腫瘤生物治療專家講座

腫瘤生物治療

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉聯(lián)lianliu@腫瘤生物治療第1頁腫瘤生物治療第2頁腫瘤治療手術(shù)放射治療化學(xué)治療生物免疫治療基因治療其它腫瘤生物治療第3頁腫瘤治療最理想結(jié)果經(jīng)過一些方法使得腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞。選擇性使腫瘤細(xì)胞凋亡或死亡而不損傷正常細(xì)胞。腫瘤生物治療第4頁當(dāng)前腫瘤治療目標(biāo)—取得最正確治療指數(shù)（Therapeuticindex)治療指數(shù)=治療有效率/毒副作用。傳統(tǒng)治療伎倆極難到達最理想化治療指數(shù)。腫瘤生物治療第5頁生物治療意義提升治療指數(shù)改變治療模式在腫瘤治療中逐步占據(jù)主要地位腫瘤生物治療第6頁第一節(jié)生物免疫治療腫瘤生物治療第7頁概念包括范圍較廣，既包含一大類天然產(chǎn)生生物物質(zhì)，又包含能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)方法和伎倆，其作用機制分為以下兩方面：經(jīng)過激活免疫系統(tǒng)效應(yīng)細(xì)胞而到達殺傷或抑制腫瘤目標(biāo)。經(jīng)過干擾細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移而發(fā)揮直接抗腫瘤作用；腫瘤生物治療第8頁生物反應(yīng)調(diào)整劑（biologicalresponsemodifier,BMR)一個物質(zhì)只要具備以下條件,即可稱為生物反應(yīng)調(diào)整劑。腫瘤生物治療第9頁1.直接增強宿主抗腫瘤效應(yīng)。經(jīng)免疫刺激來增加效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量或活性，如淋巴因子和單核因子。2.經(jīng)過降低抑制性機制而間接增強了宿主對腫瘤免疫反應(yīng)。3.增強宿主對細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷耐受能力，如經(jīng)過增加骨髓前體白細(xì)胞來提升化療患者耐受力。4.改變腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜特點以增強他們免疫原性，改變轉(zhuǎn)移方式或使腫瘤細(xì)胞對免疫殺傷機制或?qū)?xì)胞毒藥品更敏感。5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，或促進不成熟腫瘤細(xì)胞成熟。腫瘤生物治療第10頁宿主治療腫瘤提升機體免疫增加耐受性增加腫瘤免疫原性抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、血管形成，增加治療敏感性促進腫瘤細(xì)胞分化腫瘤生物治療第11頁免疫學(xué)基本常識基本概念免疫免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答抗原抗體腫瘤生物治療第12頁人或動物能夠依靠本身能力抵抗一些疾病侵襲，也有一些疾病能夠經(jīng)過機體本身調(diào)控而自愈，這是因為機體內(nèi)部存在一個免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)是由中樞免疫組織（骨髓、胸腺）和外周淋巴組織（淋巴結(jié)、脾臟、消化系統(tǒng)免疫組織）免疫活性細(xì)胞（B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞），以及由它們產(chǎn)生各種淋巴因子和抗體所組成。腫瘤生物治療第13頁免疫系統(tǒng)對外來物質(zhì)產(chǎn)生一系列反應(yīng)過程稱為免疫，而這種反應(yīng)本身則稱為免疫應(yīng)答。能夠在機體中引發(fā)特異性免疫應(yīng)答物質(zhì)稱為抗原，免疫應(yīng)答結(jié)果則是刺激機體產(chǎn)生與抗原相對應(yīng)特異性抗體和引發(fā)細(xì)胞免疫。腫瘤生物治療第14頁免疫應(yīng)答主要形式體液免疫

B淋巴細(xì)胞抗體（免疫球蛋白）細(xì)胞免疫

T淋巴細(xì)胞NK細(xì)胞腫瘤生物治療第15頁抗體是在抗原刺激下機體免疫應(yīng)答產(chǎn)物。

全部抗體都含有與抗原特異性結(jié)合能力。

體液免疫腫瘤生物治療第16頁免疫應(yīng)答特異性機體內(nèi)約有1億種不一樣B淋巴細(xì)胞，每個獨立B淋巴細(xì)胞只能接收一個抗原刺激從而形成份泌一個抗體能力，所以特異性是免疫應(yīng)答特有標(biāo)志。如常識所見，麻疹患者愈后即取得對麻疹終生免疫，而這并不形成對天花免疫。抗體抗原特異性結(jié)合本質(zhì)是抗原決定簇與抗體結(jié)合簇專一適配性。腫瘤生物治療第17頁抗原決定簇是指抗原分子上專有化學(xué)集團，能夠決定其刺激機體所產(chǎn)生抗體特異性。

抗原決定簇與其相對應(yīng)抗體結(jié)合簇立體構(gòu)型完全相適應(yīng)。一個抗原分子可帶有多個不一樣決定簇?？乖肿恿坑螅瑳Q定簇數(shù)量愈多。腫瘤生物治療第18頁抗體結(jié)合簇是在抗體分子上與對應(yīng)抗原決定簇發(fā)生特異性結(jié)合部位相對特異性（交叉反應(yīng)）一個抗體除與相對應(yīng)抗原發(fā)生特異性反應(yīng)外，也有可能與化學(xué)結(jié)構(gòu)部分相同其它抗原發(fā)生反應(yīng)，這就是通常所說交叉反應(yīng)。腫瘤生物治療第19頁免疫反應(yīng)結(jié)局正常情況下，抗體與抗原在機體內(nèi)結(jié)合后，能夠被吞噬、排泄而將抗原去除。假如這種抗原屬于外源性致病抗原（細(xì)菌、病毒、毒素），能夠由此到達殺滅或減弱抗原危害目標(biāo)。對于內(nèi)源性抗原，如已經(jīng)衰退、損傷或突變異常細(xì)胞，也能被及時排除，實現(xiàn)機體本身免疫調(diào)控。在異常情況下，抗體抗原結(jié)合后形成免疫復(fù)合物將損傷組織、細(xì)胞，引發(fā)花粉過敏一類變態(tài)反應(yīng)或免疫性疾病等不良后果。腫瘤生物治療第20頁本身免疫性疾病本身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)對本身機體成份發(fā)生免疫反應(yīng)，造成損害而引發(fā)疾病。RA：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡甲狀腺機能亢進青少年糖尿病（I型糖尿?。┰l(fā)性血小板紫癜

腫瘤生物治療第21頁單克隆抗體1975年，英國劍橋大學(xué)分子生物學(xué)研究室Kohler和Milstein合作發(fā)表了題為“分泌預(yù)定特異性抗體融合細(xì)胞連續(xù)培養(yǎng)”著名論文（Nature,256:495,1975）。他們將已適應(yīng)于體外培養(yǎng)小鼠骨髓瘤細(xì)胞與綿羊紅細(xì)胞免疫小鼠脾細(xì)胞（B淋巴細(xì)胞）進行融合，發(fā)覺融合形成雜交瘤細(xì)胞含有雙親細(xì)胞特征：即像骨髓瘤細(xì)胞一樣在體外培養(yǎng)中能夠無限地快速增殖，又能連續(xù)地分泌特異性抗體。經(jīng)過克隆化可使雜交細(xì)胞成為單純細(xì)胞系，由此單克隆系就能夠取得結(jié)構(gòu)與各種特征完全相同高純度抗體，即單克隆抗體（MonoclonalAntiboby,McAb）。

腫瘤生物治療第22頁生物反應(yīng)調(diào)整劑分類1.細(xì)胞因子：天然或基因重組，IL,TNF,IFN,CSF，胸腺肽。2.效應(yīng)細(xì)胞：抗腫瘤各類體細(xì)胞和造血干細(xì)胞如LAK（lymphokine-activatedkiller）,骨髓干細(xì)胞、外周血或臍帶血干細(xì)胞。3.抗體：包含各類抗腫瘤單克隆抗體、CD3抗體。4.免疫調(diào)整劑：一些菌類及其有效成份；BCG、短小棒狀桿菌（CP）、鏈球菌（OK432）、濟南佳單胞菌等；植物藥包含中藥有效成份:如多糖類，香菇多糖、云芝多糖、黃芪多糖等、人參花總皂甙、冬蟲夏草等；有機酸及小分子合成劑，左旋米唑。腫瘤生物治療第23頁5.腫瘤疫苗6.癌變抑制和細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑7.血管生成抑制劑8.蛋白酶抑制劑9.基因治療10.其它腫瘤生物治療第24頁腫瘤生物免疫治療歷史1.開始階段：腫瘤生物治療已經(jīng)有100多年歷史，19世紀(jì)末，歐美醫(yī)生觀察到腫瘤患者合并嚴(yán)重感染，感染被成功控制后，腫瘤也顯著縮小。2.嘗試階段（---50s),采取自體或同種異體瘤細(xì)胞制備腫瘤疫苗。同時期腫瘤特異性抗原（TSA)和腫瘤相關(guān)抗原（TAA)概念確立。3.奠基階段（60-70s)：3.1非特異性免疫治療---卡介苗臨床試驗打開了局面。3.2特異性免疫治療---單克隆抗體雜交瘤技術(shù)突破性進展3.3過繼性免疫治療---CTL、NK等細(xì)胞研究4.發(fā)展階段：（80s--)分子生物學(xué)、免疫生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)等全方面發(fā)展，生物反應(yīng)調(diào)整劑概念在此期間被提出，尤其是靶向治療和抗血管生成治療。腫瘤生物治療第25頁腫瘤特異性抗原TSA(Tumor-specificAntigen):只存在于某種癌變細(xì)胞表面而不存在于對應(yīng)正常細(xì)胞或其它種類腫瘤細(xì)胞表面新抗原。細(xì)胞在癌變過程中由原癌基因激活或抑癌基因突變、缺失等所造成腫瘤細(xì)胞表示異常蛋白被認(rèn)為是TSA，如突變Ras、EGFR、P53、DPC4等。TSA在細(xì)胞內(nèi)被降解后，其抗原肽可與MHCI類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合，并共表示于細(xì)胞表面，被CD8+CTL所識別，所以是誘發(fā)T細(xì)胞免疫應(yīng)答主要腫瘤抗原。腫瘤生物治療第26頁腫瘤相關(guān)抗原TAA（Tumor-associatedAntigen）:指非腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞上也存在抗原，只是在細(xì)胞癌變時其含量顯著增加。換句話說，這類抗原只表現(xiàn)為量改變，而無嚴(yán)格腫瘤特異性。Alphafetoprotein（AFP）

（甲胎蛋白）Carcinoembryonicantigen:

（CEA，癌胚抗原）腫瘤生物治療第27頁BRM---細(xì)胞因子細(xì)胞因子（cytokines）是由細(xì)胞產(chǎn)生可溶性蛋白。它們經(jīng)過作用于細(xì)胞表面對應(yīng)受體，影響本身細(xì)胞或其它細(xì)胞生長和代謝。伴隨基因工程技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中大規(guī)模發(fā)展和應(yīng)用，細(xì)胞因子成為應(yīng)用最廣泛、療效最確切一類BRM。腫瘤生物治療第28頁當(dāng)前FDA同意臨床使用細(xì)胞因子細(xì)胞因子適應(yīng)癥IFN-α毛細(xì)胞白血病、慢粒、Kaposi肉瘤、尖銳濕疣、慢性乙型、丙型肝炎IFN-β多發(fā)性硬化癥IFN-γ慢性肉芽腫性疾病IL-2轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌G-CSF中性粒細(xì)胞降低、非骨髓性惡性疾病GM-CSF淋巴瘤、急淋、骨髓移植EPO貧血腫瘤生物治療第29頁1.干擾素分類：IFN-α、IFN-β和IFN-γ。機理：抑制病毒復(fù)制；抑制細(xì)胞增殖；激活NK細(xì)胞活性；增加MHC-I抗原表示。腫瘤生物治療第30頁IFNs治療腫瘤效果腫瘤例數(shù)CRPRCR+PR(%)毛細(xì)胞白血病2531780慢性白血病612948淋巴瘤272178337卡波肉瘤160141826急性白血病62--1524慢性白血病33766320腎癌510126816惡性黑色素瘤334133113腫瘤生物治療第31頁2.白細(xì)胞介素分類：IL-1~IL-18，研究最多是IL-2。機理：增強CTL（殺傷性T淋巴細(xì)胞）活性；激活NK細(xì)胞；誘導(dǎo)TNF復(fù)制。腫瘤生物治療第32頁高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移癌病人緩解率腫瘤生物治療第33頁IL-11小鼠體內(nèi)應(yīng)用IL-11可誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生，血小板升高，增加骨髓起源CFU-GM、BFU-E、CFU-GEMM祖細(xì)胞細(xì)胞周期速率。在骨髓抑制小鼠中，IL-11可促進外周血中血小板、紅細(xì)胞和粒細(xì)胞數(shù)量。在骨髓移植小鼠中，IL-11可顯著促進外周血中性粒細(xì)胞和血小板水平恢復(fù)。臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用于升高血小板。腫瘤生物治療第34頁3.腫瘤壞死因子分類：TNF-α,TNF-β。機理：對腫瘤直接溶解和抗增殖作用；對毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用；增強NK和Mφ細(xì)胞毒作用。腫瘤生物治療第35頁第二節(jié)

腫瘤分子靶向藥品治療腫瘤生物治療第36頁抗體酪氨酸激酶抑制劑血管生成抑制劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑分類腫瘤生物治療第37頁機體對單克隆抗體免疫反應(yīng)早期Mab臨床試驗是使用雜交技術(shù)生產(chǎn)鼠蛋白。用鼠Mab和其提取物進行治療，在首次注射2-3周后，患者產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)。這些由抗體所引發(fā)反應(yīng)能夠減弱靶向性和加速MAB去除。對策：進入臨床大多數(shù)Mab都含有些人或經(jīng)過處理類似人抗體結(jié)構(gòu)。腫瘤生物治療第38頁酪氨酸激酶抑制劑腫瘤生物治療第39頁MolecularEventsinCancerAberrantSignalTransductionSecretionofAutocrine

GrowthFactorsSecretionofMatrixMetalloproteinasesExpressionofOncogenesLossofTumorSuppressorGenesSecretionof

Angiogenic

GrowthFactorsDysregulationof

GrowthFactors

orReceptors腫瘤生物治療第40頁ProteinkinaseandphosphatasesKinase:anenzymethatcanaddaphosphategrouptotyrosine,serine,threonine,orlipid.Phosphotase:anenzymethatcanremoveaphosphategroupfromaphosphorylatedaminoacidorlipid.Importantinmaintainingthebalanceofproteinphosphorylation.kinasePPphosphatase腫瘤生物治療第41頁AreviewoftwotypesofkinasesdiscussedAktERK腫瘤生物治療第42頁CellproliferationCellsurvivalAngiogenesisGrb2RasRafMEKERKSOSRPTKReceptorProteinTyrosineKinasesActivatesRas-MEK-ERKSignalingRPTK:receptorproteintyrosinekinaseERK:extracellularsignalrelatedkinase,ormitogenactivatedproteinkinase(MAPkinase).MEK:MAPkinasekinase腫瘤生物治療第43頁

Epithelialgrowthfactorreceptorinteractingagentsinclinicaldevelopment.

腫瘤生物治療第44頁惡性腫瘤細(xì)胞因為基因調(diào)控異常，造成成熟分化妨礙，所以，除采取常規(guī)手術(shù)、放療、化療外，細(xì)胞分化誘導(dǎo)治療作為腫瘤新治療方法，也日益成為當(dāng)前腫瘤學(xué)研究熱點之一。當(dāng)前分化誘導(dǎo)劑主要有維甲酸類、細(xì)胞因子、化療藥品等，其中，研究最多是維甲酸類，該類化合物能激活對應(yīng)維甲酸受體（RAR）蛋白，從而調(diào)控特定基因轉(zhuǎn)錄活性，產(chǎn)生調(diào)整細(xì)胞增殖、分化和誘導(dǎo)凋亡生物學(xué)效應(yīng)。分化誘導(dǎo)劑腫瘤生物治療第45頁血管生成抑制劑腫瘤生物治療第46頁AngiogenesisIsaNecessaryConditionforSustainedTumorGrowth腫瘤生物治療第47頁研究已經(jīng)證實，腫瘤細(xì)胞在沒有血管存在前提下，其生長大小通常為不超出球體，這是一個可維持營養(yǎng)供給及代謝物排泄平衡臨界值。1~2mm3腫瘤生物治療第48頁腫瘤生物治療第49頁血管生成抑制劑治療優(yōu)勢腫瘤生物治療第50頁1.高效性：一個微血管內(nèi)皮細(xì)胞最多可營養(yǎng)5-100或更多個腫瘤細(xì)胞，抗血管生成療法完全直接針對血管內(nèi)皮細(xì)胞，與傳統(tǒng)直接攻擊腫瘤細(xì)胞化療相比作用增強。腫瘤生物治療第51頁2.細(xì)胞周期非依賴性傳統(tǒng)化學(xué)治療經(jīng)常對快速增殖組織有效，而大多數(shù)實體腫瘤中僅少部分處于增殖周期中，即增殖百分比低。抗血管生成療法，不論它們增殖狀態(tài)怎樣，都選擇性而且特異性針對腫瘤層微血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而限制了全部腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤生物治療第52頁3.高選擇性

正常人血管內(nèi)皮細(xì)胞倍增時間約1年，而實體瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞倍增時間僅為4天。所以，利用血管生成抑制劑特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖或活性，理論上有可能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，而不影響其它宿主細(xì)胞。

腫瘤生物治療第53頁4.防止取得性耐藥腫瘤細(xì)胞對傳統(tǒng)化學(xué)療法輕易產(chǎn)生耐藥，耐藥原因部分是因為腫瘤細(xì)胞基因不穩(wěn)定性和高突變率。然而，血管內(nèi)皮細(xì)胞，象骨髓細(xì)胞一樣，含有基因穩(wěn)定性且突變率較低。腫瘤生物治療第54頁血管生成抑制劑臨床應(yīng)用前景血管生成抑制劑能夠聯(lián)合應(yīng)用于化療、放療、免疫療法、或基因治療，相互間也可配伍，未來很可能有一系列血管生成抑制劑供醫(yī)生選擇?？寡苌莎煼ㄏ笏舴夷菢涌赡鼙挥米鲩L久維持療法，以降低復(fù)發(fā)危險，最終這種可能性還是存在。腫瘤生物治療第55頁分子靶向藥品臨床應(yīng)用第三節(jié)腫瘤生物治療第56頁分子靶向治療在本質(zhì)上有別于傳統(tǒng)化療。化療缺點在于缺乏對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞選擇性,藥品毒副反應(yīng)限制了治療強度和頻率,又存在耐藥問題,故使大多數(shù)患者治療難認(rèn)為繼。與之相反,分子靶向治療針對腫瘤異常信號通路,含有高選擇性、低毒性和高治療指數(shù),可長久用藥,從而有可能使惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為一個類似于高血壓、糖尿病慢性病。

腫瘤生物治療第57頁

分子靶向治療價值表達在兩方面：首先,分子靶向藥品經(jīng)過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化或經(jīng)過聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療辦法,提升患者5年生存率,使更多患者被治愈。這一類藥品如全反式維甲酸[ATRA,急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)]、曲妥珠單抗(乳腺癌)、利妥昔單抗(淋巴瘤)和伊馬替尼[胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、慢性髓性白血病(CML)]等。自1980年以來,我國醫(yī)學(xué)科學(xué)家王振義院士、陳竺院士等成功地用維甲酸(RA)將腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化為正常造血細(xì)胞,成為腫瘤誘導(dǎo)分化治療里程碑和腫瘤靶向治療典范。今后,他們又將ATRA用于治療APL,開辟了一條白血病治療全新道路。

腫瘤生物治療第58頁另首先,分子靶向藥品經(jīng)過延緩腫瘤進展,在提升生活質(zhì)量同時延長姑息性治療患者生存期。這一類藥品如厄洛替尼[非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌]、吉非替尼(NSCLC)、貝伐單抗(結(jié)直腸癌、NSCLC、乳腺癌和腎癌)、西妥昔單抗(結(jié)直腸癌、頭頸部鱗癌)、拉帕替尼(乳腺癌)、索拉非尼(腎癌)、舒尼替尼(腎癌、GIST)、恩度(NSCLC)和硼替佐米(多發(fā)性骨髓瘤)等。

腫瘤生物治療第59頁分子靶向治療藥品分類1．TKI:小分子酪氨酸激酶抑制劑針對表皮生長因子受體（EGFR-TKI），如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva，特羅凱）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)）多靶點TKI:索拉非尼（多吉美），舒尼替尼（索坦）其它：IGFR－1（胰島素樣GFR）激酶抑制劑，如NVP－AEW541；mTOR激酶抑制劑，如CCI－779腫瘤生物治療第60頁2．單克隆抗體類：抗EGFR單抗：如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux，愛必妥）；尼妥珠單抗（Nimotuzumab,泰欣生）抗HER-2單抗：如曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin，赫賽?。┛笴D20單抗：如利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）血管內(nèi)皮生長因子受體單抗：如Bevacizumab(Avastin，安維汀)腫瘤生物治療第61頁3、其它類：泛素－蛋白酶體抑制劑，如BortezomibAurora激酶抑制劑，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。

腫瘤生物治療第62頁當(dāng)前臨床應(yīng)用主要分子靶向治療藥品腫瘤生物治療第63頁抗c-erbB2(herceptin)——赫賽汀Herceptin是FDA經(jīng)過第一個用于實體瘤抗體。c-erbB2是一個185-kd跨膜受體，是表皮生長因子（EGF）酪氨酸激酶受體家族一員。Herceptin結(jié)合該受體后，就形成了受體內(nèi)吞而抑制了EGF連接，從而干擾了磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)旁路，妨礙細(xì)胞增殖。該抗體還誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）。腫瘤生物治療第64頁適應(yīng)癥：1.Herceptin當(dāng)前已同意上市用于c-erbB2（HER-2）過分表示乳腺癌患者輔助及多線治療。2.Herceptin在其它惡性腫瘤治療中應(yīng)用價值正在深入研究：胃癌。

腫瘤生物治療第65頁Herceptin毒副作用與其它單抗相同，主要是發(fā)燒、寒戰(zhàn)、惡心、咳嗽、皮疹、感染等。充血性心力衰竭。腫瘤生物治療第66頁抗CD20抗體美羅華（rituximab,利妥昔單抗）CD20抗原是一個B細(xì)胞抗原，彌漫性和濾胞性B細(xì)胞淋巴瘤都表示CD20抗原。在補體和效應(yīng)細(xì)胞存在情況下，rituximab對CD20+細(xì)胞含有細(xì)胞毒作用。CD20是鈣離子通道受體，對于預(yù)防細(xì)胞凋亡有主要意義。Rituximab與CD20結(jié)合后能夠促進凋亡。腫瘤生物治療第67頁適應(yīng)癥低度惡性（表示CD20彌漫性大）B細(xì)胞淋巴瘤治療探索與化療聯(lián)合應(yīng)用治療高度惡性淋巴瘤，療效亦較理想腫瘤生物治療第68頁Glivec(STI571，imatinib，伊馬替尼，格列衛(wèi))是一個能抑制酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，屬口服小分子化合物。腫瘤生物治療第69頁美國FDA同意glevic適應(yīng)癥對干擾素耐藥CML治療。胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）。

腫瘤生物治療第70頁BCR-ABL引發(fā)酪氨酸激酶(TK)激活是慢性粒細(xì)性白血病(CML)發(fā)病機制中主要步驟，而Glivec能特異地與BCR-ABL基因ATP位點結(jié)合，抑制該酶活性，阻斷腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)，選擇性抑制腫瘤生長，而不影響正常細(xì)胞功效。腫瘤生物治療第71頁臨床I期研究300mg~1000mg/日劑量組，54例既往干擾素治療失敗CML慢性期患者均獲血液學(xué)緩解，有效率達100%，98%達CR，其中53%是細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。臨床II期研究在CML細(xì)胞危象期也有59%有效率，且毒副作用輕微。對Ph陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)緩解率也高達70%，其中CR55%。腫瘤生物治療第72頁Glivec還顯示對胃腸道惡性間質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)患者疾病控制率達80%~90%。StroobantsS采取正電子激發(fā)計算機斷層掃描技術(shù)(PET)評價13例Glivec治療GIST療效達100%，11例CR，2例PR。腫瘤生物治療第73頁貝伐單抗（安維?。橹亟M抗VEGF單克隆抗體,含有抗血管生成作用，已經(jīng)成為結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌一線聯(lián)合治療方案。Bevacizumab（Avastin）腫瘤生物治療第74頁Bevacizumab單藥治療晚期乳腺癌一項臨床試驗結(jié)果顯示：有效率9.3%，穩(wěn)定率16%，10mg/Kg劑量，患者輕易耐受。Burger等匯報了貝伐單抗治療復(fù)發(fā)或難治性卵巢上皮癌和原發(fā)性腹膜癌(EOC/PPC)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。64例患者入組,中位年紀(jì)57歲(18~79歲),既往接收過1~2種方案化療。貝伐單抗劑量為15mg/kg,每3周1次,直至疾病進展或毒性反應(yīng)不能耐受。腫瘤生物治療第75頁結(jié)果顯示,30%患者取得最少6個月無進展生存期。3/4級毒性反應(yīng)：心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、疼痛和肺毒性。

腫瘤生物治療第76頁KabbinavarF等進行一項Bevacizumab聯(lián)合5-FU/LV和單純5-FU/LV治療晚期結(jié)直腸癌隨機對照研究顯示：5mg/KgBevacizumab聯(lián)合5-FU/LV療效顯著優(yōu)于單純5-FU/LV，且患者輕易耐受

腫瘤生物治療第77頁

0 5 10 15 20 25MonthsPFSestimateHR=0.83[97.5%CI0.72–0.95](ITT)p=0.00239.48.01.00.20FOLFOX/XELOX+placeboN=701

FOLFOX/XELOX+bevacizumabN=699LeonardB.Saltzetal.JClinOncol26:-.NO16966—PFSBevacizumabvsPlacebo腫瘤生物治療第78頁Iressa(Gefitinib，吉非替尼,阿斯利康)一類口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶拮抗劑(EGFR-TKI)，屬小分子化合物，先后被FDA同意單藥用于經(jīng)含鉑類或泰索帝方案化療失敗晚期非小細(xì)胞肺癌。Tarceva(Erlotinib，厄洛替尼，羅氏)腫瘤生物治療第79頁易瑞沙/特羅凱EGFR高表示腫瘤細(xì)胞侵襲性強、易轉(zhuǎn)移、療效差，患者預(yù)后不好。EGFR表示與腫瘤細(xì)胞酪氨酸激酶活性相關(guān)，EGFR過表示腫瘤細(xì)胞接收細(xì)胞生長信號，激活細(xì)胞內(nèi)一些基因表示，加速細(xì)胞分化，釋放更多血管生成因子和促轉(zhuǎn)移因子。抑制EGFR過分表示能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤生物治療第80頁易瑞沙/特羅凱適應(yīng)癥非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)：EGFR突變陽性腺癌一線，NSCLC二線。臨床特征：亞裔、腺癌、女性、不吸煙患者。腫瘤生物治療第81頁易瑞沙臨床試驗采取單藥Iressa治療142例經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗晚期NSCLC臨床Ⅱ期試驗結(jié)果顯示：采取250m