋白陽性，這28例患者中20例患者免疫熒光顯示腎小球存在與血清同類型的單克隆球蛋白沉積，單克隆免疫球蛋白的類型主要為IgG、IgM，1例為IgA。多數患者臨床表現為血壓升高、蛋白尿、腎功能不全，近40%的患者C3及C4水平均下降?，F在是45頁\一共有57頁\編輯于星期一漿細胞病和MPGN的關系單克隆免疫球蛋白病因方面以意義未明的單克隆球蛋白病為主，約占57%，其他包括多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞樣淋巴瘤及低分化的B細胞淋巴瘤。此外SethiS統(tǒng)計分析14例年齡>49歲的DDD患者發(fā)現，10（71%）例患者可診斷為意義未明的單克隆免疫球蛋白病。SethiS,ZandL,LeungN,SmithRJ,JevremonicD,HerrmannSS,FervenzaFC:Membranoproliferativeglomerulonephritissecondarytomonoclonalgammopathy.ClinJAmSocNephrol5:770–782,2010.現在是46頁\一共有57頁\編輯于星期一CompanyLogo漿細胞病和DDD現在是47頁\一共有57頁\編輯于星期一漿細胞病的腎臟損害

可以先于M蛋白發(fā)生Nasr報道了4例IgG3沉積的膜增生性腎小球腎炎患者，接受腎移植時血清單克隆免疫球蛋白均陰性，所有患者腎移植術后不久腎臟疾病即復發(fā)，同時伴血清單克隆免疫球蛋白陽性。Nasr報告的單克隆IgG相關的增殖性腎小球病變，絕大部分血中無M蛋白?，F在是48頁\一共有57頁\編輯于星期一漿細胞病和C3腎炎之間是伴發(fā)關系還是因果關系？

如何解釋兩次活檢腎組織C3及輕鏈的變化？病情進展，免疫固定電泳從無到有。治療干預？實驗室差異？王國慶的診斷:漿細胞病相關的MPGN(C3腎炎)MP+CTX完全緩解如何解釋？本次討論病例童田枝為何同樣采用地米+反應停無效？現在是49頁\一共有57頁\編輯于星期一反思現在是50頁\一共有57頁\編輯于星期一總結漿細胞病相關C3GN占總體C3GN比例并非少見。本研究所6/13(46%)Mayo10/32(31%)因此C3GN必須查免疫固定電泳；M蛋白可以在腎損害之后延遲出現，可疑患者需定期復查。臨床特征：血尿腎功能不全高血壓大多數治療無效，多數預后差。部分患者對激素等治療有效?，F在是51頁\一共有57頁\編輯于星期一下一步工作補做C3腎炎患者的血清免疫固定電泳（必要時動態(tài)監(jiān)測血、尿免疫固定電泳？），明確國人C3腎炎中漿細胞病相關的患者比例。補體及其調節(jié)蛋白測定。部分病人重復腎活檢：隨著單克隆蛋白沉積，轉變?yōu)槠渌愋停块_展V