氟嘧菌酯的合成方法

氟嘧菌酯的合成方法路線一合成路線:以關(guān)鍵中間體3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪為原料，先與4,5,6-三氟嘧啶醚化后再與鄰氯苯酚反應得到氟嘧菌酯路線一合成方法：在0℃下將含47.2g(0.2mol)3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪的1L四氫呋喃溶液依次用29.3g(0.22mol)4,5,6-三氟嘧啶和6.0g(0.2mol)氫化鈉(80%的植物油懸浮液)進行處理，反應物少量多次加入。反應混合物在0℃下繼續(xù)攪拌3h，隨后不再進行冷卻，繼續(xù)攪拌過夜。殘留物用乙酸乙酯消化并用水反復洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到黏稠油狀物，該油狀物可緩慢形成結(jié)晶。得到熔點為98℃的68.7g(理論值的98%)3-{1-[2-(4,5-二氟嘧啶-6-基氧基)-苯基]-1-(甲氧亞氨基)-甲基}-5,6-二氫-1,4,2-二嗪。將124.1g(0.333mol)3-{1-[2-(4,5-二氟嘧啶-6-基氧基)苯基]-1-(甲氧亞氨基)-甲基}-5,6-二氫-1,4,2-二嗪、42.8g(0.333mol)鄰氯苯酚、46g(0.333mol)碳酸鉀和3.3g氯化亞銅于1L二甲基甲酰胺的混合液中加熱到100℃過夜；減壓脫溶后冷卻到20℃，加入乙酸乙酯和水，分出有機層，干燥、過濾、減壓脫溶后得到148.2g(97%)目的物。路線二合成路線：4,5,6-三氟嘧啶先與鄰氯苯酚醚化，然后再和中間體3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪醚化得到氟嘧菌酯路線二合成方法：在20℃，將136.8g(0.56mo1)4-(2-氯苯氧基)-5,6-二氟嘧啶加入135.3g(0.56mol)3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪和197.6g碳酸鉀于460mL乙腈混合溶液中，加完后溫度升至31℃。并在50℃攪拌反應6h，然后室溫攪拌反應過夜，將所得混合液倒人2.3L冰水中，攪拌反應5h，過濾、水洗、干燥得到260g(97.8%)目的物，熔點為75℃。中間體3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪的合成氟嘧菌酯的合成存在3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪和4,5,6-三氟嘧啶2個關(guān)鍵中間體，其中間體3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪存在以下5種制備方法路線1：以鄰羥基苯乙酸甲酯為起始原料，先與3,4-二氫吡喃加成得到中間體2-四氫吡喃氧基苯乙酸甲酯，然后在叔丁醇中與叔丁醇鉀和叔丁腈反應，得到的中間體在鹽酸羥胺和1,2-二溴乙烷的作用下合環(huán)、離子交換樹脂去保護后得到關(guān)鍵中間體路線1合成方法：將500g(0.3mol)2-羥基苯乙酸甲酯、506g(0.6mol)3,4-二氫吡喃、1小勺對甲苯磺酸和2.5L四氫呋喃在20℃攪拌15h，然后用冰冷的10%氫氧化鉀水溶液攪拌，加入硫酸鈉，并將混合物過濾。在水泵真空下蒸餾，仔細將溶劑從濾液中除去。得到698g(理論值的99%)2-四氫吡喃氧基苯乙酸甲酯為油狀殘留物。將203g(1.81mol)叔丁醇鉀倒入2L叔丁醇中，并向其中加入564g(4.93mol)叔丁腈和411g(1.64mol)2-四氫吡喃氧基苯乙酸甲酯的500mL叔丁醇溶液。90min后，將350g(2.47mol)甲基碘滴加入，并將混合物在20℃攪拌15h。然后在水泵真空下濃縮，并將殘留物用甲基叔丁基醚處理，用硫酸鈉干燥，并過濾。殘留物用乙醚產(chǎn)生結(jié)晶，并將該產(chǎn)物經(jīng)抽吸過濾離析。得到69.3g(理論值的15%)α-甲氧基亞氨基-α-(2-四氫吡喃)-2-氧基-苯基)-乙酸甲酯，熔點79℃。將13.9g(211mmol)85%氫氧化鉀水溶液和17g(58mmo1)α-甲氧基亞氨基-α-(2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)-乙酸甲酯加入6.8g(98mmo1)經(jīng)胺鹽酸化物的290mL甲醇液中，并將該混合物在40℃下攪拌1h。加入7.7g(56mmol)碳酸鉀，并滴加入42.5g(226mmo1)1,2-二溴乙烷。然后將混合物回流15h，隨后在水泵真空下濃縮。殘留物用二氯甲烷處理，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾。將濾液濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(采用己烷-丙酮體積比7∶3)。得到9.0g(理論值的49%)3-[α-甲氧基亞氨基-α-(2-四氫吡喃-2-氧基)-芐基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪，為油狀產(chǎn)物。將9.0g(28mmo1)3-[α-甲氧基亞氨基-α-(2-四氫吡喃-2-氧基)-芐基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪和1.8g離子交換劑“LewatitSPC108”的90mL甲醇液在20℃下攪拌15h，然后將該混合物在水泵真空下濃縮，殘留物用二氯甲烷處理，并過濾。濾液在水泵真空下濃縮，殘留物用硅膠柱色譜純化(采用己烷-丙酮體積比7∶3)。獲得的第1部分是0.6g(理論值的9%)Z-3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪，為無定形產(chǎn)物；第2部分是3.3g(理論值的50%)E-3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪，熔點153℃路線2：以水楊酸甲酯為起始原料，與氯乙酸乙酯在堿性條件下發(fā)生取代反應生成2-乙氧基羰基甲氧基苯甲酸甲酯，然后在甲醇鈉的作用下自身合環(huán)，生成的產(chǎn)物水解后脫羧得到苯并呋喃-3-酮，然后再與O-甲羥胺縮合后與亞硝酸叔丁酯和叔丁醇鉀反應，得到的中間體在堿性條件下與環(huán)氧乙烷加成后合環(huán)得到關(guān)鍵中間體路線2合成方法：在20℃將8020g(65.44mol)氯乙酸乙酯加入62L乙腈、9490g(62.38mo1)水楊酸甲酯、8610g(62.38mo1)碳酸鉀和620g碘化鉀的混合物中，在回流下攪拌9h，不再加熱，攪拌混合物過夜。用賽力特硅藻土過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到16.4kg2-乙氧基羰基甲氧基苯甲酸甲酯。8200g(32.25mo1)2-乙氧基羰基甲氧基苯甲酸甲酯懸浮在26L甲苯中，懸浮液加熱到50℃。在該溫度15min內(nèi)，滴加6383g(35.46mo1)甲醇鈉溶液(在甲醇中，濃度30%)，混合物在50℃攪拌2h。該反應混合物冷卻到20℃，倒入82L冰-水中，形成兩相。分離除去有機相。水相用10L甲苯洗滌，過濾并用濃鹽酸在15~20℃將pH值調(diào)節(jié)到1~2。在此形成的懸浮液用16L水稀釋，攪拌，抽濾。產(chǎn)物用13L水分批清洗，在氮氣氣氛下以潮濕的狀態(tài)儲存。得到9500g含水分的產(chǎn)物(5063.5g=53.3%干物質(zhì))。干物質(zhì)含有85.64%苯并呋喃-3-酮-2-羧酸甲酯和14.36%苯并呋喃-3-酮-2-羧酸乙酯?？偖a(chǎn)率為84%。在進行整個反應和后處理期間，避免空氣或氧氣進入產(chǎn)物。在50~60℃向由8.2L水和8262g(125.4mo1)氫氧化鉀(85%純度)制備的溶液中加入12.5L乙醇，然后加入9079g上述第1步得到的苯并呋喃-3-酮-2-羧酸甲酯和苯并呋喃-3-酮-2-羧酸乙酯的含水分的混合物(總量24.79mo1)?；亓?5min，然后加入7.3L水。該溶液冷卻到20℃，在60min內(nèi)加入加熱到55℃的17.5L濃鹽酸和20L水的混合物中，劇烈地放出氣體。堿性溶液的殘留物用3L水沖洗掉，加入到鹽酸中。混合物在60℃再攪拌30min(放氣結(jié)束)，冷卻到20℃。抽濾產(chǎn)物，用6L水清洗，在35℃在真空干燥箱中干燥。得到3250g(理論量的94%)苯并呋喃-3-酮。HPLC：logP=1.26。將6.7g(0.05mol)苯并呋喃-3-酮與4.2g(0.05mol)鹽酸O-甲羥胺與在50mL甲醇中的4.1g(0.05mol)乙酸鈉在回流下加熱3h。減壓下蒸除溶劑并將該反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸鈉溶液洗其有機層。該有機層用硫酸鈉干燥并在降壓下蒸除溶劑。得到7.27g(理論值的89.2%)粗品苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟。就分析而言，使用Kugelrohr于2托及70℃下蒸餾所述粗品。得到的油狀物經(jīng)NMR分析和HPLC分析，包含2個立體異構(gòu)體(79%的異構(gòu)體B和21%的異構(gòu)體A)。將3.92g(0.035mol)叔丁醇鉀溶于40mL叔丁醇中。將5.7g(0.035mol)苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟和7.2g(0.07mol)亞硝酸叔丁酯在10mL叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷卻，攪拌該混合物2h，然后與20mL2mol/L的鹽酸水溶液混合。濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，反復用水洗并在干燥器中干燥。得到3.19g(理論值的47.1%)以包含86.33%異構(gòu)體A和12.98%異構(gòu)體B(HPLC)的2種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟。于20℃，將19.8g(0.3mol)氫氧化鉀片加入38.4g(0.2mo1)苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟在400mL水的懸浮液中，并攪拌該混合物30min，期間形成溶液。于20℃，用75min通入17.6g(0.4mol)環(huán)氧乙烷，并于20℃，攪拌該混合物過夜，期間形成沉淀。然后于60℃，攪拌該混合物11h，期間沉淀再溶解。將該溶液冷卻并用冰醋酸酸化到pH=5~6。抽濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，用300mL水每次少量洗滌并于45℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到19.6g(理論值的39.3%)3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪。HPLC：logP=1.24(E異構(gòu)體94.2%)；2.05(Z異構(gòu)體0.6%)。路線3：鄰羥基苯乙酮為起始原料，在醋酸中溴化得到w-溴-2-羥基苯乙酮，然后與甲氧胺鹽酸鹽縮合并在堿性條件下合環(huán)得到苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟，再與亞硝酸叔丁酯和叔丁醇鉀反應得到立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟，得到的中間體在堿性條件下與環(huán)氧乙烷加成后合環(huán)并在鹽酸氣的存在下異構(gòu)化得到關(guān)鍵中間體路線3合成方法：攪拌下向盛有5g(0.037mol)鄰羥基苯乙酮的20mL乙酸溶液的四口瓶中滴加2.16mL(0.036mol)液溴的5mL醋酸溶液，攪拌1h后正常處理得7.5g(理論值的95%)w-溴-2-羥基苯乙酮。將在500mL甲醇中的107.5g(0.5mol)的w-溴-2-羥基苯乙酮與41.75g(0.5mol)的鹽酸O-甲基羥胺在回流下一起加熱4h。減壓蒸除甲醇并將其殘留物與500mL水混合，用100mL乙酸乙酯提取4次。用硫酸鈉干燥其有機層并減壓蒸除溶劑。于0℃，將該殘余物用石油醚攪拌，得到74g(理論值的52%)以2種立體異構(gòu)體的混合物形式(53%的異構(gòu)體B和33%的異構(gòu)體A)的結(jié)晶狀2-溴-1-(2-羥苯基)-乙酮-O-甲基-肟。將74g(0.303mol)的2-溴-1-(2-羥苯基)-乙酮-O-甲基-肟溶于350mL叔丁基甲基醚中，并與40g(0.377mol)碳酸鈉在400mL水中的溶液在回流下加熱，并劇烈攪拌5d。分出有機相并用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸除溶劑，得到45.5g(理論值的82.8%，根據(jù)HPLC分析Z異構(gòu)體為90%)粗品苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟。將3.92g(0.035mol)叔丁醇鉀溶于40mL叔丁醇中。將5.7g(0.035mol)的苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟和7.2g(0.07mol)亞硝酸叔丁酯在10mL叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷卻，攪拌該混合物2h，然后與20mL2mol/L的鹽酸水溶液混合。濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，反復用水洗并在干燥器中干燥。得到3.19g(理論值的47.1%)以包含86.33%異構(gòu)體A和12.98%異構(gòu)體B(HPLC)的2種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟。于20℃，將19.8g(0.3mol)氫氧化鉀片加入38.4g(0.2mo1)苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟在400mL水的懸浮液中，并攪拌該混合物30min，期間形成溶液。于20℃，用75min通入17.6g(0.4mol)環(huán)氧乙烷，并于20℃，攪拌該混合物過夜，期間形成沉淀。然后于60℃，攪拌該混合物11h，期間沉淀再溶解。將該溶液冷卻并用冰醋酸酸化到pH=5~6。抽濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，用300mL水每次少量洗滌并于45℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到19.6g(理論值的39.3%)3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪。HPLC：logP=1.24(E異構(gòu)體94.2%)；2.05(Z異構(gòu)體0.6%)。路線4：同樣以鄰羥基苯乙酮為起始原料，先與碳酸二乙酯合環(huán)制備4-羥基香豆素，硝化后在堿性條件下開環(huán)得到2-羥基-w-硝基苯乙酮，然后與甲氧胺鹽酸鹽縮合并在堿性條件下合環(huán)得到立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟，得到的中間體在堿性條件下與環(huán)氧乙烷加成后再合環(huán)得到關(guān)鍵中間體路線4合成方法：向盛有懸浮在100mL甲苯中的6.3g(180mmol)70%NaH的250mL三口瓶中加入36mmol鄰羥基苯乙酮。直至氣泡不再放出后，在30min內(nèi)滴入6mL碳酸二乙酯的20mL甲苯溶液，完畢后回流攪拌3h。降至室溫，濾掉不溶物，濾餅用20mL甲苯淋洗。合并甲苯層，減壓濃縮，殘留物加入100mL水中，并用2mol/L的鹽酸酸化，過濾生成的固體并用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體，收率85%。將由4-羥基香豆素硝化得到的4.0g3-硝基-4-羥基香豆素加入到300mL4%的氫氧化鉀水溶液中室溫攪拌24h。冰水浴條件下用稀鹽酸酸化，過濾分離得到2-羥基-w-硝基苯乙酮，干燥后用苯重結(jié)晶，收率75%。于20℃將73.5g(0.88mol)的鹽酸甲氧胺加入80.0g(0.44mol)O-羥基-w-硝基苯乙酮在500mL甲醇的溶液中，并于45~50℃，攪拌該混合物8~12h。使該溶液冷卻到20℃，傾入1L的冰-水中并攪拌1h。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用500mL水每次少量洗滌并于40℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到72g(理論值的74.6%)以立體異構(gòu)體混合物形式的1-(2-羥基苯基)-2-硝基-乙酮-O-甲基肟。將71.8g1-(2-羥基苯基)-2-硝基-乙酮-O-甲基肟加入121g(0.342mol)碳酸氫鈉在700mL水的溶液中。在30min內(nèi)，將該混合物加熱到90~95℃，期間未溶解的原料溶化及反應，產(chǎn)物結(jié)晶出來。使其混合物冷卻到20℃并濾出產(chǎn)物，用500mL水每次少量洗滌，空氣中干燥。得到57.4g(理論值的91.3%)以2種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)-2-肟。于20℃，在85min內(nèi)，將264.3g(6.0mol)的環(huán)氧乙烷通入192.2g(1.0mol)苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟在2L水的溶液中，使該溶液冷卻到5℃并加入70g(1.06mol)氫氧化鈉片，期間溫度升到10℃，在不進行進一步冷卻下，再攪拌該混合物165min，并抽濾形成的沉淀物，用500mL冰水每次少量洗滌，于40℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到143.0g(理論值61%)以2種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基-肟)。將25.6g(0.1084mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基-肟)和14.2g(0.216mol)氫氧化鉀片在250mL水中的溶液于60℃攪拌195min，將該溶液冷卻到10℃并用冰醋酸酸化到pH=5~6。抽濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，用200mL水每次少量洗滌，于45℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到17.7g(理論值的67.7%)E-3-[1-(2-羥基苯基)-1-(甲氧亞氨基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二嗪路線5：羥基苯乙酮為起始原料，在醋酸中溴化得到w-溴-2-羥基苯乙酮，堿性條件下合環(huán)得到苯并呋喃-3-酮，然后再與O-甲羥胺縮合后與亞硝酸叔丁酯和叔丁醇鉀反應，得到的中間體在堿性條件下與環(huán)氧乙烷加成后合環(huán)得到關(guān)鍵中間體路線5合成方法：攪拌下向盛有5g(0.037mol)鄰羥基苯乙酮的20mL乙酸溶液的四口瓶中滴加2.16mL(0.036mol)液溴的5mL醋酸溶液，攪拌1h后正常處理得7.5g(理論值的95%)w-溴-2-羥基苯乙酮。將2.0g無水醋酸鈉加入到20mLDMF中，加熱回流。然后在30min內(nèi)向此體系中滴入2.0gw-溴-2-羥基苯乙酮的10mLDMF溶液，繼續(xù)回流1h。完畢后將其傾入水中并用鹽酸酸化得到油狀物，經(jīng)真空脫溶后得到1.1g(收率88%)產(chǎn)物，熔點101℃。將6.7g(0.05mol)苯并呋喃-3-酮與4.2g(0.05mol)的鹽酸O-甲羥胺與在50mL甲醇中的4.1g(0.05mol)乙酸鈉在回流下加熱3h。減壓下蒸除溶劑并將該反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸鈉溶液洗滌其有機層。該有機層用硫酸鈉干燥并在降壓下蒸除溶劑。得到7.27g(理論值的89.2%)粗品苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟。就分析而言，使用Kugelrohr于2托及70℃下蒸餾所述粗品。得到的油狀物經(jīng)NMR分析和HPLC分析，包含2個立體異構(gòu)體(79%的異構(gòu)體B和21%的異構(gòu)體A)。將3.92g(0.035mol)叔丁醇鉀溶于40mL叔丁醇中。將5.7g(0.035mol)苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟和7.2g(0.07mol)亞硝酸叔丁酯在10mL叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷卻，攪拌該混合物2h，然后與20mL2mol/L的鹽酸水溶液混合。濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，反復用水洗滌并在干燥器中干燥。得到3.19g(理論值的47.1%)以包含86.33%異構(gòu)體A和12.98%異構(gòu)體B(HPLC)的2種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟。于20℃，將19.8g(0.3mol)氫氧化鉀片加入38.4g(0.2mo1)苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟在400mL水的懸浮液中，并攪拌該混合物30min，期間形成溶液。于20℃，在75min內(nèi)通入17.6g(0.4mol)環(huán)氧乙烷，并于20℃，攪拌該混合物過夜，期間形成沉淀。然后于60℃，攪拌該混合物11h，期間沉淀再溶解。將該溶液冷卻并用冰醋酸酸化到pH=5~6。抽濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，用300mL水每次少量洗滌，并于45℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到19.6g(理論值的39.3%)3-[1-(2-羥基苯基)-